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Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz.

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1 Quelación del Hierro en Síndromes Mielodisplásicos Hospital Universitario La Fe Sesión monográfica, 20 de noviembre de 2008 Guillermo Sanz

2 Importancia de la Quelación del Hierro en SMD Objetivos Objetivos Revisar la evidencia disponible del impacto de la sobrecarga de hierro y quelación en SMD Definir los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro

3 Evidencia Disponible (1) La dependencia trasfusional y la sobrecarga de hierro influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD, especialmente en: Pacientes de bajo riesgo Pacientes sometidos a TPH Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; Takatoku M et al, ASH 2006, Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007.

4 Prognostic Factors in 467 Patients with MDS Classified According to WHO Criteria IPSS cytogenetic risk groups (good + intermediate versus poor) Development of RBC transfusion dependency Development of iron overload (ferritin > 1,000 ng/mL) Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

5 MDS sin exceso de blastos (RR = 2,06; p < 0,001) MDS con exceso de blastos (RR = 1,52; p = 0,08) *Dependencia de transfusiones de hematíes: 1 unidad de conc. hem. cada 8 semanas x 4 meses. 180 Supervivencia acumulativa Independencia transfusional Dependencia transfusional* 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1, Tiempo (meses) Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia según Proporción de Blastos Universidad de Pavia (N = 457) Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a. [n = 222] [n = 235] Supervivencia acumulativa Tiempo (meses) 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,

6 Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23: Independencia transfusional Dependencia transfusional *Excluyendo del 5q aislada. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Bueno* Tiempo (meses) Intermedio Malo Supervivencia acumulativa 0 0,0 Influence of Transfusional Dependence on Survival by IPSS Cytogenetic Risk Group

7 Survival by RBC Transfusional Burden 180 Supervivencia global (RR = 1,36; p < 0,001) Supervivencia libre de leucemia (RR = 1,40; p < 0,001) Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.

8 WPSS Scoring System & Risk Groups Prognostic Variables WHO classificationRA/RARSRCMDRAEB-1 RAEB-2 IPSS cytogeneticsGood Interm. Poor Transfusion dependenceNoYes RiskScore Very low0 Low1 Intermediate2 High3 – 4 Very high5 – 6 Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

9 Survival and Leukemic Risk by WPSS Score in the Learning Cohort (Pavia group) Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.

10 El desarrollo de sobrecarga de hierro, definida como ferritina > 1000 ng/mL, afectó negativamente la supervivencia de los pacientes independientemente de la intensidad de las transfusiones: –En la serie global (CR, 1,3; P < 0,01) –En AR y ARS (CR, 1,5; P < 0,001) Influencia del Nivel de Ferritina en la Supervivencia Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005

11 Figure 5 Prognostic Impact of Ferritin Level on Survival in IPSS Low or Intermediate-1 Garcia-Manero G et al. Leukemia. 2008

12 Estudio SMD_001_06/SURVIRON (RESMD) Objetivos Evaluar el valor pronóstico independiente de la dependencia trasfusional, intensidad trasfusional y desarrollo de sobrecarga de hierro en una serie muy amplia de pacientes con SMD según criterios FAB, OMS e IPSS Validar el valor predictivo del índice pronóstico WPSS

13 590 TPH alogénico El nivel de ferritina sérica mostró una relación inversa con la supervivencia y directa con la MRT en pacientes con SMD o LMA Los pacientes con SMD y ferritina > 2500 ng/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.

14 Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico Supervivencia según sobrecarga de hierro (SH) Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – DFS OS TRM RR

15 Evidencia Disponible (2) El tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro parece mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1 Rose C et al. ASH 2007, Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch et al. ASH 2007

16 Supervivencia No quelación (N = 160) Valor P Quelación (N = 18) Mediana, meses400,03NA a 160 % a 4 años 44 0,02 80 Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch HA et al. ASH 2007 Quelación de Hierro en SMD. Resultados Estudio retrospectivo en 178 pacientes con SMD Factores pronósticos supervivencia global: –IPSS (P = 0,008) –Quelación de hierro (P = 0,02)

17 Iron Chelation Therapy Improves Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A Prospective Analysis by the GFM Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies) ASH 2007, abstract 249.

18 Iron Chelation Therapy and Survival in MDS Survey of 170 patients with MDS referred for RBC transfusion at 18 French centers during 1-month period in 2005 –Assessments: hematologic data, RBC transfusion requirement, iron chelation therapy, and iron overload –Cohort survival prospectively followed and reanalyzed on May 15, 2007 Standard (adequate) iron chelation therapy: n = 57 –Subcutaneous deferoxamine 40 mg/kg/day for 3-5 days/week: n = 41 –Deferiprone mg/kg/day: n = 5 –Subcutaneous deferoxamine + deferiprone: n = 5 –Deferasirox mg/kg/day: n = 6 Low-dose iron chelation therapy: n = 19 –Subcutaneous deferoxamine bolus 2-3 g/week: n = 12 –Intravenous deferoxamine mg/kg once after RBC transfusion: n = 7 No iron chelation therapy: n = 101 Rose C, et al. ASH Abstract 249.

19 No TQ N=89 TQ N=76 Total N=165Valor P Edad (años) Media Nº de transfusiones Media (SD) <0.001 Mediana IPSS bajo15 (26.8%)30 (49.2%)45 (38.5%) int-130 (53.6%)22 (36.1%)52 (44.4%)0.044 int-2 y alto11 (19.6%)9 (14.8%)20 (17.1%) Características de los Pacientes según TQ

20 Iron Chelation Therapy and Survival in MDS OS significantly better for patients who received iron chelation therapy Results consistent across all subgroups analyzed (IPSS low and intermediate-1, sex, age) Median survival: 63 months (whole group) 115 vs 51 months (P <.0001) CT No CT Diagnosis to Death Time (Mos) Survival Distribution Function Rose C, et al. ASH Abstract 249.

21 21 IPSS = bajo riesgo Mediana: no alcanzada versus 69 meses (p< 0.002) Supervivencia según TQ en IPSS bajo e intermedio-1 Survival Distribution Function Diagnosis to Death Time (Months) Chelation therapy No Chelation therapy Survival Distribution Function Diagnosis to Death Time (Months) Chelation therapy No Chelation therapy IPSS = riesgo intermedio 1 Mediana: 115 versus 50 meses (p< 0.003) ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, abstract Courtesy of C.Rose and GFM

22 Iron Chelation Therapy and Survival in MDS Standard chelation produced significantly better survival benefit than low-dose chelation Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P <.0001) Standard/high chelation No chelation Low chelation Diagnosis to Death Time (Months) Survival Distribution Function Rose C, et al. ASH Abstract 249.

23 ParameterPHazard Ratio Good Chelation IPSS score > Análisis Multivariante de Supervivencia Rose C, et al. ASH Abstract 249.

24 Criterios de Selección para Tratamiento Quelante Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

25 Anemia dependiente de trasfusión Ferritina sérica >1000 mcg/L Subtipo SMD: Uno o varios de los siguientes criterios –IPSS riesgo bajo o intermedio-1 (puntuación, 0 – 1) –WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuación, 0 – 2) –IPE riesgo bajo (puntuación, 0 – 1) en casos sin cariotipo –Candidatos a TPH alogénico independientemente del riesgo Guías Españolas de Quelación en SMD Criterios de inclusión para programa de quelación Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

26 Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida Guías Españolas de Quelación en SMD Criterio de exclusión Guía Clínica de quelación del paciente con SMD

27 Bajo Riesgo* Candidato a TPH Anemia dependiente de trasfusión Si Edad muy avanzada o comorbilidad que limita notablemente calidad y esperanza de vida No Ferritina sérica > 1000 ng/mL Quelación de hierro * Bajo riesgo = IPSS bajo riesgo o intermedio 1, WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio o IPE bajo riesgo Algoritmo de Tratamiento Quelante del Hierro en SMD

28 Aspectos prácticos

29 Métodos de valoración de sobrecarga de hierro La ferritina sérica continúa siendo el mejor método a largo plazo para monitorizar la sobrecarga de hierro y la eficacia terapéutica del tratamiento quelante Lo ideal es utilizar dos o más métodos para calcular la cantidad total de Fe del organismo y su distribución en los diferentes órganos

30 Frecuencia de monitorización de la sobrecarga de hierro Determinación de ferritina cada 3 meses RMN hepática y cardiaca (T2*) cada año

31 Aumento de creatinina (36%), generalmente en rango normal y reversible con retirada/reducción dosis Trastornos gastrointestinales (26%) Rash cutáneo (8%) Elevación de transaminasas (2%) Sordera/hipoacusia o cataratas (raras) Es bien tolerado y de fácil administración. Requiere un seguimiento de la función renal. Efectos Adversos de Deferasirox

32 Estudios para valorar toxicidad de la quelación Previos a la quelación: Hemograma Audiometría Estudio oftalmológico Bioquímica general (pruebas de función hepática, creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria)

33 Estudios para valorar toxicidad de la quelación Durante tratamiento quelante con deferasirox Hemograma (mensual) Creatinina (1 er mes cada 15 díasmensual) Aclaramiento de creatinina (1 er mes cada 15 días mensual) Transaminasas (1 er mes cada 15 días mensual) Audiometría (anual) Estudio oftalmológico (anual)

34 Ajuste de dosis de deferasirox Cambios en sobrecarga de hierro Efectos adversos del fármaco

35 Ajuste de dosis según sobrecarga de hierro Dosis eficaz: 10 – 30 mg/kg/d en una sola toma oral diaria en función de intensidad trasfusional y sobrecarga de hierro La dosis inicial habitual: 20 mg/kg/d Objetivos: Mantener ferritina sérica entre 1000 y 1500 ng/mL Mantener/reducir sobrecarga de hierro Interrumpir: Si ferritina sérica inferior a 500 ng/mL

36 Ajuste de dosis según efectos adversos En caso de toxicidad renal En caso de rash cutáneo En caso de alteración en las pruebas hepáticas En caso de alteraciones digestivas Vigilar interacciones farmacológicas con: Fármacos nefrotóxicos Fármacos que afecten glucoronidoconjugación

37 Mantener buena hidratación (2 litros/día) Vigilar interacciones fármacos nefrotóxicos Si aumento >33% de la creatinina sérica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 días) Reducir dosis en 10mg/kg Ajuste dosis según toxicidad renal Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización Estudiar si no mejoría Si no mejora, interrumpir tratamiento

38 Interrumpir deferasirox Desaparición Persiste más de 8 días Reiniciar deferasirox dosis 50% de la inicial+/- corticoides No reaparece el rash Reaparece el rash Aumentar dosis 5 mgkg cada 2 semanas hasta dosis iniical No reaparición RashReaparece rash Seguir deferasirox Stop definitivo Ajuste dosis según rash cutáneo grave Stop definitivo

39 Ajuste dosis según alteraciones pruebas hepáticas ALT(GPT) > 3 veces valor basal o si ALT > 500 U/L Control ALT 1 semana tras stop después control 2 semanas Interrumpir deferasirox Continúa el aumento Control 1 v/semana durante un mes Si no cambio ALT, aumento progresivo dosis hasta dosis inicial Stop definitivo ALT < 2 x valor basal Reiniciar deferaxirox a 50% dosis inicial

40 Recomendaciones síntomas digestivos Dar información sobre su posible ocurrencia (10 – 15%, leves y autolimitados) y la importancia de tratar de evitar dejar la medicación Dar tratamiento sintomático Retrasar la toma de deferasirox (a la tarde – noche) Dar durante la comida Tomar con agua en vez de zumo Manejo de la diarrea: ver algoritmo específico

41 Ajuste dosis según presencia de diarrea Diarrea leve Resolución Tratamiento de soporte Deferasirox 20 mg/kg/d Stop definitivo Valorar otras etiologías Discontinuar loperamida Tras 12 h sin diarrea Persistencia Diarrea moderada Tratamiento de soporte Deferasirox 10 mg/kg/d Resolución Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox Persistencia Diarrea grave Tratamiento de soporte Stop deferasirox Resolución Persistencia Discontinuar loperamida Deferasirox 10 mg/kg/d y reescalar Valorar intolerancia a lactosa


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