“Hospital de Clínicas”

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1 “Hospital de Clínicas”
LINFOPRLIFERATIVOS GENERALIDADES “Hospital de Clínicas” Dr Ariel Corzo

2 H. Clásico Predominio B T
Linfomas Hodgkin No Hodgkin 15 % % H. Clásico Predominio B T 95% Linfocitario – 85% – 20% 5%

3 LINFOMA NO HODGKIN

4 Epidemiología Incidencia Edad y sexo
casos nuevos/año EE.UU, muertes/año EE.UU Constituye el 4% de los cánceres diagnosticados anualmente, el 5% de las muertes por cáncer en hombres y el 4% en mujeres. Mayor incidencia en blancos y se incrementa con la edad. Edad y sexo L. linfocítico de células pequeñas en el anciano L. Linfoblástico en adolescentes varones y adultos jóvenes L. Foliculares entre 40 a 50 años L. Burkitt en niños y adultos jóvenes

5 Factores asociados al desarrollo de LNH Trastornos del sistema inmune
Congénitos : _ inmunodeficiencia común variable _ Sme de Wiskott-Aldrich _ Ataxia-telangiectasia _ Sme linfoproliferativo ligado a X Adquiridos : _ receptores de transplante de órganos sólidos ( 20% desarrollan sme linfoproliferativos ) _ SIDA _ tratamiento con metotrexate de enf. autoinmunes _ Artritis Reumatoidea _ E. de Hashimoto ( linfoma de tiroides ) _ Sme de Sjögren

6 Agentes infecciosos Exposición ambiental
_ EBV : 95% de los Linfomas Burkitt endémicos 40% de los Linfomas Burkitt esporádicos _ HCV : L. de la zona marginal esplénico L. linfoplasmocitoide _ HTLV-1 : leucemia-linfoma T adulto _ HVH-8 : Linfoma de derrame primario enfermedad de Castleman multicéntrica Discrasias de celulas plasmáticas _ H. pylori : linfomas MALT gástricos Exposición ambiental _ herbicidas ( ác. 2,4 diclorofenoxiacético ) _ RUV _ Solventes orgánicos

7 Estructura del ganglio linfático
CORTEZA ZONA MARGINAL MEDULA HILIO Células de la zona marginal CD 5 - CD 76 - MANTO LB CD 5+ CD 23 +/-, LT CD 3+, B2Li CD 5 - CENTRO GERMINAL CENTRO GERMINAL Células foliculares dendríticas CD 21 +, inmunoblastos B, LT CD 3+, centrocitos, Centroblastos, B1Li CD 5- PARACORTICAL Zona Timodependiente : LT Células reticuloendoteliales , L T, L B Células plasmáticas

8 Morfología e Inmunofenotipo del sistema celular B
Médula ósea Sangre periférica Tejidos Linfáticos Periféricos Pulpa Rearreglos IgH κ / λ pro pre intermedio CD 20 – Precursores B blastos B inmunoblastos B plasmocito plasmocito tipo Marschalco B1Li CD 5 – ( LB virgen ) Stem cell Centro germinal Blastos B, LT CD 3+, LB 2 Li CD 5- Células foliculares CD 21 + centrocitos Zona marginal Célula zona : CD 5 – marginal CD 76 - Sinusoides célula monocitoide : CD 5 – CD 76+/- KiB 3 + KIM 1P + B1Li CD 5 + CD 23 + Célula del manto: CD 5 + CD 23 - LT CD 3 + B1Li CD 5 + Zona del manto

9  citoplas. Ig s Ig s Ig c LINAJE LINFOIDE B
PRO B PRE B B MADURO CENTROFOLICULAR PLASMOCITO CD CD CD CD 45 HLA-DR HLA-DR HLA -DR HLA - DR CD CD 10 +/ CD 10 TDT TDT CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD 79A CD CD 34 +/- CD CD CD CD 19 CD CD CD 20 CD 22C CD CD CD 22 CD CD 38  citoplas Ig s Ig s Ig c LINAJE LINFOIDE T PRO T PRE T TIMOCITO MEDULAR LT HELPER LT SUPRESOR LT CITOTOXICO CORTICAL CORTICAL CD CD CD CD CD CD 45 TDT TDT CD 3 c CD 3 c CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD 3 s CD CD CD CD CD CD 7 CD CD CD CD CD CD 2 CD CD CD CD CD CD 5 CD CD CD 38 CD CD 4 o CD CD 4 CD CD 4 o CD CD CD 8 CD 28

10 Presentación clínica La presentación clínica más frecuente es la linfadenopatía periférica. Mediastino ( 20% ) o retroperitoneo, como síndrome compresivos, Dolor retroesternal, síndrome de vena cava superior ( 3-8% ), Dolor abdominal, dolor epigástrico, vómitos Saciedad temprana, distensión abdominal Sme de compresión medular Obstrucción, hemorragia, perforación intestinal Sme de malabsorción Masa testicular ( 1%, frec. > 60 a. ) Citopenias ( M.O. 30–50 % LNH, 18–36 % alto grado, 40–90 % indolentes ) Hiperesplenismo Neuropatía periférica Sme de POEMS asociado a Enf. de Castleman Tos persistente Derrame pericárdico Derrame plural ( 10% )

11 Hepatomegalia difusa ( indolentes )
Esplenomegalia Fatiga, malestar y prurito ( menos del 10% ) Síntomas B: fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna ( 40%, 47% alto grado, 25% indolentes ) Insuficiencia renal obstructiva, nefropatía por uratos( 2 – 14 %) Anemia hemolítica por Ac fríos o calientes Trombocitopenia inmune Hipercalcemia ( 15% ) Hiperuricemia 35 – 65 % tumor de origen desconocido pobremente diferenciado 10 – 35% extranodales al diagnóstico, 50 % durante la evolución, más frecuente GI y piel. Raro: próstata, ovario, gl. salivares, tiroides, vejiga, órbita, corazón, mama, gl. adrenales. Sme paraneoplásico: neurológico, hematológico, renal, dermatológico, GI, reumatológico

12 LNH bajo grado intermedio/alto grado
Origen extraganglionar 10 % extraganglionar 35% Afectación ganglionar centrífuga centrífuga Extensión ganglionar no contigua no contigua Afectación SNC < 1 % < 10 % Afectación hepática > 50 % infrecuente Invasión de M.O > 50 % < 20 % M.O. como mal no si pronóstico

13 Clasificación REAL modificada por la
Organización Mundial de la Salud, Lyon IARC Press, 2001 (WHO) Linfomas de células B Células precursoras Linfoma / leucemia linfoblástico B Células maduras Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeños Leucemia prolinfocítica B Leucemia de células peludas/vellosas Linfoma linfoplasmocítico Linfoma de células del manto Linfoma folicular Linfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT) Linfoma ganglionar de la zona marginal Linfoma esplénico de la zona marginal Linfoma B de células grandes difuso Linfoma de Burkitt Plasmocitoma Mieloma múltiple 1

14 Células precursoras T / NK
Linfoma de células T Células precursoras T / NK Linfoma / leucemia linfoblástico T Linfoma blástico NK Periféricos – Inmunocompetentes – Células maduras Predominio leucémico diseminado Leucemia prolinfocítica T : Prolinfocítica Células pequeñas ( 20 % ) Células con núcleos cerebriformes ( 5 % ) Leucemia linfocítica de grandes células granulares T / NK Leucemia NK agresiva Leucemia / linfoma T del adulto HTLV 1 +, variantes clínicas : Aguda Crónica Linfomatosa Smaldering 2

15 Predominio Extranodal
Predominio Nodal Linfoma T angioinmunoblástico Linfoma de grandes células anaplásicas T/NK sistémico, variantes morfológicas por inmunohistoquímica : Linfohistiocítico Células grandes Linfoma Nodal T/NK no especificado – Linfoma periférico sin otras características Linfoma T de morfología diversa Predominio Extranodal Linfoma extraganglionar NK / T, tipo nasal Micosis fungoide Síndrome de Sezary ( variante sistémica o leucémica ) Linfoma T cutáneo primario de células grandes anaplásico (CD 30 +) Linfoma T paniculítico subcutáneo Linfoma T   hepatoesplénico Linfoma T intestinal, tipo asociado a enteropatía – L.T enteropático (CD 103 +) Linfoma Extranodal T/NK inespecífico Papulosis Linfomatoide 3

16 OMS ( WHO ) la Leucemia Linfática Crónica se clasifica junto al
L. Linfocítico de células pequeñas, ambos son procesos de LB pequeños CD 5 +, CD 23 + el L. de células del manto se describe como entidad aislada ( en la WF se describe como L. linfocítico de células pequeñas, L. folicular o L. difuso de células pequeñas hendidas ) el L. Inmunoblástico se clasifica como L. difuso de células grandes la categoría L. B de alto grado tipo Burkitt se clasifica como L.Burkitt o L. B de células grandes el término L. Folicular cambia a L. de centro folicular, el L. nasal de células T/NK por L. angiocéntrico y el L. Linfoplasmocitoide por L. linfoplasmocítico

17 Estadificación de LNH evaluación clínica.
analítica: hemograma, ERS, Hepatograma, urea, creatinina, ácido úrico, calcemia, Proteinograma, B2 microglobulina, LDH. Frotis de sangre periférica Imágenes: Rx tórax fte y perfil ( ensanchamiento mediastínico, adenopatía hiliar, derrame pleural, infiltrado parenq.) TAC de tórax con y sin cte ev Toracoscentesis, biopsia pleural TAC de abdomen y pélvis con y sin cte ev Ecografía abdominal Endoscopía alta y baja si: paciente sintomático, afectación de A. de Waldeyer o ganglios mesentéricos.

18 Estadificación de LNH ( continuación ) Medicina Nuclear:
Galio 67, antes y después del tratamiento, evalúa adenopatías mediastínicas con mayor fiabilidad que las retroperitoneales por captación intestinal y hepatoesplénica. Tc 99, identifica lesiones óseas cuando hay dolor óseo, aumento de la FAL o hipercalcemia. SPECT PET (Alta Sencibilidad y Especificidad para histologias de Alto grado) Biopsia : ganglio periférico, mediastinoscopía, laparoscopía, gástrica, M.O, toracotomía exploradora. Aspirado de M.O.

19 Tratamiento de las biopsias
_ Citología ( H/E ) _ Citogenética / FISH / Biología Molecular _ Citometría de Flujo: para fenotipo inmunológico en sangre periférica, M.O. y muestras líquidas obtenidas. _ Inmunohistoquímica con paneles de AcMo _ Cultivo microbiológico ( de plantearse diagnósticos diferenciales )

20 Estadificación según Ann Arbor de Linfomas No Hodgkin
Estadio I : afectación de un solo grupo ganglionar o estructura linfática Estadio II : afectación de dos o más grupos ganglionares por encima o debajo del diafragma ( el mediastino se considera como zona única, mientras que las zona perihiliares son dos laterales ) Estadio III : afectación de linfáticos a ambos lados del diafragma Estadio IV : afectación de dos o más grupos ganglionares con afectación de uno o más parénquimas extralinfáticos no contiguos y/o de médula ósea. Subdivisiones aplicables a cualquier estadio Sufijo E : parénquima extralinfático contiguo afectado desde un grupo ganglionar Sufijo B : pérdida de peso inexplicable superior al 10% del peso corporal en los seis meses precedentes, fiebre inexplicable mayor de 38ºC o sudoración nocturna Sufijo A : ausencia de síntomas B Sufijo X : masa Bulky mayor de 10 cm Sufijo S : esplenomegalia

21 primordial de la sobrevida “
Pronóstico de los LNH “ el subtipo histológico es el determinante primordial de la sobrevida “ Linfomas de Bajo grado: raramente curables ( posible en estadios I/II precoces ). Sobrevida de 6 – 10 años en L. foliculares Linfomas de Intermedio y Alto grado, curación en estadios I – II del 80 – 90 % y en estadios III – IV del 30 – 40 %. ( 30 – 40 % diagnosticados en estadios I – II )

22 Factores pronósticos en LNH
Linfomas de bajo grado : _ sensibilidad al tratamiento ( respuesta clínica o patológica ) _ estadio precoz ( I-II < 15 % ) ( Stanford, I/II < 40a. Sobrevida libre de enfermedad del 80% por 10 años con RT ) _ L. folicular mixto, escasa diferencia de respuesta al tratamiento y duración de remisión con L. de células hendidas

23 Linfomas de grado intermedio/alto :
Proyecto Internacional de factores Pronósticos del LNH 1. Edad: ≤ 60 vs > 60 años 2. Estadios I-II vs a estadios III-IV 3. Número de localizaciones ganglionares. Negativo si es mayor de un sitio 4. Nivel de calidad de vida, perfomance status: 0-1 vs ≥ 2 5. LDH sérica: ≤ 1 vs > 1 vez el valar normal Grupo de riesgo : Bajo riesgo : 0 a 1 factor de riesgo Riesgo intermedio bajo : 2 Riesgo intermedio alto : 3 Riesgo alto : 4 o 5

24 Indice Pronostico Internacional IPI
1- Edad Menor de vs Mayor de 60 2- LDH Normal vs Anormal 3- Estado Funcional (PS) vs o mayor 4-Compromiso ausente o vs o mas Extraganglionar localizacion localizaciones 5- Estadio I y II III y IV GRADOS DE RIESGO Numero de Factores SV 5 años Bajo % Intermedio Bajo % Intermedio Alto % Alto %

25 Factores Pronosticos en LNH Folicular FLIPI
- Edad Mayor de 60 años - Estadio III-IV vs I-II - LDH Anormal vs Anormal - Nº de localizaciones extragangl: Menos de 4 o mas de 4 - Hemoglobina Menor de 12 o mayor de 12 Pronostico Nº de Factores SG (5 a) (10 a) Bueno Medio Pobre o

26 Sobrevida a 5 postratamiento de los LNH años
Agrupación basada en rangos de sobrevida a 5 años NO por Historia Natural, sino en pacientes que recibieron tratamientos modernos. Las entidades dentro de cada grupo pueden requerir diferentes tratamientos Sobrevida Buena (~55%) Linfoma Linfoplasmocítico Linfoma Linfocítico / LLC Linfoma de células B de la Zona Marginal, nodal Sobrevida Superior (~ 75%) Linfoma de células B de la Zona Marginal Linfoma Folicular Linfoma de células grandes Anaplásico Sobrevida Pobre (~45%) Linfoma Difuso de células grandes Linfoma Burkitt Linfoma Burkitt-like Sobrevida muy Pobre (<30%) Linfoma de células del Manto Linfoma Linfoblástico Linfoma T Periférico

27 TRATANIENTO El tratamiento consiste en Usar Drogas Quimioterapicas Solas o en asociacion. (la radioterapia para casos especiales). Monoquimioterapia: Clorambucilo Poliquimioterapia: CVP – CHOP – Hiper CVAD etc. Análogos de Purinas: Fludarabina, Cladribine Ac Monoclonales: Rituximab (Anti CD 20), Alentuzumab (Anti CD 52). TAMO (Transplante Autologo de Medula Osea) TALLO (Transp. Alogenico de Med. Osea)

28 LINFOMA HODGKIN

29 Linfoma Hodgkin Subtipo Histologico LH Clasico Esclerosis Nodular
Celularidad Mixta Deplecion Linfocitaria Rico en Linfocitos Predominio Linfocitico Nodular

30 Marcacion Diferencial en LH
LHC LHPLN CD CD CD / CD EMA Backround T (menor B) B (menor T)

31 Modificaciones de Cotswolds
- Utilizar X si existe enfermedad voluminosa - Indicar numero de regiones ganglionares afectas con un subindice (III3) - El estadio III puede dividirse en III1 (con o sin afectacion nodal, eplenica, hiliar, celiaca o portal) y III2 (con afectacion de ganglios para-aorticos, iliacos, mesentericos) - El estadiaje debe clasificarse en estadio clinico (CS) o patologico(PS) - La afeccion patologica de un organo determinado debe indicarse mediante un subindice (M: MO, H: Higado, L:Pulmon, O:Hueso, P: Pleura, D:Piel) - En la RC incierta/no confirmada persisten anomalias radiologicas de significado dudoso

32 Factores Pronosticos En estadios Localizados ( I – II ) EORTC GHSG
- Ausencia de masa mediastinica No masa mediastinica Voluminosa VSG menor de 50 (E A) - VSG menor 50 (E A) menor de 30 ( E B) y menor 30 (E B) - Edad menor de No afeccion extranodal - Menos de 3 areas Nodales Menos de 3 areas nodales

33 Estadios Avanzados ( III – IV )
Factores de Riesgo 1- Sexo masculino 2- Edad mayor a 45 años 3- Estadio IV 4- Leucocitosis mayor de 5- Hb menor de 10.5 g/dl 6- Linfopenia (menor 600 o 8% del rto total) 7- Albúmina menor de 4.0

34 Tratamiento Consiste en la asociacion de Drogas Quimioterapicas, en el context de Protocolos Ej: ABVD BEACOPP TAMO (Pacientes de Alto Riesgo)

35 MUCHAS GRACIAS…!!!!