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Novedades terapéuticas en AR y LES: Micofenolato, Rituximab, Infliximab Pere Ventayol Servei de Farmàcia HUSD.

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1 Novedades terapéuticas en AR y LES: Micofenolato, Rituximab, Infliximab Pere Ventayol Servei de Farmàcia HUSD

2 1. Introducción LES 1. En los últimos 40 años la prognosis del LES ha mejorado sensiblemente 2. Mejor diagnóstico 1. Más prematuro 2. Disponibilidad de mayor nº técnicas de laboratorio 3. Formas más moderadas 3. Diálisis renal y transplante 4. Uso de mayor número de fármacos ¿Que evidencias hay al respecto?

3 Introducción AR La AR es una enfermedad autoinmune que afecta a las articulaciones y que actualmente padece cerca del 0,5% de la población adulta Se desconoce la patogénesis exacta de la AR, existe un gran evidencia de la implicación de mediadores inflamatorios como el TNF- y la IL-1 Ambas citoquinas son capaces de activar el sistema inmune a través de la expresión de proteínas inflamatorias, moléculas de adhesión y citoquinas desencadenando un proceso de erosión óseo y articular. Los pacientes con AR presentan unas concentraciones elevadas de TNF- en el líquido sinovial.

4 1. Mecanismo Lupus?

5 1. Tratamiento LES Antimaláricos Corticosteroides +Inmunoglobulinas + tacrolimus (sist/tópico) +ciclosporina +Azatioprina +Ciclofosfamida +Micofenolato? +antiTNF-alfa? +Rituximab? Tratamiento multifactorial: Educación Manejo infecciones Manejo complicaciones cardiovasculares/osteoporosis Terapia específica Gold standard: nefritis LES Ciclofosfamida 0,5-1 mg/Kg/m2 en ciclos mensuales durante 6 meses y altas dosis de cortis seguido de una fase de mantenimiento Limitaciones: citopenia, infecciones, fracaso gonadal, malignancias....

6 1. Variables AR LES Actividad/Grado de inflamación Severidad -Hª Clínica -Examen físico -Tests funcionales orgánicos -Estudios serológicos -Grado de alteración orgánica -Damage index (SLAM, BILAG, SLEDAI, ECLAM,...)

7 Criterios de eficacia Concepto de ACR y DAS -ACR es una variable de eficacia definida por el American College of Rheumatology y utilizada en la mayoría de ensayos clínicos como criterio de eficacia. Una respuesta ACR20 se define como una reducción 20% en el número de articulaciones con dolor e inflamadas junto a una mejora 20% en al menos 3 de los 5 criterios siguientes: valoración global del clínico, valoración global del paciente, valoración del dolor del paciente, valoración de la función física por parte del paciente y VSG (mm/h) o PCR (mg/dL). Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 corresponden a un 50% y 70% respectivamente de los parámetros definidos. -DAS (Disease activity score) es una variable de eficacia definida por la asociación EULAR (European League against Rheumatism). Usualmente la medida empleada corresponde al DAS28 (acrónimo procedente de valorar un mínimo de 28 articulaciones)

8 RESPUESTAS AL TRATAMIENTO Las tasas de respuesta ACR50 y ACR70 son un 50% y 70% respectivamente de los parámetros definidos ACR20 poca mejoría ACR50 mejoría objetiva DAS28 <1,9 ACR70 revertir a estado casi normal

9 Introducción: tratamiento tradicional AINEs, corticosteroides y los FAME son la base del tratamiento farmacológico. Los AINE se utilizan durante las primeras etapas de la AR para la inflamación articular, la tumefacción o el dolor, tienen un inicio del efecto bastante rápido pero sin efecto sobre el progreso de la enfermedad y sobre la prevención del daño articular es mínimo. Los corticosteroides son potentes supresores de la respuesta inflamatoria y a pesar de sus conocidos efectos adversos son todavía útiles en algunos casos de AR, empleándose como terapia puente hasta conseguir optimizar los FAME. Los FAME, pueden tardar semanas e incluso meses en actuar pero tienen algún efecto sobre la progresión de la AR. El MTX sigue siendo el FAME más empleado como terapia inicial en pacientes con AR activa

10 Introducción: tratamiento con biológicos En la actualidad se dispone de los denominados modificadores biológicos de la AR, que corresponden por orden de aparición a infliximab, etanercept, anakinra y adalimumab. Las diferencias de los anti-TNF- composición capacidad lítica celular Posología vía de administración uso en monoterapia o combinada con MTX indicaciones clínicas aprobadas.

11 Tabla1. Resumen de las principales características de los tres agentes anti-TNF disponibles actualmente. INFLIXIMAB (Remicade®)ETANERCEPT (Enbrel®)ADALIMUMAB (Humira®) ComposiciónAc monoclonal quimérico (75% humano + 25% murino) Receptor soluble del TNF unido a la FC de IgG1 humana Ac monoclonal recombinante 100% humano Diana TNF soluble y TNF unido a la membranaTNF y TNF solublesTNF soluble y TNF unido a la membrana (¿) Lisis células productoras TNF SiNoSi Vida media8-10 días70 a 100 horas10-18 días Vía administraciónPerfusión intravenosaSubcutánea Posología3 mg/Kg a las 0, 2 y 6 semanas y posteriormente cada 8 semanas. (puede incrementarse a 5 mg/kg) 25 mg dos veces por semana.40 mg quincenales (puede incrementarse a 40 mg semanales) MonoterapiaNo. Utilizar en asociación con metotrexate Sí Indicaciones- AR activa en pacientes con respuesta insuficiente a FAME incluido metotrexato -AR activa en adultos con respuesta insuficiente a FAME incluido metotrexato. - AR progresiva, activa y severa en adultos no tratados previamente con metotrexato. - Artritis crónica juvenil activa de tipo poliarticular en niños de 4 a 17 años con respuesta insuficiente o intolerancia probada al metotrexato. - Artritis psoriásica activa en adultos con respuesta a FAME insuficiente. - Espondilitis anquilosante activa grave en adultos que no han tenido una respuesta adecuada a la terapia convencional -AR activa en pacientes con respuesta insuficiente a FAME incluido metotrexato

12 Evaluación eficacia Objetivo primario : ACR20 a los 3 ó 6 meses Objetivos secundarios se evalúan las respuestas ACR50 y ACR70, y adicionalmente se valora. la función física escala HAQ (Health Assessment Questionnaire: escala de 0 a 3 graduada en pasos de 0,125 puntos el daño estructural a través de la progresión radiológica empleando distintas escalas cuantitativas Escala SENS (Simple Erosion Narrowing Score) Escala Sharp (escala entre puntos obtenida de la suma de los puntos obtenidos al valorar la erosión en 46 articulaciones y el estrechamiento del espacio articular en 42 articulaciones).

13 Evaluación eficacia ACR20 no supone una mejoría objetiva ACR50 mejoría moderada ACR70 mejoría altamente significativa FDA propone el ACR70 como criterio de eficacia principal para valorar respuesta mayor. Según la SER el objetivo terapéutico es conseguir la remisión de la enfermedad (mantener el mejor control posible) Objetivo terapéutico deseable es alcanzar un bajo grado de actividad, definido como un DAS28 < 3.2 o en su defecto un máximo de cinco articulaciones tumefactas y dolorosas. Así, la medida DAS28 < 3.2 se podría considerar objetivo terapéutico; y la medida DAS28 < 1.6 se asociaría a respuesta mayor la mayoría de estos estudios se realizan en pacientes con AR establecida con más de tres años de evolución y sin embargo se disponen de pocos estudios con artritis reumatoide precoz (< 3 años de evolución)

14 Tabla 2. Ensayos clínicos disponibles de los anti-TNF en el tratamiento de la artritis reumatoide del adulto EstudioDuraciónNº pacientes Antecedentes pacientes Pauta tratamientoPauta control Infliximab Maini, semanas428No respondedores a MTX Infliximab + MTXPlacebo + MTX St Clair, semanas1049No tratamiento previo con MTX (AR de inicio) Infliximab + MTXPlacebo + MTX Etanercept Moreland, meses180No respondedores a FAME EtanerceptPlacebo Moreland, meses234No respondedores a FAME EtanerceptPlacebo Weinblatt, meses89No respondedores a MTX Etanercept + MTXPlacebo+MTX Bathon, Genovese, meses632No tratamiento previo con MTX (AR de inicio) EtanerceptMTX Adalimumab ARMADA, meses271No respondedores a MTX Adalimumab + MTXPlacebo + MTX Van de Putte, semanas544No respondedores al menos a un FAME (incluye MTX) AdalimumabPlacebo Keystone, semanas619No respondedores a MTX Adalimumab + MTXPlacebo + MTX STAR, semanas636No respondedores a tratamiento antirreumático convencional (FAME ó AINEs ó corticoides) Adalimumab + tratamiento antirreumático preexistente Placebo + tratamiento antirreumático preexistente

15 Tabla 3. Estudios comparación en AR de inicio (<3 años). Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a placebo+MTX o MTX solo) Hay dos ensayos: - Infliximab + MTX versus Placebo + MTX (St Clair, Athritis Rheum, 2004). Dosis Infliximab 3 mg/kg inicialmente en semanas 0,2, 6 y después cada 8. - Etanercept versus Placebo (Bathon N Eng J Med, 2000). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem ACR20 % a las semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Infliximab + MTX (St Clair, 2004) 219/ %147/ %8.7 (1.0 a 16.5)11 (6 a 100) Etanercept (Bathon, 2000)149/58 72%141/76 65%7 (-1.8 a 15.8)14 (6 a 56) ACR50 % alas semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Infliximab (St Clair, 2004)161/ %88/ %13.8 (6.2 a 21.4) 7 (5 a 16) Etanercept (Bathon, 2000)101/106 49%93/124 43%5.9 (-3.5 a 15.4)17 (6 a 29) ACR70 % alas semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Infliximab (St Clair, 2004)114/ %58/ %11.3 (4.4 a 18.2)9 (5 a 23) Etanercept (Bathon, 2000)52/155 25%48/196 22% 3 (-5.1 a 11.1) **33 (9 a …..) *Cálculos sobre datos brutos de pacientes y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois ** Si el intervalo de confianza del NNT incluye un valor negativo, no puede considerarse que el brazo tratamiento sea superior al brazo control.

16 Evaluación eficacia en AR de inicio a) según los resultados obtenidos MTX es igualmente eficaz en AR de inicio que etanercept b) a pesar de la eficacia demostrada dado el alto coste de las terapias anti TNF-a, los problemas de toxicidad asociados y/o en caso de no poder emplear MTX (contraindicación, refractariedad) parece más lógico reservar los anti TNF-a como fármacos de segunda elección.

17 Evaluación eficacia en AR instaurada Al comparar estudios una ventaja es que los resultados de eficacia de los brazos control son similares para cada ACR estudiado, Adicionalmente las poblaciones de pacientes sobre las que se realizaron los diferentes ensayos tenían unas características basales similares, lo que facilita poder realizar una comparación indirecta entre los tres anti TNF-. Se ha hecho una distinción entre los ensayos que valoran terapia combinada (anti TNF- + MTX) y los ensayos que valoran monoterapia (biológicos solo). Para cada uno de ellos se evalúa: 1) ACR20, ACR50 y ACR70 a las 24 semanas 2) Los resultados de RAR para los valores de ACR20, ACR50 y ACR70 con los IC95%.

18 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR20 Tabla 4. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX(Weinblatt. N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Keystone Arthritis Rheum 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg inicialmente en semanas 0, 2, 6 y después cada 8. ACR20 % a 24 semanas (30 sem Infliximab) Fármaco (estudio)Brazo trat. Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept+MTX (Weinblatt 1999) 42/17 71%8/ 22 27%44.5 % (24.9 a 64.1)2.2 (1.6 a 4) Adalimumab+MTX (ARMADA 2003) 41/ 22 65%8/52 13 %51.7 % (37.2 a 66.3)1.9 (1.5 a 2.7) Adalimumab+MTX (Keystone 2004) 131/76 63%59/ %33.8 % (24.7 a 42.9)3 (2.3 a 4.1) Infliximab+MTX (Maini 1999) 43/43 50%18/70 20%29.5 % (16.0 a 43.1)3.4 (2.3 a 6.2) * Cálculos sobre datos brutos de pacientes extraídos de la publicación y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

19 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR20

20 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR20 Tabla 5. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (placebo solo) Hay dos ensayos: -Etanercept versus Placebo (Morelland N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem -Adalimumab versus Placebo (Van de Putte Ann Rheum Dis 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/ sem ACR20 % a semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept (Moreland1999) 46/32 59%9/71 11%47.7% (34.8 a 60.65)2.1 (1.6 a 2.9) Adalimumab (Van de Putte 2004) 40 mg/semana* 55/47 53%21/89 19%34.8 % (22.7 a 47.0)2.9 (2.1 a 4.4) *Resultados de 40 mg/semana, posología aprobada en ficha técnica para Adalimumab monoterapia **Cálculos sobre datos brutos de pacientes y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

21 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR20

22 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR50 Tabla 6. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX (Weinblatt. N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Keystone Arthritis Rheum 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX. (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg inicialmente en semanas 0, 2, 6 y después cada 8 ACR50 % a 24 semanas (30 sem Infliximab) Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept+MTX (Weinblatt 1999) 23/36 39%1/29 3%35.65 (21.6 a 49.7)2.8 (2 a 4.6) Adalimumab+MTX (ARMADA 2003) 33/ %4/56 6.7%45.7 (31.8 a 59.6)2.2 (1.7 a 3.1) Adalimumab+MTX (Keystone 2004) 81/ % 19/ %29.6 (21.9 a 37.4)3.4 (2.7 a 4.6) Infliximab+MTX (Maini 1999) 22/ 61 27%4/80 5%21.7 (11.2 a 32.3)4.6 (3.1 a 8.9) * Cálculos sobre datos brutos de pacientes extraídos de la publicación y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

23 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR50

24 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR50 Tabla 7. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (placebo solo). Hay dos ensayos: -Etanercept versus Placebo (Morelland N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem -Adalimumab versus Placebo (Van de Putte Ann Rheum Dis 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/ sem ACR50 % a semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept (Moreland1999) 31/47 40%4/76 5%34.7 (22.8 a 46.6)2.9 (2.1 a 4.4) Adalimumab (Van de Putte 2004) 40 mg/semana* 36/ % 9/ %26.8 (16.2 a 37.3)3.7 (2.7 a 6.2) *Resultados de 40 mg/semana, posología aprobada en ficha técnica para Adalimumab monoterapia **Cálculos sobre datos brutos de pacientes y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

25 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR50

26 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR70 Tabla 8. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (MTX +placebo). Hay cuatro ensayos: -Etanercept + MTX versus Placebo + MTX (Weinblatt. N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25mg 2 vec/sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (ARMADA Arthritis Rheum 2003). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Adalimumab + MTX versus Placebo + MTX (Keystone Arthritis Rheum 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/2 sem -Infliximab + MTX versus Placebo + MTX. (Maini Lancet 1999). Dosis Infliximab 3 mg/Kg inicialmente en semanas 0, 2, 6 y después cada 8 ACR70 % a 24 semanas (30 sem Infliximab) Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept+MTX (Weinblatt 1999) 9/50 15%0/30 0 %15.2 (6.0 a 24.4)6.6 (4.1 a 16.4) Adalimumab+MTX (ARMADA) 18/49 27%3/59 5 %22.0 (10.4 a 33.9)4.5 (2.9 a 9.9) Adalimumab+MTX (Keystone 2004) 43/ %5/ %18.3 (12.3 a 24.2)5.5 (4.1 a 8.1) Infliximab+MTX (Maini 1999) 7/76 8%0/84 0%8.4 (2.5 a 14.4)11.9 (6.9 a 40.7) * Cálculos sobre datos brutos de pacientes extraídos de la publicación y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

27 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR70

28 Evaluación eficacia en AR instaurada ACR70 Tabla 9. Eficacia comparada entre los distintos fármacos. Estudios independientes frente a un tercer comparador común (placebo solo). Hay dos ensayos: -Etanercept versus Placebo (Moreland N Eng J Med 1999). Dosis Etanercept 25 mg 2 vec/sem -Adalimumab versus Placebo (Van de Putte Ann Rheum Dis 2004). Dosis Adalimumab 40 mg/ sem ACR70 % a semanas Fármaco (estudio)Brazo tratamiento Sí/No (% de sí) Brazo control Sí/No (% de sí) RAR (IC 95%)NNT (IC 95%) Etanercept (Moreland1999) 12/66 15%1/79 1 %14,1 (5.8 a 22.5)7.1 (4.1 a 17.3) Adalimumab (Van de Putte 2004) 40 mg/semana* 19/84 18 %2/108 2 %16.6 (8.7 a 24.5)6.0 (4.1 a 11.5) *Resultados de 40 mg/semana, posología aprobada en ficha técnica para Adalimumab monoterapia **Cálculos sobre datos brutos de pacientes y aplicación del programa Risk Reduction Calculator – Illinois

29 Evaluación eficacia en AR instaurada. ACR70

30 Evaluación eficacia en AR instaurada representan una terapia eficaz en aquellos pacientes que no responden a MTX. los IC95% se solapan en todos los casos -> estos datos son compatibles con la equivalencia terapéutica de eficacia de los tres anti-TNF. a pesar de que infliximab muestra un menor efecto respecto a etanercept y adalimumab (aproximadamente un 15% en la medida ACR50 y un 10% en ACR70) esta diferencia no es significativa y no hay datos concluyentes que permitan establecer que sea relevante.

31 Evaluación de la seguridad la información limitada sobre efectos secundarios a largo plazo hacen necesario evitar su uso indiscriminado. la mayoría de ensayos clínicos no han mostrado una frecuencia superior de efectos adversos graves, durante el seguimiento de los anti TNF- post-comercialización se ha comunicado la presencia de un mayor riesgo de: infecciones severas (neumonías, tuberculosis, …) riesgo de ciertos tipos de cáncer (mama, próstata, gastrointestinales, linfomas no hodking, útero y melanoma) reacciones autoinmunes y enfermedades neurológicas desmielinizantes que parecen ser denominador común en las terapias biológicas, etc…

32 Evaluación de la seguridad Reacciones en el punto de inyección oscilan del 18.5% a 71% Son severas o moderadas, y más patentes durante las primeras semanas de administración, tendiendo a disminuir con el tiempo. La mayoría de pacientes no requiere tratamiento En infliximab -> 20% de pacientes durante la infusión o entre una a dos horas más tarde, Relación con inf. de menos de 2 horas pocas veces requieren suspender el tratamiento. urticaria, prurito, rash, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, taquicardia o disnea lo que obliga en estos casos a recibir pre-medicación como antihistamínicos, paracetamol, o corticosteroides. broncoespasmo, diaforesis, hipotensión o anafilaxia precisan tomar medidas de emergencia y/o soporte en caso de que sea necesario lo que exige que la infusión con infliximab sea realizada por personal sanitario especializado

33 Evaluación de la seguridad Aprox 1/3 de los pacientes con terapia anti-TNF- experimentaron una infección menor sin diferencias con grupos control. Infecciones severas; en los EECC no fueron superiores en frecuencia al brazo control. Hist. AR 0.03 a 0.9 casos por paciente y año; en EECC etanercept, infliximab y adalimumab oscilaron entre 0.03 a 0.04 infecciones serias por paciente y año. post-comercialización en el caso de etanercept e infliximab se ha constatado una proporción de infecciones serias por paciente y año, posiblemente debido a la infranotificación de las mismas En el año 2003 se han descrito casos de tuberculosis en seguimientos postcomercialización (relación con tuberculosis en zonas endémicas). Otras infecciones oportunistas (listeria, cándida, pneumocistis, coccidiosis, aspergillus, nocardia, micobacterias atípicas, esporotricosis, y CMV) también se han detectado tras el uso de los anti TNF- lo que sugiere que: Debe monitorizarse la posibilidad de dichas infecciones principalmente en zonas endémicas.

34 Evaluación de la seguridad Tb se han descrito enfermedades neurológicas desmielinizantes EM la neuritis óptica de novo, Recurrencias Mielitis síndrome de Guillen Barré Polineuropatías crisis comiciales Leucoencefalopatías etc…), Cabe pues utilizarlos con precaución o limitarlos en los casos en los que exista una patología base del tipo descrito previamente. Efectos hematológicos. Se ha descrito, aunque es raro, casos de pancitopenia tras el uso de etanercept e infliximab (15 y 12 casos respectivamente) y anemia aplásica tras el uso de etanercept (4 casos) Su causa es desconocida, y se atribuyen a eventos de comorbilidad o uso concomitante de otros fármacos mielosupresivos).

35 Evaluación de la seguridad El TNF- parece jugar un papel crucial en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca y caquexia cardiaca. Un análisis de la FDA indicó la existencia de una asociación entre una insuficiencia cardíaca de novo y el uso de agentes anti TNF- El riesgo de agravamiento de la insuficiencia cardíaca contraindica el uso de los anti TNF-a en las clases III y IV (moderada a severa) de la NYHA

36 Evaluación de la seguridad Estudios poblacionales han mostrado un incremento de entre dos a tres veces la incidencia de linfoma y linfoma no Hodking que parece ser mayor cuanto más actividad inflamatoria exista así como dependiendo de la clase funcional de la AR. En el análisis de la FDA sin embargo no se han observado mayor número de linfomas o malignidad en pacientes en tratamiento con anti TNF-. En los ensayos clinicos randomizados a doble ciego incluyéndose las fases abiertas se han detectado 23 linfomas en total (9 etanercept, 4 infliximab y 10 adalimumab) con un incremento del riesgo relativo de 3.47, 6.35 y 5.42 respectivamente; sin embargo los intervalos de confianza eran lo suficientemente amplios y sobrepuestos entre los distintos anti TNF-a como para no poder establecer observaciones concluyentes

37 Evaluación de la seguridad Inmunogenicidad: La producción de anticuerpos anti-TNF parece ser un denominador común de los moduladores biológicos excepto etanercept la presencia de estos anticuerpos ha supuesto una disminución en el efecto terapéutico En todos ellos se ha descrito la producción de anticuerpos anti-ADN y anticuerpos antinucleares susceptibles de producir mayor incidencia de Lupus Así con objeto de disminuir la incidencia de efectos adversos y/o incrementar la efectividad del tratamiento en la práctica clínica se emplean, a ser posible, asociados a MTX

38 Conclusiones los anti TNF- han mejorado las posibilidades de enlentecer la AR, aunque no se dispone de una jerarquía claramente argumentada a favor de ninguno de ellos; ni de una comparación directa entre los mismos que permita definirnos en éste sentido. su uso no supone una panacea, de hecho, incluso en combinación con MTX, aproximadamente un tercio de los pacientes incluidos en los distintos ensayos clínicos no responden a los criterios de evaluación menos exigentes (ACR20). A la luz de los ensayos recientes parece justificado su uso en pacientes refractarios o intolerantes a FAME, sin embargo y dado que es necesario un mejor conocimiento de los efectos secundarios a corto y largo plazo, en la actualidad requieren precaución en su manejo.

39 Novedad: Aprobación de Rituximab en AR The American College of Rheumatology (ACR) clinical response rates improved significantly among recipients of RTX plus MTX versus MTX alone, with no differences in the rates of serious adverse events (SAEs). When the data at 24 weeks are pooled, 54%, 31%, and 15% of RTX plus MTX recipients achieved ACR clinical response rates of 20, 50, and 70 versus 25%, 10%, and 3% in MTX recipients. To achieve these improvements for oneperson, three, five, and eight people respectively would need to be treated.

40 Novedad: Aprobación de Rituximab en AR Cada ciclo de MabThera se compone de dos perfusiones i.v. de 1000 mg. La dosis recomendada de RTX es de 1000 mg en perfusión i.v. seguida, dos semanas más tarde, de una segunda perfusión i.v. de 1000 mg. La depleción de células B dura hasta 6 meses, recuperando niveles normales de 9 a 12 meses En un pequeño estudio de cohorte observacional, aproximadamente 600 pacientes que presentaban evidencias de continuar con actividad de la enfermedad recibieron una repetición del tratamiento 2-5 ciclos de 6 a 12 meses después del ciclo anterior

41 Novedad: Aprobación de Rituximab en AR

42 Las variables utilizadas en los EECC de LES son: Estudios en fase de mantenimiento Supervivencia Fracaso renal variable combinada Estudios en fase de inducción (mayoría estudios nefritis) Remisión de la enfermedad (10% de valores normales de creatinina, proteinuria y sedimento en orina) Remisión parcial (30% de los mismos valores) marcadores de registro en lupus?

43 Evolución marcadores de registro Variables duras -> variables blandas" Ventajas: -Aceleran (permiten demostrar eficacia en fases más tempranas de la enfermedad) -Simplifican -Acortan la realización de EECC

44 La presencia de una disfunción severa orgánica (severidad) no necesariamente implica inflamación (actividad) o exacerbación LES activo (particularmente nefritis) incrementos en IgG contra DNA Doble cadena Disminución en factores de complemento (CH50, C3 y C4) Incrementos de unión eritrocitos-C4d Incremento en splits del complemento. Niveles disminuidos de c1q Incrementos en valor de sedimentacion eritrocitaria Incrementos en Proteina C reactiva Marcadores de registro en lupus?

45 La cadena de la selección de medicamentos Registro selectivo clasificación legal Condiciones financiación selectiva Financian Seleccionan Registro MITO: El mercado farmacéutico (la oferta) está regulado con criterios científicos y sanitarios REALIDAD La oferta la crea la industria farmacéutica y luego,... la modulan las administraciones sanitarias (como mucho)

46 Nuevas terapias en LES Micofenolato Rituximab Anti TNF-alfa

47 Nuevas terapias en LES: Micofenolato Mecanismo de acción: Suprime la proliferación de linfocitos T y B. Inhibe la Inosina fosfato dehidrogenasa Su indicación es en la prevención del rechazo de órganos ( trasplante renal, trasplante cardiaco, trasplante hepático en asociación a ciclosporina y corticosteroides.) En LES disponemos de evidencia en su uso en los estudios: Chan TM et al. NEJM 2000; 343: Contreras G et al. NEJM 2004; 350: Ginzler E et al. NEJM :

48 Micofenolato. Chan TM et al. NEJM 2000; 343: pacientes con nefritis lúpica difusa proliferativa Ensayo abierto, aleatorizado. Prednisona + 1,0 g micofenolato durante 12 meses 6 meses: prednisolona + ciclofosfamida 6 meses: prednisolona + azatioprina A B

49 Micofenolato. Chan TM et al. NEJM 2000; 343: Objetivos: Remisión completa: Valor de excrección proteica de orina inferior a 0,3 g/24h, sedimento normal, concentración albúmina normal y valores de creatinina sérica y clearance de creatinina no mayores al 15% del valor normal Remisión parcial: Excrección proteica urinaria entre 0,3 y 2,9 g/24h, concentración albúmina sérica al menos 3g/dl A. 81% de pacientes con remisión completa, y 14% con parcial B. 76% de pacientes con remisión completa, y 14% con parcial

50 Micofenolato. Chan TM et al. NEJM 2000; 343: Recaidas del 15 y 11% respectivamente Infecciones con frecuencias similares Otros efectos adversos fueron mayoritarios en el grupo control (B) leucopenia y amenorrea Conclusiones: La combinación de micofenolato y prednisolona es tan efectiva como el régimen de ciclofosfamida/prednisolona seguido de azatioprina/prednisolona

51 Micofenolato. Contreras G et al. NEJM 2004; 350: pacientes con nefritis lúpica reciben inducción ciclos mensuales durante máximo de 7 meses de ciclofosfamida+cortis Ensayo abierto, 1 solo centro, aleatorizado a 3 bloques en fase mantenimiento de 2-3 años ciclofosfamida (0,5-1g/m2) cada 3 meses +prednisona hasta 0,5 mg/kg/día A Micofenolato mofetilo ( mg/día) +prednisona hasta 0,5 mg/kg/día B azatioprina oral (1-3mg/kg/día) +prednisona hasta 0,5 mg/kg/día C

52 Micofenolato. Contreras G et al. NEJM 2004; 350: Objetivos: Supervivencia Supervivencia renal: fracaso renal se definió como incremento elevado (durante más de 4 meses) del doble del valor mínimo de creatinina sérica, alcanzado durante la fase de inducción o la necesidad mantenida de diálisis o transplante renal. Objetivo secundario: Recaída renal: doble del valor de proteinuria o incremento del valor de cretainina sérica de más del 50% más de 1 mes, amenorrea 12 meses o más, hospitalizaciónes infecciones, y otros efectos adversos En fase inducción la remisión de la nefritis se consideró como un descenso en la excrección proteica urinaria o una mejora en los niveles de creatinina sérica

53 Micofenolato. Contreras G et al. NEJM 2004; 350: Resultados: se aleatorizaron 60 pacientes: 20 por grupo 5 pacientes fallecieron en la fase de mantenimiento 4 en grupo ciclofosfamida 1 en el grupo micofenolato Se produjo fracaso renal en 5 pacientes ( 3 en grupo ciclofosfamida, 1 en grupo azatioprina y 1 en grupo micofenolato) el porcentaje de supervivencia fue:

54 Micofenolato. Contreras G et al. NEJM 2004; 350:

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57 Conclusiones: La combinación de mantenimiento de micofenolato, así como la de azatioprina es más efectiva y segura que el régimen de ciclofosfamida

58 Micofenolato. Ginzler E et al. NEJM : Ensayo abierto, randomizado de 24 semanas de duración (6 meses), No inferioridad; comparando micofenolato mofetilo (1g-3g/día) versus ciclofosfamida (0,5-1g/m2) en terapia de inducción en nefritis lúpica. delta 10%. NC=F Se permitía uso de prednisona 1mg/kg/día Objetivo principal: Remisión completa (normalización de medidas renales ±10%) Objetivo secundario: Remisión parcial como mejora del 50% en valores renales; Medidas de seguridad, respuesta precoz (mejora de al menos un 30% de los valores de función renal, creatinina sérica, proteinuria,

59 2.¿Es el diseño adecuado? ? ? ? ?

60 Estudio G-934: Truvada vs Combivir Análisis ITT/PP: CV a las 48 semanas Randomizados N=100 Datos disponibles a 48 semanas N=75 Datos no disponibles a 48 semanas N=25 CV<400 N=65 CV>400 N=10 CV<400 N=11 CV>400 N=14 Análisis PP 87% (65/75) ITT (ultima observación) 76% (65+11/100) ITT (perdidas=F) 65% (65/100)

61 ¿Cómo se plantean los ensayos de superioridad versus equivalencia y no inferioridad? Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) DIFERENCIAC=E Son iguales E<>C Son diferentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad EQUIVALENCIAC<>E Son diferentes C~E Son equivalentes x x Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3:

62 Comparación gráfica de tipos estudios - % 0% + % Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior No-Superior Equivalencia Superior InferiorNo-Inferior

63 Estudios para establecer la equivalencia Equivalencia No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 1. Cambio en el diseño de los ensayos: -Fármacos más iguales -Diferencias pequeñas difíciles de demostrar en ensayos de superioridad -Diferencia esperada inferior al margen de no inferioridad establecido 2. Pretenden demostrar: -Mayor seguridad -Mayor comodidad, mayor duración efecto, adherencia, coste -Trat alternativos o 2 líneas en que éticamente no es aceptable emplear placebo 3. Reinterpretaciones de ECAs

64 Contradicciones, mitos e inconsistencias de la equivalencia Ensayos clínicos HipótesisJustifica- ción Resultados RRAConclusión INJECT Lancet 1995; 346: Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 35 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (;0.71) Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (;1,49) Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días pacientes 7,47 vs 7,24 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16) 16 October 1997 pp Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

65 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3) March 2004 pp No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Barcelona, Spain Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica. Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians ( Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, Barcelona, Spain;

66 Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! ¡Equivalencia no es Eficacia! Volume 124(8) August 1998 pp Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos Eficacia

67 Micofenolato. Ginzler E et al. NEJM : Resultados: De 140 pacientes reclutados, se aleatorizaron: 71 en brazo micofenolato 69 en brazo ciclofosfamida A las 12 semanas 56 pacientes del grupo micofenolato y 42 del grupo ciclofosfamida presentaron respuesta precoz Según análisis ITT, presentaron remisión completa 16/71 pacientes (22,5%) en el grupo micofenolato y 4/69 (5,8%) en el grupo ciclofosfamida presentaron remisión completa. RAR=16,7(5,6-27,9). NNT=5,98

68 Micofenolato. Ginzler E et al. NEJM : Resultados: La remisión parcial tuvo lugar en 21/71 pacientes (29,6%) versus 17(69 pacientes (24,6%). P=0.51 Tres pacientes fallecieron en el grupo ciclofosfamida. hubo menos infecciones y hospitalizaciones en le grupo micofenolato, pero más diarrea que en el grupo ciclofosfamida. Conclusiones: El micofenolato es más efectivo que la ciclofosfamida en la inducción de la nefritis y presenta un perfil de seguridad más favorable.

69 Nuevas terapias en LES: Infliximab Mientras que el papel de los factores biológicos en la AR, AP y Psoriasis está bien definidos, en LES... Por una parte: se han determinado niveles elevados de TNF-alfa en pacientes con LES en biopsias renales, con expresiones y niveles séricos correlativos a la actividad del LES. Por otra parte En modelos animales el rol del TNF-alfa parece ambiguo: TNF-alfa Glomerulonefritis En el transcurso del tratamiento con factores biológicos se ha determinado que un 16% de pacientes presentan un sindrome lupus-like debido a la presencia de anti-dsDNA que se resuelve al parar la terapia.

70 Nuevas terapias en LES: Infliximab TNF- participa en la fase de desregulación inmune incrementando la producción de: IL-1; IL-6 e IL-8 y puede estar alterada por la presencia de inmunocomplejos circulantes. Existe un estudio abierto con lupus refractario al tratamiento convencional con pautas de infliximab en dosis habituales 3mg/Kg en semanas 0,2,6, y 10 en el que en un porcentaje de pacientes se produjo una resolución de proteinuria y de la actividad del LES. Aringer M et al. Safety and efficacy of tumor necrosis factor alpha blockade in systemic lupus erythematosus: an open label study. Arthritis Rheum 2004; 50:

71 Nuevas terapias en LES: Infliximab open-label study, 6 patients with moderately active SLE (4 with nephritis and 3 with arthritis refractory to other therapies) were given mg doses of infliximab, a chimeric anti-TNF antibody, in addition to immunosuppression with azathioprine or methotrexate. The only significant adverse events observed were urinary tract infection in 3 patients. All 3 patients with joint involvement experienced remission of arthritis, which relapsed 8-11 weeks after the last infliximab infusion. In the 4 patients with lupus nephritis, proteinuria decreased significantly within 1 week after initiation of therapy and was diminished by 60% within 8 weeks, remaining at low levels until the end of the observation period (at least several months).

72 Nuevas terapias en LES: Infliximab A pesar de que algunos investigadores tienen esperanzas en el uso de antiTNF-alfa, no parecen tener, por ahora, un papel claro en el manejo del lupus.

73 Nuevas terapias en LES: Rituximab Se considera que la proliferación de células B tiene un papel fundamental en la patogénesis del LES. CD20 es un marcador de superficie expresado durante el desarrollo y la diferenciación de células B Rituximab es un anticuerpo antiCD20 quimérico que produce una rápida depleción de celulas B periféricas CD20 positivas Presenta actualmente la indicación en: Linfoma no-Hodgkin Artritis Reumatoide en combinación con metotrexato, en pacientes que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad, incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

74 Nuevas terapias en LES: Rituximab Más recientemente se ha usado rituximab en: ensayo fase I/II de escalada de dosis de rituximab añadida a a la terapia convencional Rituximab was administered as a single infusion of 100 mg/m2 (low dose) a single infusion of 375 mg/m2 (intermediate dose) or as 4 infusions (1 week apart) of 375 mg/m2 (high dose). CD19+ lymphocytes were measured to determine the effectiveness of B cell depletion. The Systemic Lupus Activity Measure (SLAM) score was used as the primary outcome for clinical efficacy. Anolik JH. B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S717.

75 Nuevas terapias en LES: Rituximab Results Rituximab was well tolerated in this patient population A majority of patients (11 of 17) had profound B cell depletion (to <5 CD19+ B cells/ l). In these patients, the SLAM score was significantly improved at 2 and 3 months compared with baseline (P = and P = , respectively, by paired t- test). This improvement persisted for 12 months, despite the absence of a significant change in anti-double- stranded DNA antibody and complement levels. Anolik JH. B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S717.

76 Nuevas terapias en LES: Rituximab Six patients developed human antichimeric antibodies (HACAs) at a level 100 ng/ml. These HACA titers were associated with African American ancestry, higher baseline SLAM scores, reduced B cell depletion, and lower levels of rituximab at 2 months after initial infusion. Conclusion Rituximab therapy appears to be safe for the treatment of SLE and holds significant therapeutic promise, at least for the majority of patients experiencing profound B cell depletion. Based on these results, controlled trials of rituximab appear to be warranted. Anolik JH. B lymphocyte depletion in the treatment of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46(Suppl 9):S717.

77 Nuevas terapias en LES: Rituximab Six female patients with active SLE, resistant to standard immunosuppressive therapy, were treated on an open-label basis. During a 2-week period, each patient received two 500-mg infusions of rituximab, two 750-mg infusions of cyclophosphamide, and high-dose oral corticosteroids. Patient 1 had not improved at 3 months but was then lost to followup. At 6 months, all 5 remaining patients had improved, as evidenced by improvement in British Isles Lupus Assessment Group global scores, from a median of 14 (range 9-27) at baseline to a median of 6 (range 3-8) at 6 months. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Ehrenstein MR. Isenberg DA. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002; 46:2673–7.

78 Nuevas terapias en LES: Rituximab Manifestations of SLE such as fatigue, arthralgia/arthritis, and serositis responded particularly well to this protocol. Hemoglobulin levels increased in patients 2, 3, 5, and 6. The erythrocyte sedimentation rate decreased in patients 2, 3, 4, and 5 and was stable in patient 1. In patients 4 and 5, the urinary protein-to-creatinine ratio decreased significantly. C3 serum levels increased in all 5 patients who had low levels at baseline; in two of these patients, patients 2 and 5, C3 values were normal at 6 months. The variation in the level of anti-double-stranded DNA antibody was different in individual patients.

79 Nuevas terapias en LES: Rituximab El seguimiento de dichos pacientes, mostró: 2/5 continuaron libres de enfermedad 2 y 3 años respectivamente tras la depleción. El resto recayeron durante o tras la repoblación.

80 Nuevas terapias en LES: Rituximab Resultados similares se publicaron por el mismo grupo, usandose dos dosis de 1000 mg de Rituximab, 2 dosis de 750 mg de ciclofosfamida y dosis altas de cortis durante 2 semanas en 14 pacientes "resistentes" al tratamiento convencional (clases IV y V de la OMS) La respuesta de 6 de los pacientes más homogéneos mostraron reducción en la actividad de la enfermedad, mejora de función renal, sin presentar efectos adversos excepto las reacciones causadas durante el periodo de infusión. Leandro M. Treatment of refractory lupus nephritis with B lymphocytedepletion. Arthritis Rheum 2003; 48(Suppl 9):S924.

81 Nuevas terapias en LES

82 La evidencia en LES Pocos estudios No ciegos Bajo número de pacientes Varios brazos experimentales Poder estadístico bajo Variables diversas En realidad la terapia del LES se nutre de EECC con evidencia disponible en otras enfermedades autoinmunes: AR, Psoriasis; AP,...y fundamentalmente de la propia experiencia clínica en su manejo

83 y dudas,...


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