Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y Tratamiento Isidro Jarque Servicio de Hematología H. U. La Fe 10 de julio de 2008.

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1 Leucemia Linfática Crónica 2008: Actualización del Diagnóstico y Tratamiento Isidro Jarque Servicio de Hematología H. U. La Fe 10 de julio de 2008

2 Introducción Leucemia más frecuente (30-40% del total) Mayor incidencia con la edad y en países occidentales Edad mediana: 70 años (30% < 55 años) Ligero predominio masculino (1,5:1) Factores genéticos: LLC familiar Curso clínico heterogéneo La mayoría (85-90%) se diagnostican en estadio A

3 Diagnóstico Morfología característica en extensiones de sangre –LLC típica: > 90% son linfocitos de pequeño tamaño, con cromatina en grumos, sin nucleolos y escaso citoplasma. –LLC atípica: 10-54% de prolinfocitos (PL-LLC) o > 15% de linfocitos con características linfoplasmocitoide y núcleos hendidos

4 Diagnóstico

5 Inmunofenotipo: positividad para CD5, CD19, CD20, y CD23. CD79b -/+ débil, FMC7 -/+ débil, IgS + débil.

6 Diagnóstico Sistema de puntuación de Matutes MarcadorPuntuación 1 0 Smlg CD5 CD23 FMC7 CD22/CD79b Débil Fuerte Positivo Negativo Negativo Positivo Débil Fuerte LLC > 3, otras neoplasias linfoides B < 3

7 Consideraciones Diagnósticas Diagnóstico cada vez más precoz (80% en estadio A), incluso sin linfocitosis (3% de la población > 40 años tiene LMSI). Pacientes más jóvenes (20-30% menores de 60 años): mayor implicación médica, psicológica y administrativa. Extremos del espectro: –Linfocitosis monoclonal benigna: estadio A(0) con < 30x10 9 /L (CD38-). –Al menos el 50% de los pacientes, incluidos los diagnosticados en estadio A(0) requieren tratamiento. La mayor parte mueren por su LLC o por complicaciones relacionadas con el tratamiento. Rawstron et al. Blood 2002 Hoffbrand & Hamblin. Leuk Res 2007

8 Pronóstico de la LLC

9 Factores Pronósticos Clásicos Estadio clínico Binet Rai Patrón de infiltración medular Leucocitos (10 9 /L) Prolinfocitos (%) Tiempo de duplicación linfocitaria Favorable Desfavorable A 0 No difuso  50  10 > 1 año B, C I, II, III, IV Difuso > 50 > 10  1 año Factor

10 Estadios Clínicos Definición Linfocitosis en sp Linfocitosis + adenopatías Linfocitosis + hepato y/o espleno Linfocitosis + anemia (Hb < 11 g/dL) Linfocitosis + trombocitopenia (plaq < 100 x 10 9 /L) Estadio 0 I II III IV Supervivencia > 120 85 60 24 Clasificación de Rai

11 Definición < 3 regiones ganglionares afectas Sin citopenias  3 regiones ganglionares afectas Sin citopenias Anemia (Hb < 10 g/dL) o Trombocitopenia (< 100 x 10 9 /L) Estadio A B C Supervivencia > 120 50 24 Estadios Clínicos Clasificación de Binet

12 Estado mutacional IgVH Citogenética LDH y  2 microglobulina CD38 ZAP-70 Favorable Desfavorable Factor Recientes Factores Pronósticos Mutado Normal, del 13q14 Normales Negativo No mutado del11q, del 17p13 Elevados Positivo

13 Hamblin TJ, et al. Blood 1999 Estado Mutacional de IGVH

14 CD38 Facilidad de determinación por citometría de flujo Varios umbrales de positividad (5, 7, 20, 30%) Expresión variable a lo largo del tiempo Valor pronóstico independiente de IgVH en varias series

15 Damle R et al. Blood 1999 Correlación IGVH-CD38

16 ZAP-70 Tirosíncinasa presente en los linfocitos T y ausente o baja en los linfocitos B Presente en la mayoría de las LLC no mutadas Múltiples técnicas de estudio Citometría de flujo PCR cuantitativa Necesidad de estandarización (discordancias: 8-25%) Variabilidad escasa en el tiempo

17 Montserrat, E. Hematology 2006:279-84 Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujo Supervivencia libre de progresión

18 Montserrat, E. Hematology 2006:279-84 Expresión de ZAP-70 detectada por citometría de flujo Supervivencia global

19 Normal 100 80 60 40 20 0 17p del 11q del +12q 13q del 123456789101112131415 Años Alteraciones citogenéticas por FISH y supervivencia global en LLC Supervivencia % Döhner et al. N Engl J Med 2000

20 Tratamiento de la LLC

21 Consideraciones Previas A pesar de los avances en el tratamiento, ninguna modalidad terapéutica aumenta la supervivencia global de los enfermos.

22 Supervivencia libre de progresión 012345 0 25 50 75 100 Porcentaje Years F C P < 0,0005 FC Cavotsky et al. Lancet 2007

23 Supervivencia global 012 3 45 0 25 50 75 100 Porcentaje Years F FC C Cavotsky et al. Lancet 2007

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25 Cuestiones Previas –¿Sigue vigente el “esperar y ver” en los pacientes con características de mal pronóstico [p.ej. del(17p)]? –¿Cuál es el mejor tratamiento de primera línea? –¿Deben tratarse todos los pacientes por igual? –¿Cuál es el papel del TPH?

26 ¿Tratamiento Inicial o Diferido?

27 CLL Trialist Group, J NCI 1999 ¿Tratamiento Inicial o Diferido?

28 Cuándo iniciar tratamiento en la LLC Estadio B voluminoso y estadio C. Estadio A sintomático o progresivo. Citopenias inmunes mal controladas. La presencia de uno o más factores de mal pronóstico no debería influir en el momento de iniciar tratamiento (estudio CLL1). Dighiero et al. N Engl J Med 1998 Binet et al. Blood 2006 Bergmann et al. ASH 2007

29 Criterios de indicación de tratamiento (IWCLL/NCI-WG) Insuficiencia medular, anemia o trombocitopenia progresivas Esplenomegalia palpable (> 6 cm) o sintomática Adenopatías voluminosas (> 10 cm), progresivas o sintomáticas Linfocitosis progresiva (  > 50% en 2 meses o TDL < 6 meses) Síntomas de enfermedad: – Pérdida de  10% de peso en 6 meses –Fiebre (t  38ºC)  2 semanas sin evidencia de infección –Sudoración nocturna  1 mes sin evidencia de infección Hallek M et al. Blood 2008;111:5446-56

30 ¿Qué tratamiento elegir? Características del paciente. Características del tratamiento. Características de la enfermedad. Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007

31 Características del Paciente Edad y comorbilidad. –Esperanza de vida >2 años: el objetivo es aumentar la SLP y la SG. –Esperanza de vida <2 años: el objetivo es mejorar los síntomas y minimizar la toxicidad. Función renal disminuida: ajustar la dosis de fludarabina. Prueba de Coombs positiva: evitar la fludarabina sola. AHAI activa: tratar la AHAI antes de plantearse un tratamiento específico para la LLC. Dearden et al. Blood 2008 Shanafelt & Kay. ASH Educational Book 2007

32 Características del Tratamiento La fludarabina aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil. La combinación FC aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a fludarabina, aunque sí parece más tóxico. El alemtuzumab aumenta la respuesta y la SLP pero no la SG frente a clorambucil. El esquema FCR podría aumentar la respuesta, la SLP y la SG frente a fludarabina y FC (control histórico). Pendiente de estudio aleatorizado. Rai et al. N Engl J Med 2000 Catovsky et al. Lancet 2007 Hillmen et al. J Clin Oncol 2007 Keating et al. J Clin Oncol 2005

33 Características de la Enfermedad Los pacientes con del(17p) responden mal y durante poco tiempo a clorambucil, fludarabina o FC; responden mejor a alemtuzumab. Los pacientes con del(11q) responden algo mejor a clorambucil, fludarabina o FC, pero durante poco tiempo. No responden bien al auto-TPH. Suelen cursar con adenopatías de gran tamaño. Los pacientes con adenopatías >5 cm responden mal a alemtuzumab. Grever et al. J Clin Oncol 2007 Moreton et al. J Clin Oncol 2005

34 Casos Especiales (I) Los pacientes con esperanza de vida <2 años: –Clorambucil en monoterapia. –Fludarabina en monoterapia en caso de falta de respuesta, ajustando las dosis de forma libre, pero ¡OJO! –Otros (rituximab, lenalidomida, ofatumumab, etc.). Eichhorst et al. ASH 2007 Catovsky et al. Lancet 2007

35 Casos Especiales (II) Los pacientes con del(17p): –Ensayo clínico. –Alemtuzumab en primera línea y TPH alogénico si <65 años. –Metilprednisolona a altas dosis, CamPred, R- CHOP si adenopatías > 5 cm. –Otros (flavopiridol, lenalidomida, ofatumumab). Caballero et al. Clin Cancer Res 2005 Moreton et al. J Clin Oncol 2005 Chanan-Khan et al. J Clin Oncol 2006 Byrd et al. Blood 2007 Coiffier et al. Blood 2008

36 Casos Especiales (III) Citopenias autoinmunes activas: –Prednisona. –Ciclosporina, azatioprina, etc. –Rituximab. –Alemtuzumab. –(R-)COP. Síndrome de Richter: –R-CHOP (ojo con las citopenias) seguido de ATSP. –R-ESHAP (mucho ojo con las citopenias) seguido de ATSP. –OFAR (oxaliplatino, fludarabina, ara-C, rituximab). –TPH alogénico. Tsimberidou et al. J Clin Oncol 2008

37 Otras Consideraciones Riesgo elevado de segundas neoplasias: –Cutáneas. –Otras. Riesgo de infecciones (50% de las muertes): –Cuidado en pacientes mayores, diagnosticados en estadio B/C y con IgVH no mutada. –IgIV en casos de hipogammaglobulinemia e infecciones de repetición. –Antibióticos rotatorios en pacientes con bronquiectasias. –Profilaxis frente a Pneumocystis jiroveci en pacientes tratados con fludarabina o alemtuzumab. –Profilaxis/tratamiento anticipado frente a CMV en pacientes tratados con alemtuzumab. Shanafelt et al. Ann Intern Med 2006 Francis et al. Cancer 2006

38 Papel del TPH en la LLC

39 Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26. Auto-TPH (n = 122) Alo-TPH (n = 38) 024681012141618 Años 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Probabilidad Recidiva tras TPH en LLC

40 Montserrat E, Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:915–26. Alo-TPH (n = 46) Auto-TPH (n = 139) 024681012141618 Años 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Probabildad Supervivencia Libre de Eventos

41 Inconvenientes del alo-TPH Mortalidad a corto plazo elevada sin una adecuada selección de pacientes Enfermedad activa y voluminosa Comorbilidades Infecciones Un problema de larga duración EICH crónica Deseable, por su asociación con supervivencia libre de progresión Fuente de elevada morbilidad y mortalidad a largo plazo

42 Propuesta de consenso del EBMT: Indicaciones de alo-TPH en LLC 1El alo-TPH es un procedimiento de eficacia probada en pacientes con LLC de alto riesgo 2El alo-TPH es una opción razonable para pacientes jóvenes con: –Ausencia de respuesta o de corta duración (<12 m) tras un tratamiento con análogos de las purinas –Recidiva <24 m después de un tratamiento con análogos de las purinas o auto-TPH y genética de riesgo –Indicación de tratamiento (Cheson, 1996) y mutación de p53 3Otras indicaciones y la estrategia óptima de TPH deben determinarse en estudios prospectivos Dreger P et al. Leukemia 2007; 21:12-17

43 Nuevos Agentes

44 Lumiliximab (anti-CD23) Ofatumomab (Humax-CD20) Bendamustina Lenalidomida Flavopiridol (inhibidor de la ciclincinasa) Forodesina

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48 Ensayos/Estudios

49 Ensayos Clínicos RFC en 1ª línea R-CHOP-A en 2ª línea Forodesina (Fase I) en 2ª-3ª línea

50 Estudios Observacionales Complicaciones infecciosas en pacientes con LLC que inician terapia antileucémica