Lupus eritematoso sistémico

Presentación del tema: "Lupus eritematoso sistémico"— Transcripción de la presentación:

1 Lupus eritematoso sistémico
Dr. Pablo Monge Zeledón

2 L.E.S. Definición Enfermedad sistémica
Sucesivas exacerbaciones y remisiones Presencia de múltiples autoanticuerpos Anticuerpos antinucleares (AAN) Inflamación en diversos órganos con depósitos de complejos inmunes. El compromiso del aparato locomotor y de la piel es muy común Puede haber manifestaciones clínicas en cualquier órgano de la economía.

3 L.E.S. Etiología Probablemente la etiología del LES es múltiple:
Factores genéticos Factores hormonales Factores ambientales

4 Factores genéticos Modelo murino: ratones NZB/NZW
Apoptosis: gen bcl-2 y gen fas MRL/lpr - gld Humanos: Concordancia en gemelos univitelinos Elevada prevalencia de LES en familiares Alta incidencia de LES en ciertos grupos étnicos Asociación con HLA-DR2, DR-3

5 Factores hormonales Alta incidencia femenina.
Menor frecuencia antes de menarquia o después de la menopausia Agudización en el puerperio Agudización con anticonceptivos orales de alta dosis Lupus murino: estrógenos y nefritis

6 Factores ambientales Luz ultravioleta Virus: Fármacos:
Partículas retrovirales (Lupus murino) Gran prevalencia de Epstein-Barr Al menos cuatro retrovirus Fármacos: Hidralacina Procainamida Isoniacida

7 Patogenia Hiperactividad de los linfocitos B Trastorno intrínseco
Aumento función T cooperadora Deficiente función Treg (reguladoras) Trastorno en la síntesis y secresión de linfocinas Producción de anticuerpos Alteraciones de los linfocitos T Enfermedad por complejos inmunes

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9 Superficie apoptótica (Específica para péptidos histona)
Célula apoptótica Célula-B (Específica para ADN) Superficie apoptótica LES LES Péptido Antígenos nucleares Célula-T (Específica para péptidos histona) CD

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14 Epidemiología Mujeres jóvenes 15-40 años Relación mujer hombre 6-10:1
Raza negra e hispanos Prevalencia Riesgo a familiares de primer grado Gemelos monocigotos Más del 85% con LES son mujeres. En EUA la incidencia y prevalencia más alta es en negros. Primer rheumatic dis

15 Manifestaciones clínicas
Síntomas constitucionales: Astenia y fatiga (80%) Anorexia Pérdida de peso Fiebre (50%)

16 Manifestaciones clínicas
Artritis % Eritema malar 58% Lupus discoide 10% Úlceras en mucosas 24% Afección neurológica 27% Afección renal 39% Fenómeno de Raynaud 34% Serositis 36% Cervera, Khamashta y Font. Medicine. 72:

17 Criterios de clasificación revisados.
Rash malar Lupus discoide Fotosensibilidad Úlceras orales Artritis Serositis Enfermedad renal Enfermedad neurológica Enfermedad hematológica Trastorno inmunológico Anticuerpos antinucleares (AAN) Tan, Cohen, et al. The 1982 revised criteria for the classification of SLE. Arthritis Rheum. 20:

18 NUEVOS CRITERIOS DE CLASIFICACION LES 2012
SLICC CLASIFICATION CRITERIA FOR SLE Se identifican 17 criterios. Deben cumplirse al menos 4 criterios (al menos uno clínico y otro inmunológico) O nefritis lúpica como único criterio en presencia de ANA ó anti DNAds. Mayor sensibilidad (94% vs 86%) y especificidad similar (92% vs 93%).

19 NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS LES 2012
Criterios clínicos Lupus cutáneo agudo. Lupus cutáneo crónico Úlceras orales Alopecia “sin cicatriz” Sinovitis Serositis

20 NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS LES 2012
Criterios clínicos. Renal.  Neurológico Anemia hemolítica Leucopenia (<4000/mm3 al menos una vez) o linfopenia (<1000/mm3 al menos una vez) Trombocitopenia (<100 mil/mm3)

21 NUEVOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS LES 2012
Criterios Inmunológicos ANA por encima del rango de referencia. Anti DNA de doble cadena Anti Sm Anticuerpos anti fosfolípido Hipocomplementemia (C3/C4 ó CH50 bajos) Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemolítica.

22 Rash malar

23 Rash malar

24 Úlceras orales

25 Artritis no erosiva

26 Manifestaciones clínicas
Cardiopulmonares Pericarditis Miocarditis Endocarditis Pleuritis Neumonía intersticial Hemorragia pulmonar

27 Manifestaciones clínicas
Renales Sedimento Urinario Síndrome Nefrótico Síndrome Nefritico Nefritis Lúpica Proteinuria Hematuria Cilindros Azoemia El uroanálisis es un estudio simple y elemental de gran valor. Las anormalidades en el sedimento y proteinuria de un gramo son factores predictivos de problema renal.

28 El valor de la biopsia renal
Estándar de oro Confirmar el diagnóstico de la glomerulonefritis lúpica Confirmar recaídas El patrón para nefritis lúpica “Casa llena”, Inmunofluorescencia positiva para IgG, IgA, IgM. C1q, C3, C4 Proporciona información Clase histológica Grado de inflamación y daño en los riñones

29 Nefropatía lúpica Debe ser considerada en LES de inicio reciente
Proteinuria  1 g/día Con y sin sedimentos urinarios activos Presencia de serología de actividad Deterioro de la función renal. Algunos expertos recomiendan la biopsia renal en un umbral más bajo de proteinuria 500 mg/día

30 Nefropatía lúpica Definición
Manifestaciones clínicas y de laboratorio que cumplen criterios de ACR (1982) Proteinuria persistente > 0,5 g por día Proteinuria > 3+ por tira reactiva Cilindros eritrocitarios, granulares, tubulares, de hemoglobina o mixtos Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ, Rothfield NF, et al. The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982;25: 1271–7.

31 Nefropatía lúpica Proteína / creatinina > 0,5
En una muestra de orina Puede sustituir la proteinuria de 24 horas Sedimento urinario activo > 5 hematíes / campo de alta resolución (hpf) > 5 leucocitos / hpf en ausencia de infección Cilindros celulares eritrocitarios o leucocitarios Puede ser sustituido por cilindros celulares Biopsia renal mediada por complejos inmunes compatible Dooley MA, Aranow C, Ginzler EM. Review of ACR renal criteria in systemic lupus erythematosus. Lupus 2004;13:857–60.

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33 Nefropatía lúpica

34 Criterios de Remisión Remisión completa:
Proteinuria<500 mg/24 hr o índice Proteinuria/Creatinuria <0,5 Sedimento urinario inactivo Remisión Parcial: Mejoría de la proteinuria >50% basal pero mayor a 500mg/24hr y menor a 3 gr/24hr Mantenimiento o mejoría de TFG Sedimento urinario con <5 eritros

35 Manifestaciones clínicas
Neuropsiquiátricas Psicosis Crisis convulsiva Cefalea Disfunción cognoscitiva Alteración de conciencia Meningitis Infarto/hemorragia cerebral Mielopatía Neuropatía Depresión

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39 Las lesiones agudas suelen carecer discretamente de bordes, con intensidad intermedia en T2. Con un patrón filamentoso, forma semilunar y están situados en la unión de la materia gris y blanca a lo largo de los surcos y circunvoluciones, o en la sustancia blanca con la materia gris suprayacente hiperintensa

40 La BHE existe a nivel de las células endoteliales de los
capilares cerebrales. Las células endoteliales están unidas entre sí por una extensa red de uniones estrechas y rodeado por una membrana basal, en el que residen los pericitos. Los procesos de astrocíticos rodean los capilares cerebrales

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42 Inmunología del cerebro
Asociación entre LESNP y otros autoAc circulantes Ac antineuronales, anti P-ribosomal, antigangliósidos y antisinaptosomales. Estos autoAc muestran efectos en la excitabilidad neuronal cuando se estudian in vitro Estos Ac son producidas periféricamente pero capaces de actuar en el SNC debido a una BHE defectuosa O se producen en el SNC (intratecalmente) por las células B residentes.

43 Disfunción cognitiva El déficit cognitivo representa una merma importante del nivel previo de funcionamiento Si se conoce  El déficit cognitivo pueden causar diversos grados de deterioro en el funcionamiento social, escolar o laboral, dependiendo de la función afectada y el grado de deterioro.

44 Disfunción cognitiva Deterioro documentado en los siguientes dominios:
Atención simple Atención compleja  Memoria (Aprendizaje y recuerdo) Procesamiento visual-espacial Lenguaje (por ejemplo, la fluidez verbal) Razonamiento / resolución de problemas Velocidad psicomotora Las funciones ejecutivas (Planificación, organización y secuenciación)

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47 Manifestaciones hematológicas
Anemia normocítica normocrómica Anemia hemolítica (10%) Leucopenia (50%) Linfopenia < 1000/mm2 Trombocitopenia Síndrome antifosfolípido Anticoagulante lúpico Anticuerpos antifosfolípido VDRL falsamente positivo Anti B2 glicoproteína I

48 Diagnóstico de laboratorio
Hemoglobina-hematocrito Leucograma VES – PCR Función renal Sedimento urinario Coombs directo La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico varía de acuerdo al método de laboratorio. El complemento hemolítico se correlaciona a la actividad. Dubois lupus e. 5 ed

49 Pruebas serológicas en el diagnóstico
AAN DNAds Sm Ro/La Complemento sérico VDRL Anticardiolipinas Ac antifosfolípido Anticoagulante lùpico Anti B2 glicoproteína I La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico varía de acuerdo al método de laboratorio. El complemento hemolítico se correlaciona a la actividad. Dubois lupus e. 5 ed DUBOIS LUPUS E. 5 ED

50 Fenómeno LE

51 Anticuerpos antinucleares
AAN son un hallazgo frecuente en pacientes con enfermedades reumáticas sistémicas La cromatina, la matriz nuclear, los nucleolos y otras estructuras son potencialmente antigénicas Su presencia en el suero indica la existencia de una respuesta inmunológica, pero no necesariamente de una enfermedad

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53 Anticuerpos antinucleares
Nucleosoma Anti ADN Anti histonas Proteínas no histonas asociadas al ADN Anti centrómero Anti Scl-70 Anti Ku Anti PCNA Proteínas no histonas asociadas al ARN Anti Sm Anti U1 RNP Anti Ro/SS-A Anti La/SS-B Anti Jo 1 Nucleolos

54 Anticuerpos antinucleares
Anti ADNds LES Anti Sm Anti histonas Lupus inducido por drogas Anti RNP EMTC Anti Ro/SS-A Sjögren, LES, LES neonatal Anti La/SS-B Sjögren, LES Anti Scl-70 Esclerosis sistémica (CREST) Anti Jo-1 Polimiositis

55 Anticuerpos antinucleares
La mayoría de los AAN se detectan mediante inmunofluorescencia indirecta Método sensible, pero poco específico Se realiza sobre cortes congelados de hígado y riñón de rata o capas monocelulares de células tumorales mantenidas en cultivo (HEp-2) RIA, precipitación en gel, ELISA

56 Anticuerpos antinucleares Principios de inmunofluorescencia indirecta
Ac. sérico Núcleo Citoplasma Anti Ig marcada

57 Anticuerpos antinucleares Inmunofluorescencia indirecta

58 Anticuerpos Antinucleares (Porcentaje de Pruebas Positivas)
Tejido epitelial Hep 2 LES AR Sjögren 50 75 La detección y el método son importantes para el diagnóstico y el seguimiento. Las técnicas varían en el suero o plasma. Reeves rheum dis REEVES RHEUM DIS

59 Autoanticuerpos en lupus
Anti-DNAds Demostrados en 1967 en los riñones Su importancia en la patogenia del lupus ha sido confirmada Altamente específicos 70% LES vs 0,5% en pacientes sanos Niveles altos en el suero reflejan actividad Pacientes asintomáticos pero con aumento de DNAds, el 80% desarrolla enfermedad activa en los proximos 5 años

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61 Biomarcadores Mediciones no invasivas Predecir riesgo de nefritis
Marcadores de severidad Marcadores de respuesta Técnicas microensayo (Genómicas) Métodos proteonómicos (Proteínas en orina) Heterogeneidad Pred. regulador transcripcinal T-bet (Th1) sobre GATA-3 (Th2) (IV) MCP-1 (Factor quemotactico de monocitos 1) (CCL2) Quemoquina patogénica en MRL/lpr Adiponectinas Ø

62 Monitoreo Nuevos marcadores urinarios
MCP-1 (Urinary monocyte chemoattractant protein-1) Aumenta 2 – 4 meses antes de la recaída TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis ) MCP-1 IFN gamma RANTES (Regulated on activation, normal T expressed and secreted) CCL5 Correlaciona con índice de actividad renal Urinary lipocalin-2 Correlaciona con puntuación renal de SLEDAI (r = 0.452, P = 0.009). Pero no con actividad extrarrenal

63 Antiinflamatorios esteroideos
Hidrocortisona Prednisolona Prednisona Metilprednisolona Dexametasona Triamcinolona Tienen múltiples usos siendo importante la selección del tipo de esteroides y dosis.

64 Tratamiento Cloroquina Hidroxicloroquina Efecto antiinflamatorio
Acción inmunológica Absorción UV Actividad antiproliferativa Hidroxicloroquina Efecto antiinflamatorio Acción hormonal Colesterol y LDL % Los antimaláricos son especialmente útiles en las manifestaciones cutáneas con múltiples beneficios adicionales.

65 Antipalúdicos Antimaláricos Puede influenciar la mortalidad en LES
Se asocia negativamente con IR, hipertensión, trombosis e infección. Además con mejor sobrevida La suspensión aumenta el riesgo NL Se recomienda su continuación en pacientes que desarrollan nefritis Ciclofosfamida reduce el riesgo de duplicar los niveles de Cr (RR 0.59; 95% CI 0.40–0.88) pero no impacta en la mortalidad (RR 0.98; 95% CI 0.53–1.82).

66 Inmunosupresores Azatioprina Ciclofosfamida oral
Ciclofosfamida parenteral Metotrexate Ciclosporina Micofenolato de mofetilo Rituximab Belimumab

67 Micofenolato de mofetilo
Prodroga del ácido micofenólico Inhibidor de la inosina monofosfato dehidrogenasa Controla la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina Otras propiedades: Proliferación de células mesangiales Expresión de moléculas de adhesión Expresión NOS inducible en la corteza renal. La primera indicación provenía de modelos murinos

68 Control de proteinuria
Factor de riesgo Mecanismo de progresión de enfermedad renal Extrapolado de datos en IRCr y nefropatía diabética Renoprotección IECA ARA II Antiproteinúricos sin necesariamente inducir cambio en presión arterial La combinación es más efectiva Pueden reducir proteinuria en NL

69 Control de proteinuria
LUMINA IECA retrasan desarrollo de nefritis 80/378 (21%) usaban IECA Probabilidad de no tener compromiso renal a 10 años 88.1% vs 75.4% (P = ) Proteinuria persistente 7.1% vs 22.9% (P = 0.016). Riesgo disminuído de actividad LES (HR 0.56; 95% CI 0.34, 0.94). Durán-Barragán, S, McGwin,G, Jr, Vilá, LM, Reveille, JD, Alarcón, GS. Rheumatology (Oxford) 2008; 47: 1093–1096.

70 Control de presión arterial
Reducir progresión enfermedad renal Reducir riesgo vascular IECA ARA II Reducción de proteinuria Protección renal Reducción de la presión arterial (< 130/80) Combinación Diuréticos Calcio antagonistas

71 Blancos terapéuticos en Lupus
Rahman A, Isenberg D. N Engl J Med 2008;358:

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73 Avances terapéuticos Blancos Laminina PCR Nucleosoma DNA BAFF (BLyS)
FcRIIb Quemoquinas C5a PDGF IL-27 IFNβ TLR9 PCR DNA CD4 VEGF CD TLR3 TLR7 IFNα Ø