Ontogenia de los órganos linfoides

Presentación del tema: "Ontogenia de los órganos linfoides"— Transcripción de la presentación:

1 Ontogenia de los órganos linfoides

2 Órganos Linfoides Primarios
Médula ósea: Peso aproximado de 3000 – 4000 gramos. Se encuentra en los huesos planos ( vértebras, costillas, esternón, huesos ilíacos). En ella se encuentra la CMP que da origen a todas las células sanguíneas circulantes del adulto. Sitio de maduración de los LB.

3 Timo (1) En él maduran los LT.
Se origina durante la sexta u octava semana de gestación, tiene gran actividad durante la vida embrionaria y alcanza su mayor tamaño en el periodo perinatal siendo casi igual al corazón del feto en tamaño, a medida que se crece el timo disminuye de tamaño aunque sigue teniendo actividad durante toda la vida.

4 Timo(2) Órgano bilobulado que consta de corteza y médula, una rica vascularización y vasos linfáticos que drenan en los ganglios mediastínicos. Corteza: Zona de abundantes mitosis. Contiene un alto % de timocitos inmaduros( 90%)., además células plasmáticas, cebadas y macrófagos.

5 Timo(3) Médula: Contiene menos linfocitos que la corteza, además células dendríticas interdigitantes y macrófagos. Posee también los corpúsculos de Hassall y células mieloides similares antigénicamente a los músculos estriados.

6 Timo(4) Estroma tímico:
Está formado por una red de células no linfoides, está presente tanto en la corteza como en la médula y consta de varios tipos celulares: 1. 3 tipos de células epiteliales que intervienen en la diferenciación de los LT, ellas son:

7 Timo(5) A) Células nodrizas de la cortical externa. B) Corticales.
C) Medulares. 2. Células dendríticas interdigitantes fundamentalmente en el límite cortico medular. 3. Macrófagos con igual localización que las células dendríticas.

8 Timo(6) La unidad de diferenciación o maduración está integrada por las células linfoides y por las células inductoras del cambio que forman bolsas y se conocen como células nodrizas.

9 Órganos Linfoides Secundarios
Ganglios Linfáticos. Pequeños agregados nodulares de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los conductos linfáticos y distribuídos por todo el cuerpo. Tienen forma de riñón y miden de mm. Cada ganglio está rodeado de una cápsula fibrosa perforada por múltiples linfáticos aferentes por donde entra la linfa, que se filtra en el seno medular y sale a través del linfático eferente situado en el hilio.

10 Ganglios linfáticos(2)
La sangre llega a ellos a través de una arteria que penetra en el hilio y se ramifica en capilares en la corteza externa, sale del ganglio por una vena que también sale del hilio. Los linfocitos entran a los ganglios a través de vasos especializados como las vénulas endoteliales altas(HEV) de la paracorteza.

11 Ganglios linfáticos(3)
Constan de corteza y médula. La corteza tiene: A) Corteza externa. Aquí encontramos los folículos linfoides compuestos fundamentalmente por LB. B) Paracorteza interna: Compuesta fundamentalmente por LT., también hay macrófagos y CPA que expresan niveles elevados de HLA-II.

12 Ganglios linfáticos(4)
Médula :Compuesta por cordones medulares poblados por macrófagos , células plasmáticas, LB y LT. Funciones de los ganglios linfáticos: 1. Órgano de filtro. 2. Almacén de linfocitos. 3. centro de producción de An y citoquinas. 4. Generadores de linfocitos de memoria.

13 Bazo Es el lugar principal donde ocurren las respuestas inmunes frente a antígenos transportados por la sangre. Consta de 2 partes: A) La pulpa blanca: Está formada por las vainas linfoides periarteriolares (PALS), a las que se fijan folículos linfoides algunos con centros germinal.

14 Bazo(2) Las PALS y los folículos están rodeados por un borde de linfocitos ( B y CD4+) y macrófagos que se llama zona marginal. Funciones: 1. Filtrar la sangre que pasa por el bazo reteniendo los Ag que escapan de la red linfática o que ingresan directamente a la sangre. 2. Producir tufsina que es un tetrapéptido que estimula la fagocitosis.

15 Bazo (3) 3. Remover microorganismos opsonizados con factores del complemento, los recubiertos con anticuerpos son removidos en el hígado. 4. Importante en la defensa contra organismos encapsulados. B) La pulpa roja que tiene funciones hematológicas: 1. Örgano de reserva de GR.

16 Bazo (4) 2. Destrucción de células sanguíneas envejecidas.
3. producción de factores importantes en el mecanismo de la coagulación. 4. Limpiar la sangre de bacterias fundamentalmente encapsuladas y otras partículas.

17 Tejido linfoide asociado a mucosa (MALT)
Está formado por A) Tejido linfoide asociado al tractus digestivo (GALT). B) Tejido linfoide asociado al tractus respiratorio(BALT). C) Tejido linfoide asociado al tractus urogenital. D) Glándulas mamarias y salivares.

18 MALT(2) Se diferencian del sistema inmune porque tienen:
1. Alta producción de IgA secretora muy importante en la defensa de las mucosas. 2. Cierta autonomía en la circulación y aposentamiento linfocitario. Contiene ambos tipos de linfocitos perom predominan los B.

19 MALT(3) 3. Contiene mayor número de células plasmáticas que la suma de células plasmáticas de bazo, ganglios y MO.

20 Ontogenia de los linfocitos
Es el proceso mediante el cual se desarrollan estas células desde sus precursores iniciales hasta células diferenciadas. Los linfocitos B maduran en la vida intrauterina en el hígado fetal a partir de la 8va – 9na semana de gestación y en la vida extrauterina en la MO.

21 Ontogenia de los linfocitos (2)
Las fases iniciales de la maduración de los linfocitos se caracterizan por; Elevada actividad mitótica que produce aumento del número de células. Recombinación y expresión de los genes del receptor para el antígeno. Procesos de selección para conformar los repertorios de LT y B.

22 Ontogenia de los linfocitos (3)
4. Generar mecanismos efectores que permitan eliminar al antígeno. Esto ocurre en las últimas fases del proceso de maduración.

23 Ontogenia de los LB (1) Tiene 2 fases:
A) Fase independiente de antígeno. Ocurre en la MO y concluye con la salida del LB maduro virgen e inmunocompetente. B) Fase dependiente de antígeno. Ocurre en los OLS y termina con la diferenciación de estos linfocitos en células plasmáticas y células memoria.

24 Ontogenia de los LB (2) 1. Esta fase independiente del antígeno se inicia a partir de la CMP requiriendo la participación de células del estroma de la MO ( fibroblastos, reticulocitos, endotelocitos, etc, ellos participan a 2 niveles: Mediante contactos directos . Mediante factores solubles. El CD44 de la CMP interacciona con ácido hialurónico de células del estroma de la MO y esta interacción favorece la proliferación de los precursores pro– B.

25 Ontogenia de los LB (3) 2. De la CMP sale el PLC. El expresa MHC-II,Tdt, CD19, CD24. genes RAG 1 y Célula pro B. No produce inmunoglobulinas. Expresa CD10, CD20, CD21, CD22, CD32, CD38, CD19, CD24, MHC-II, Tdt, RAG 1 y 2, IL Célula pre B. Expresan el receptor de célula pre B, IL-7. RAG 1 y 2 al inicio de este estadío. Pierden Tdt, CD38, CD10.

26 Ontogenia de los LB (4) 5. Linfocitos B inmaduros. Tienen BCR con IgMm. Expresan CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24,CD32. No proliferan ni se diferencian en respuesta a los antígenos, de hecho su encuentro con antígenos puede provocar muerte celular o falta de respuesta funcional.

27 Ontogenia de los LB (5) Estos linfocitos B inmaduros tiene una vida corta de 3-4 días. Sufren una selección negativa o sea los LB que reconocen moléculas propias tratan de corregirse induciendo una reordenación secundaria de los genes de sus cadenas ligeras los que lo logran o sea dejan de reconocer lo propio se transforman en LB maduros y los que no mueren por apoptosis.

28 Ontogenia de los LB (6) 6. Linfocitos B maduros vírgenes. Expresan IgMm e IgDm. Salen de la MO a través del seno venoso y van hacia los OLS y allí se alojan temporalmente ya que expresan receptores de alojamiento (homing) apropiados.

29 Ontogenia de los LB(5) Las células pre –B sintetizan cadenas pesadas mu, algunas de estas cadenas se asocian a proteínas llamadas cadenas ligeras sustitutivas con homología estructural a las cadenas ligeras kappa y lamda pero son invariables o sea son idénticas en todos los LB. Esto recibe el nombre de receptor pre-B y se expresa en bajos niveles. Este receptor es necesario para estimular la proliferación y maduración continuadad de los LB en desarroll.

30 Ontogenia de los LB (6) En el curso de la maduración de los LB no expresan IL-1,2,4. El Cd10 (CALLA) no es exclusivo de estos linfocitos. El CD38 es un marcador del estado de activación. El CD25 es un receptor típico de LB y T activados.

31 Ontogenia de los LB (7) Fase dependiente del antígeno.
El linfocito B virgen puede: No encontrarse con el antígeno. En este caso muere por apoptosisen días o semanas generalmente de 3-4 días. 2. Se encuentra con el antígeno: Entonces se convierte en LB activado que solo expresa IgMm, CD38 y CD54.

32 Ontogenia de los LB (8) Se diferencia en 2 subclones:
A) Uno de células plasmáticas productoras de anticuerpos. Ellas expresan CD38, no expresan IgDm ni HLA-DR. Mueren por apoptosis al cabo de unos días. B) Células memorias. Expresan IgGm, IgMm IGAm.

33 Ontogenia de los LB (9) Viven meses o años y se quedan en los centros germinales de los OLS. Marcadores de los LB: Tdt e)CD i) CD m) CD 72+ HLA-II f) CD j) CD n) CD81 CD g) CD k) CD ñ) CD5 + CD h) CD l) CD o) CD9+

34 Ontogenia de los LB (10) Localización final de los LB:
Bazo: 27% e) MO: 6% Ganglios linfáticos; 23% f) Amígdalas: 6% Sangre: 20% g)Timo: 1-2% Conducto torácico: 18%

35 Tipos de LB LB-1 o CD5+ CD23- Se originan a partir de precursores localizados en el hígado fetal y también a partir de los Lb2, pero su origen es fundamentalmente fetal. 2. LB2 que son los convencionales. CD5- CD23+ 3. LB de la zona marginal. Estos 2 últimos se originan de precursores en la MO.

36 Receptor de LB(1) Estructura. Consta de 2 partes:
Inmunoglobulina de membrana que difiere de la Ig secretada en que tiene una secuencia de aa como anclaje a la membrana citoplasmática. Esta inmunoglobulina interviene en el reconocimiento del antígeno, a esta parte se le llama cadenas variables o polimorfas y hacen que el BCR de cada Lb sea distinto. Cadenas invariantes que son 2 proteínas CD79 alfa y beta, la cadena alfa es específica de isotipo y la beta es común a todas las Igs.

37 Receptor de LB(2) Además de lo anterior consta de un dominio de activación que tiene tirosina (ITAM) que está en su segmento intracitoplasmático y es responsable de activar la kinasa de tirosina para iniciar la señalización requerida para la activación del LB y su posterior transformación en células plasmáticas productoras de anticuerpos.

38 Receptor de LB(3) Posee también moléculas coestimuladoras como CD21, CD19,TAPA 1 (CD81)que potencian la actividad de ellos con menor concentración de antígenos. Este receptor a diferencia del TCR actúa como receptor y como molécula libre o sea como anticuerpo.

39 Receptor de LB (4) Funciones:
Reconocimiento del antígeno, esto lo realiza la Ig de membrana. Transporte y expresión del BCR en la membrana y transducción de señales de activación cuando el receptor se une al epítopo antigénico. Esto lo realizan las cadenas alfa y beta.

40 Funciones de los LB Producción de células plasmáticas productoras de anticuerpos. Células presentadoras de antígenos a los linfocitos Th.

41 Ontogenia de los LT (1) Estos linfocitos se llaman T porque maduran en el timo. Alrededor de la 8va semana de gestación las células precursoras de ellos se dirigen al timo para producir estos linfocitos y ya aparecen antes del sexto mes de gestación. En el proceso de maduración y diferenciación de estos linfocitos están implicados:

42 Ontogenia de los LT(2) La expresión del TCR.
La adquisición de marcadores de superficie (CD). Estos marcadores son importantes para: Reconocimiento antigénico. Permitir la inclusión dentro de los 2 subclones principales CD4+ y CD8+.

43 Receptor de células T (TCR)
Existen 2 tipos de TCR: El alfa beta. El gamma delta. Estructura del TCR alfa beta. a) 2 cadenas polipeptídicas transmembrana alfa y beta unidas covalentemente entre sí por un puente disulfuro. Estas cadenas constan de un dominio V ( variable), uno C (constante), una región citoplasmática corta y una región transmembrana hidrófoba. El dominio C es similar al de las Igs.

44 TCR (2) b) CD3 y la cadena zeta que se asocian de forma no covalente a las cadenas alfa y beta. ( moléculas de señalización) Las cadenas alfa y beta intervienen en el reconocimiento del antígeno y las cadenas zeta y el CD3 son las que transducen las señales que dan lugar a la activación de los LT.

45 TCR (3) Este TCR: Reconoce péptidos en el contexto del MHC clásico.
Requiere de moléculas coestimuladoras y coseñalizadoras como CD4 y CD8. La maduración es intratimica. Representan el 90 – 95% del total de los LT.

46 TCR (4) El TCR gamma delta tiene en vez de cadenas alfa y beta cadenas gamma y delta. Está presente en los linfocitos gamma delta, los cuales se diferencian en el timo y en la MO y representan % de los LT periféricos.

47 TCR (5) CARACTERISTÍCAS:
Pertenece a la gran familia de las Igs porque su estructura es similar a la de los anticuerpos. Es adquirido por los LT durante el proceso de maduración. Puede ser alfa –beta o gamma- delta. Los genes que codifican sus cadenas están en 4 locus, 2 en el cromosoma 7 y 2 en el 14.

48 TCR (6) 5. Es un receptor de membrana sin segmentos intracitoplasmáticos. 6. No reconoce antígenos en su estado natural sino péptidos derivados de ellos unidos a moléculas del MHC. FUNCIONES: Durante la maduración de los timocitos en el timo participa en los procesos de selección positiva y negativa. Durante estos procesos se destruyen la mayor parte de las células engendradas por apoptosis y las que sobreviven se deplazan a la porción medular del timo donde se diferencian en LT maduros y representan el 5% del total.

49 TCR (7) Selección positiva.
Se eliminan los LT incapaces de reconocer suficientemente las propias moléculas de histocompatibilidad necesarias para la presentación antigénica. O sea se dejan solo los LT que reconocen con alta afinidad las moléculas del MHC.

50 TCR (8) b) Selección negativa: Se eliminan los timocitos con TCR que reconozcan con alta afinidad péptidos propios en las moléculas del MHC. O sea por este mecanismo se eliminan los LT autorreactivos. 2. Una vez que el LT ha madurado, entonces el TCR interviene en el reconocimiento del antígeno que va a variar según el tipo de TCR y que va a desencadenar la activación, proliferación y diferenciación de las LT en 2 subclones uno de células efectoras y otro de células memoria.

51 Desarrollo de los LT (1) CMP PLC
Progenitores comprometidos de las células T que van al timo, ellos son los protimocitos que van a expresar CD7 ( molécula que les permite reconocer al timo como el órgano donde deben ubicarse) y CD 45 enzima necesaria para la maduración y regulación de sus funciones.

52 Desarrollo de los LT (2) 4. Pretimocitos.
Expresan CD2 que es el primer marcador de superficie que caracteriza el linaje T. Se inicia el reordenamiento de genes del TCR. Ellos pueden seguir 2 caminos: Transformarse en linfocitos gamma delta. Transformarse en linfocitos alfa beta.

53 Desarrollo de los LT (3) Si continúan el desarrollo de los linfocitos alfa beta: 5. Timocitos precoces o celúlas pro T. Se encuentran en la región subcapsular del timo y región cortical externa. Expresan: CD7, 2, 45, 5, 38, 71,3 No expresan CD4 ni CD8 por lo tanto son doblemente negativos.

54 Desarrollo de los LT (4) 6. Timocitos inmaduros o células pre – T. Están en la corteza. Expresan CD1 y todos los anteriores. Expresan el receptor de la célula pre T similar al del receptor pre-B. Este receptor está formado por cadenas betas asociados a una proteína invariable llamada pre-T alfa, CD3 y proteínas zeta . Este receptor también es esencial en la maduración y proliferación de las células T.

55 Desarrollo de los LT (5) 7. Timocitos maduros. Están en la médula. Pierden el Cd1,38 y 71. Conservan los otros. Adquieren el CD44, CD4+ y CD8+ por lo tanto son doblemente positivos. El CD 44 interviene en la migración y asentamiento en los OLS. Poseen TCR completo y son objeto de los procesos de selección positiva y negativa.

56 Desarrollo de los LT (6) 8. Linfocitos T vírgenes. Migran hacia los OLS donde pueden o no reconocer antígenos. Abandonan el timo a través de los vasos linfáticos o las venas,. Ellos se diferencian en la zona T dependiente de los OLS. Expresan la isoforma CD45 RA. Ellos son CD4+ y CD8+ y se diferencian en: a) Células efectoras Tc, Th1, Th2, Th17 b) Células memorias. Son la mayoria de los linfocitos, participan en la respuesta secundaria y producción de citosinas.

57 Marcadores de los LT CD1 CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 CD38 CD45 CD45RA

58 Recirculación de los LT
Los LT vírgenes recirculan entre los OLS donde reconocen y responden a antígenos. Está recirculación está mediada por receptores de asentamiento presentes en estos linfocitos y las diriginas presentes en las VEH. El receptor de asentamiento más importante es la selectina L (CD62L). Una vez que el linfocito se fija al endotelio de los OLS, migran hacia el estroma ganglionar y allí se unen a células accesorias residentes (DC).

59 Recirculación de los LT (2)
Estos LT que entraron al ganglio pueden o no ser activados por un antígeno. Si no son activados se separan de las células accesorias y abandona el ganglio por un vaso linfático eferente, va a la circulación y de allí hacia otro ganglio. Si son activados entonces se convierten en células efectoras y células memorias que van a migrar a los tejidos inflamados para eliminar los antígenos.

60 Recirculación de los LT (3)
Los LT activados quedan retenidos transitoriamente en el ganglio por acción de moléculas de adhesión que son integrinas como LFA-1 y VLA-4, CD44, y los ligandos de las selectinas E y P. La afinidad de las integrinas por sus ligandos va a declinar entre 24 – 48 horas después de la estimulación antigénica y aproximadamente 2 días después de esta estimulación los Lt activados abandonan el ganglio para instalarse en el foco inflamatorio.

61 Recirculación de los LT (4)
Los LT que migraron a los tejidos periféricops y encuentran su antígeno quedan retenidos en el lugar donde está este antígeno y los que no encuentran su antígeno entran a los linfáticos y retornan a la circulación a través del conducto torácico. Tiempo de Vida de los LT: meses o años.

62 Localización de los LT Sangre periférica: 70-80%.
Paracorteza interna de los ganglios linfáticos: 30-40%. Vainas periarteriolares de la pulpa blanca del bazo: 20-30% Timo: más del 75%. Los CD4+ están uniformemente distribuídos y representan el 50-60%, los CD8+ hay pocos en los ganglios y muchos en el bazo representan 20-30%.

63 Tipos de LT Linfocitos T alfa beta: LT CD4+ o cooperadores:
Dentro de ellos tenemos los Th1, Th2, Th17. b) LT CD8+ o citotóxicos. c) LT memoria. d) Linfocitos reguladores o supresores. II. Linfocitos T gamma delta. III. Linfocitos T NK.