Equivalencia. Niveles de equivalencia. Intercambio terapéutico Dr. Pere Ventayol Servei de Farmàcia HUSD Vich Diciembre de 2007.

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1 Equivalencia. Niveles de equivalencia. Intercambio terapéutico Dr. Pere Ventayol Servei de Farmàcia HUSD Vich Diciembre de 2007

2 Equivalencia terapéutica Equivalencia NO ES igualdad Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico Equivalencia NO ES Bioequivalencia Equivalencia NO ES Biogeneríco Equivalencia: La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

3 DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridadIgual eficacia y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? 1.Mayor seguridad 2.Eficacia difícil superar: se busca demostrar mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste 3.Tratamientos alternativos o segundas líneas 4.Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar de la superioridad a la equivalencia terapéutica…

4 ¿Cómo se plantean los ensayos de superioridad versus equivalencia y no inferioridad? Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) DIFERENCIAC=E Son iguales E<>C Son diferentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad EQUIVALENCIAC<>E Son diferentes C~E Son equivalentes x x Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

5 Terminología confusa Equivalencia No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 1. Cambio en el diseño de los ensayos: -Fármacos más iguales -Diferencias pequeñas difíciles de demostrar en ensayos de superioridad -Diferencia esperada inferior al margen de no inferioridad establecido 2. Pretenden demostrar: -Mayor seguridad -Mayor comodidad, mayor duración efecto, adherencia, coste -Trat alternativos o 2 líneas en los que éticamente no es aceptable emplear placebo 3. Reinterpretaciones de ECAs

6 Ensayos aleatorizados: resultados Gardner M, Altman D. Estimation and confidence intervals. British Medical Journal Publishing Group, 1989:3-82. La distribución simétrica de Gauss es seguida por la mayoría de las variables biológicas. Las medidas se agrupan alrededor de un valor central, con una frecuencia cada vez menor a medida que se alejan de ese valor medio. Constituye la ley teórica de máxima aplicación en investigación biológica. Cualquier variable cuantitativa, puede ser estudiada, en principio, de acuerdo con la ley de Gauss.

7 ¿Con quién nos comparamos? ¿Cuánta debe ser la diferencia? - % 0%0% Tratamiento estándar superior Tratamiento nuevo no inferior Tratamiento nuevo superior

8 La clave: el valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras La directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

9 El problema intelectual de la equivalencia Tratamiento nuevo superiorTratamiento estándar superior - % + % Equivalencia Superior No-Inferior Inferior 0%

10 ¿Es posible cambiar de objetivo?

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13 Aprobación acelerada Opciones para el diseño de estudios Consideraciones estadísticas Ensayos de no inferioridad: delta de 10-12% Debe realizarse un análisis que incluya a todos los pacientes, p.e. ITT NC=F. Debe realizarse un análisis de pacientes con fracasos virológicos. Realizar análisis de sensibilidad que utilicen diferentes métodos de evaluación de los abandonos de tratamiento.

14 Diferencias en CV<400 en semana 48: 11% (IC: 4-19%)

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16 Contradicciones e inconsistencias de la equivalencia Ensayos clínicos HipótesisJustifica- ción Resultados RRAConclusión INJECT Lancet 1995; 346: 329- 36. Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 35 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (;0.71) Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30. Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (;1,49) Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123 Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días 15059 pacientes 7,47 vs 7,24 RRR= 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16) 16 October 1997 pp 1159-1161 Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

17 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3) March 2004 pp 811-813 No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Barcelona, Spain Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica. Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians (e-mail: permissions@chestnet.org). Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, 08036 Barcelona, Spain; e-mail: atorres@clinic.ub.es

18 Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! ¡Equivalencia no es Eficacia! Volume 124(8) August 1998 pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos Eficacia

19 Consort www.consort-statement.org o Formada por 22 items o1 Titulo y resumen o1 Introducción o10 sobre métodos o7 sobre resultados o3 Sobre discusión Ensayos superioridadEnsayos equivalencia/No inferioridad Lectura crítica e interpretación

20 Calidad

21 Validez de ensayos de equivalencia/no inferioridad

22 - % 0% + % Significación estadística Interpretación ASiNo equivalentes BSiNo concluyente CNoEquivalentes DSiEquivalentes ENoNo concluyente FSiNo equivalentes A B C D E F Equivalencia Significación de p en la equivalencia

23 Tamaño muestral en ensayos equivalencia Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral. Las fórmulas son similares, pero: 1.Concepto delta Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere equivalente 2.A menor IC mayor tamaño muestral

24 IC95% y tamaño muestral -30-20-100102030 IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento El tamaño muestral es superior en estudios de equivalencia

25 Análisis resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: - Garantiza la comparación de los grupos - Dificulta las diferencias Ensayos de equivalencia/no-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: - Aumenta las diferencias - Dificulta la conclusión de que son equivalentes Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

26 Aspectos éticos 1. Principio de incertidumbre 2. Beneficio para los participantes 3. Consentimiento informado 4. Tamaño muestral 5. Margen de equivalencia 6. Bioarrastre (Biocreep)

27 SuperioridadEquivalencia ObjetivoSuperiorEquivalente DeltaNo existeFundamental IC 95%ImportanteBase del análisis de los resultados pBase de los resultadosNo tiene importancia Tamaño muestralMenorMayor AnálisisITPP / IT MedidaRARRRR (RAR) EficaciaSiNo Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Resumiendo...

28 ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no- inferioridad?... si con el mismo tamaño muestral puedo demostrar algo más... si, además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo. Objetivos mixtos (varias variables primarias) Objetivos secuenciales pero... ¿ interesa demostrar equivalencia?...la post-equivalencia...

29 Ensayos mixtos, objetivos mixtos N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

30 Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

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32 Objetivos secuenciales N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico. Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora Objetivo secuencial (en dos fases): 1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol ( =4%) 2. Demostrar la superioridad de Posaconazol si se demuestra

33 4% 0% Superior

34 ¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios observacionales Estudios No-inferioridad Estudios Equivalencia Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores

35 Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 ECAs de equivalencia y de No-inferioridad Muy elevado Elevado Estimación 2 ECAs de superioridad sin relevancia clínica ElevadoModerado 3 ECAs de superioridad sin significación estadística 4 ECAs frente a comparador comúnModeradoBajo 5 ECAs frente a comparadores diferentes BajoMuy bajo Estudios observacionales Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico Soporte a niveles anteriores

36 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) 12345 1 2 2 11 4 2 2 1 3 111 2 2 Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06

37 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06

38 Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06 Evidencia Nivel de Evidencia Grado de Evidencia Estimación

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40 Los sistemas sanitarios deben buscar la máxima calidad en la asistencia farmacoterapéutica que ofrecen En todos los ámbitos asistenciales se debe poner en marcha un proceso de SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS TODO ESTO ¿POR QUÉ?

41 ¿Por qué surge el concepto de equivalentes terapéuticos? me too = otro igual El sistema de autorización de medicamentos por parte de las Agencias Reguladoras provoca que en el mercado farmacéutico se llene de medicamentos que no aportan nada nuevo respecto a las alternativas terapéuticas ya disponibles

42 Si varios medicamentos presentan evidencias de que su relación beneficio riesgo es equivalente, elegir como medicamento de elección el de menor coste para el sistema de salud En caso de que alguno presente ventajas de adecuación, ponderar la magnitud de esta ventaja con el impacto económico estimado y en su caso posicionarlo de forma más o menos selectiva. Criterios secundarios: coste

43 Equivalentes terapéuticos Implicaciones para la gestión Hospital Hospital Prescripción en receta Ingresado Ambulatorio C. ext A. Primaria

44 Hospital Equivalentes terapeuticos en el hospital: Implicaciones en la gestion de adquisiciones

45 DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA GESTION: MEDICAMENTOS HOMOLOGOS: Equivalentes terapéuticos que se utilizan indistintamente en función de la disponibilidad y de las condiciones económicas ofertadas sin perjuicio clínico

46 Política de Medicamentos Homólogos a)SIN PROBLEMAS Escasa repercusión económica No suele establecerse un procedimiento formal de adquisición Debe tenerse precaución por la repercusión extrahospitalaria % Ahorro Antiácidos (Almalgato, Magaldrato, AlOH 3 + MgOH 2 ) 0 Corticoides tópicos de = potencia 20-50 Benzodiazepinas de = características farmacocinéticas 30-70 Antifúngicos tópicos imidazólicos 20-60 AINEs de baja gastrolesividad (Ibuprofeno, Diclofenaco) 20- 50 Antihistamínicos H 2 (Ranitidina, Famotidina) 0 Estatinas (Simvastatina, Pravastatina) 0 IBP orales (Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol) 0-30

47 Política de Medicamentos Homólogos b)LOS CLÁSICOS Gran repercusión económica Se suele establecer un Concurso Público para su adquisición Práctica bastante extendida en un nº importante de hospitales % Ahorro Heparinas BPM (Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Bemiparina, Tinzaparina) 50-70 Contrastes radiológicos yodados no iónicos (Iohexol, Iodixanol, Iopromnida, Ioversol, Iopamidol, etc.) 60 Antieméticos antagonistas de la Serotonina (Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetrón) 70 IBP intavenosos (Omeprazol, Pantoprazol) 50

48 Política de Medicamentos Homólogos c)LOS RETOS Enorme repercusión económica La industria ofrece una gran resistencia a entrar en el juego Muy pocos hospitales se atreven con ellos A veces es preciso delimitar las indicaciones % Ahorro Factores Eritropoyéticos (EPOa, EPOb, DarbEPO) 40 Interferon Pegilado alfa (PegIFNa2a, PegIFNa2b) 20 G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) 40 Fibrinolíticos en IAM (Alteplasa, Tenecteplasa) 20 Anti-TNF en artritis reumatoide (Etanercept, Adalimumab) 10

49 Equivalentes terapéuticos en prescripción en receta: Implicaciones para la gestión

50 DDD enero-junio 2006 Importe enero-junio 2006 Omeprazol7.746.676,002.155.178 Esomeprazol 294.098,00303.105 Lansoprazol 589.596,00813.641 Rabeprazol 573.972,00852.416 Pantoprazol 605.822,00942.108 Si el 90% DDD de IBP que no son omeprazol se cambiaran a omeprazol Si el 90% DDD de IBP que no son omeprazol se cambiaran a omeprazol Ahorro anual 4.782.544 Consumo de IBP en el ib-salut (receta) 1-Medicamentos equivalentes Elegir el de menos coste Ejemplo IBPs

51 DDD 2006Gasto 2006 Atorvastatina10.433.024 6.389.912 Pravastatina2.048.8021.865.710 Fluvastatina2.101.6661.186.668 Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA 1-Medicamentos equivalentes Elegir el de menos coste Ejemplo estatinas Ahorro anual BALEARES 2.755.794

52 EQUIVALENCIA TERAPEUTICA. CLINICAMENTE Punto importante: Es una de las bases para la elaboración de Guías Farmacoterapéuticas y Protocolos clínicos. Permite seleccionar entre los equivalentes, el más eficiente A un segundo nivel: Nos permite dar respuesta a una prescripción de un fármaco no incluido en una GUIA mediante la aplicación de un protocolo de sustitución por equivalentes terapéuticos previamente consensuado en cada ámbito.

53 Equivalente terapéutico intercambio terapéutico Equivalencia Intercambio Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables Cuando si lo son, permiten elaborar: guías y programas de intercambio terapéutico Implicaciones clínicas

54 Equivalente terapéutico intercambio terapéutico Implicaciones clínicas Condiciones para el intercambio terapéutico Aspectos relacionados con el medicamento Aspectos relacionados con el medicamento Contraindicaciones, interacciones, ff, combinación de fármacos, inhaladores,… Contraindicaciones, interacciones, ff, combinación de fármacos, inhaladores,… Aspectos relacionados con el paciente Aspectos relacionados con el paciente Alergias, IR, IH, lactancia, embarazo, pediatría Alergias, IR, IH, lactancia, embarazo, pediatría Aspectos relacionados con la patología a tratar Aspectos relacionados con la patología a tratar Escalada de dosis, fcos con estrecho margen terapéutico Escalada de dosis, fcos con estrecho margen terapéutico

55 GUÍA DE INTERCAMBIO TERAPÉUTICO Intercambio terapéutico sustitución de un medicamento por otro de diferente composición: pero del que se espera igual actividad o efecto terapéutico a dosis equipotentes pero del que se espera igual actividad o efecto terapéutico a dosis equipotentes siempre que la evidencia científica que avale la eficacia (y seguridad) del medicamento equivalente sea similar o superior siempre que la evidencia científica que avale la eficacia (y seguridad) del medicamento equivalente sea similar o superior Guía de intercambio terapéutico documento consensuado para la prescripción y dispensación de fármacos considerados intercambiables, y basado en un procedimiento previamente establecido

56 ¿el médico pierde con el intercambio? Se garantiza la cobertura terapéutica del paciente en todo momento La Guía de intercambio únicamente es un conjunto de recomendaciones para situaciones generales

57 Diferencias de las Guías de intercambio en los dos niveles asistenciales En la actualidad, la mayor parte de las experiencias de implantación de guías o programas de intercambio provienen del ámbito hospitalario (régimen de hospitalización) En Atención Primaria se deben considerar cuestiones adicionales: HospitalAtención Primaria procesos agudosprocesos crónicos ingreso cortoperíodos largos control del paciente por parte de enfermería el paciente se gestiona su farmacoterapia administración de medicamentos por enfermería importancia de la comodidad de administración y la adherencia

58 Como se elaboran y se implantan las Guías de intercambio terapéutico? Elaboradas de manera multidisciplinar, en grupos de trabajo en los que participan clínicos, en base a un consenso Elaboradas de manera multidisciplinar, en grupos de trabajo en los que participan clínicos, en base a un consenso Basada en la evidencia científica, pero teniendo en cuenta la experiencia clínica Basada en la evidencia científica, pero teniendo en cuenta la experiencia clínica Difusión adecuada con la finalidad de que la conozcan todos los profesionales que la tengan que aplicar Difusión adecuada con la finalidad de que la conozcan todos los profesionales que la tengan que aplicar Incorporación en las nuevas tecnologías, que permitan integrar la Guía de intercambio cómodamente en la práctica asistencial Incorporación en las nuevas tecnologías, que permitan integrar la Guía de intercambio cómodamente en la práctica asistencial

59 Experiencias de Programas de intercambio: HUSD 1995 Inicio 1999 1ª edición 1999-Estudio 505 intervenciones 86% sustituciones, 14% suspensiones 2000 Delgado O Rev Clin Esp

60 Experiencias de Guías de intercambio: hospitales Hasta 12 PITs publicados en Genesis!!!

61 Para profundizar, aclarar, repasar…

62 vacaciones terapéuticas equivalentes? Moltes Gràcies