TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIÓN

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1 TRATAMIENTO DEL DOLOR Y LA INFLAMACIÓN
ANTIINFLAMATORIOS ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS ASOCIACIONES Dr. CARLOS DERLIS ABATE PROFESOR EXTRAORDINARIO DE LA UNIVERSIDAD NACIONAL DE CUYO CONSULTO EN FARMACOLOGIA PROFESOR TITULAR DE FARMACOLOGÍA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS UNIVERSIDAD DE MENDOZA

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3 INFLAMACIÓN REACCIÓN O CONJUNTO DE RESPUESTAS GENERADAS POR DISTINTOS MECANISMOS PATOGÉNICOS, UBICADAS PRINCIPALMENTE EN EL TEJIDO CONECTIVO E IRRIGACIÓN SANGUÍNEA. MECANISMO DEFENSIVO ELEMENTAL, GENERALMENTE BENEFICIOSO LA INFLAMACIÓN SOLO DEBE SER TRATADA CUANDO ES UN PROCESO DESPROPORCIONADO O CRÓNICO

4 SISTEMA PROINFLAMATORIO SECUNDARIO
QUININOGENO KALICREINA QUININAS ECA BRADIQUININA KALIDINA

5 CASCADA DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO
Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa A2 Acido Araquidónico Vía ciclooxigenasa Vía Lipooxigenasa Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos

6 CICLOOXIGENASAS Mucosa gástrica Plaquetas Inducible en:
COX - 1 Constitutiva en: Mucosa gástrica Plaquetas Vasos sanguíneos Riñón COX - 2 Constitutiva en: S.N.C.y Riñón Inducible en: tej. con inflamación La COX1 es constitutiva en estómago, plaquetas, vasos sanguíneos y riñón, y nunca es inducible, mientras que la COX2 es casi siempre inducible en tejidos con inflamación, mientras que hoy se sabe que pueden existir pequeñas cantidades de COX2 constitutiva en SNC y riñón. La consecuencia de la inhibición de esta COX2 constitutiva en SNC y riñón se desconoce, pero algunos efectos de retención hidrosalina, menores que los observados con otros AINEs pero superiores a placebo, pueden estar asociados con este efecto descripto. Needleman P, Science and Medicine Jan/Feb 1998

7 FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

8 Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides
Indicaciones Reacción alérgica aguda Edema de glotis Shock anafiláctico Crisis asmática aguda

9 Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides
PREPARADOS FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRÓN FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRÓN FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRÓN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

10 FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

11 CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS
I) Cuadros clínicos agudos: ejemplo síndrome ciático Asociaciones farmacológicas parenterales: Antiinfl esteroide dexametasona betametasona AINES piroxican diclofenac Antineuríticos hidroxocobalamina hidroxocobalamina piridoxina FLEXICAMIN B OXA B12 FLOGIATRIN B12

12 CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS
Cuadros clínicos subagudos: Artritis, artrosis, fibromialgias, traumatismos.- Asociaciones medicamentosas por vía oral. AINES: diclofenac mg mg Analgésico no opiaceo: paracetamol mg mg Tafirol Artro Oxagesic Paracetamol Forte

13 Cuadros clínicos crónicos: Dolores osteo artro musculares persistentes
CUADROS CLINICOS REUMATOLOGICOS QUE REQUIEREN TRATAMIENTO CON ANTIINFLAMATORIOS Cuadros clínicos crónicos: Dolores osteo artro musculares persistentes Artritis, artrosis, fibromialgias,espondilitis Meloxican 7 – 15 mg Flexium Sidus Mobic Boehringer Diclofenac mg Voltaren Novartis

14 Ibuprofeno - Farmacocinética
ABSORCIÓN ABSORCIÓN efecto 1ra P 15% 85% VM hs UPP % B % Pico C 1 – 2 hs 90 % metabolitos 10 % Ibuprofeno barrera HE 90 % dosis encéfalo hidroxilación leche materna placenta 1 % % conjugación ác. Glucurónico, sulfato, cisteina SISTEMA PORTA HÍGADO RIÑON SANGRE METABOLISMO HEPÁTICO

15 Clorzoxazona Relajante muscular de acción central zonas subcorticales cerebro, medula espinal Inhibe arcos reflejos multisinápticos generan y mantienen el tono músculo esquelético espasmos musculares y contracturas movilidad articular Buena absorción GI inicia efecto 30` concentración Mx 2 horas duración del efecto 6 – 8 horas

16 Clorzoxazona + Ibuprofeno 250 MG 600 MG
INDICACIONES Lesiones traumáticas y no traumáticas Luxaciones - Lumbago Tortícolis Mialgias Cérvicobraquialgias – Síndrome Cervical Espondiloartrosis - Osteoartritis Cefalea tensional - Disminorrea

17 ¿ CÓMO SE MANIFIESTAN LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ?
DOLOR CALOR, COLOR Y TUMEFACCIÓN MALAS POSTURAS LIMITACIÓN en las actividades cotidianas

18 DOLOR Es una sensación específica y subjetiva, desagradable, que expresa lesión tisular actual o inminente. El dolor agudo es una señal de alarma para la integridad del organismo. Un mecanismo protector que aparece cada vez que se lesiona cualquier tejido y determina que el paciente reaccione eliminando el estímulo doloroso.- El dolor crónico no posee ningún rol fisiológico, se acompaña de destrucción de tejidos y puede provocar sufrimiento prolongado e intolerable.

19 TIPOS DE DOLOR SOMÁTICO: se origina en estructuras:
huesos, articulaciones, músculos analgésicos no opiáceos: paracetamol analgésicos opiáceos: tramadol, nalbufina AINES: meloxican, diclofenac, ibuprofeno VISCERAL: origen vísceras huecas: esófago estómago, intestino, vías biliares, uréteres vejiga, útero. antiespasmódicos: camilofina, propinoxato NEUROPÁTICO: lesiones nervios, ganglios coanalgésicos o coadyuvantes farmacológicos anticonvulsivantes: ác valproico, carbamazepina, DFH antidepresivos: amitriptilina, imipramina

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21 ARTROSIS Osteoporosis ARTRITIS Fibromialgia QUÉ ES LO QUE TENGO ??

22 OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Aliviar el dolor y los síntomas asociados. Aliviar la rigidez e inflamación. Mantener la función articular. Reducir la discapacidad Mejorar la calidad de vida Diapositiva 4 La farmacoterapia en la OA debe estar dirigida a lograr varias metas específicas.1-4 Las más inmediatas son: aliviar el dolor y los síntomas asociados, disminuir la rigidez e inflamación en la articulación afectada, y mantener la función articular. De dicha manera pueden mejorarse las discapacidades y la calidad de vida del paciente y, por lo tanto, mejorar sus perspectivas a largo plazo. REFERENCIAS 1. Dieppe PA.: Management of osteoarthritis. En: Klippel JH, Dieppe PA, Brooks PM y otros, eds. “Practical Rheumatology”. Londres: Mosby, 1995: 2. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1995;38(11): 3. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1995;38(11): 4. Scott DL, Shipley M, Dawson A y otros: The clinical management of rheumatoid arthritis and osteoarthritis: Strategies for improving clinical effectiveness. Br J Rheumatol 1998;37(5): 4

23 ARTRITIS REUMATOIDEA

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25 ARTROSIS Osteoarthritis: Heberden’s and Bouchard’s nodes
Bony enlargement can be seen in distal and proximal interphalangeal joints. The changes in proximal interphalangeal joints (Bouchard’s nodes) and distal interphalangeal joints (Heberden’s nodes) are common findings in degenerative joint disease of the hands. These changes are more frequently found in women after menopause and often show a genetic predisposition. #

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28 FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
Acciones farmacológicas Efecto analgésico. Efecto antitérmico. Efecto antiinflamatorio. Efecto antiagregante plaquetario.

29 Estudio comparativo de las acciones de los aines
Fármaco Analgesia Antipirésis Antiinflamatorio Efectos adversos Aspirina ++ +++ Diclofenac Dipirona + Paracetamol

30 Paracetamol - Farmacocinética
ABSORCIÓN ABSORCIÓN efecto 1ra P 25% 100% VM – 2 Hs UPP 20 – 50 % B g 90 % ,5 g % ac. débil liposoluble barrera HE filtr. Glomerular % dosis encéfalo reabsorción tubular hidroxilación leche materna 90 % metabolitos conjugación ác. Glucurónico, sulfato, cisteina SISTEMA PORTA HÍGADO RIÑON SANGRE METABOLISMO HEPÁTICO

31 Paracetamol o Acetaminofeno
Derivado de la anilina. Efecto analgésico y antipirético significativos. Efecto antiinflamatorio débil. Escasa acción sobre COX periférica y activación de neutrófilos. Buena absorción intestinal concentración máxima en 30 – 60 ‘. VM 3 – 4 horas Metabolismo enzimas microsomales hepáticas. Dosis 1 g. cuatro veces por día. Acetil benzoquinona – glutation hepático y renal.

32 Diclofenac – Farmacocinética
ABSORCIÓN SISTEMA PORTA HÍGADO efecto 1ra P 50% 100% C.Mx 2-3 hs V.M. 1 a 2 hs UPP 99% B % 35 % bilis 65 % riñón citocromo P 450 isoenzima CYP2C hidroxilación conjugación ac. glucurónico sulfato BIOFASE SANGRE METABOLISMO HEPÁTICO

33 FARMACOCINÉTICA: CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS
DICLOFENAC PARACETAMOL 2 mg/ml mg/ml 1,5 1 0,5 TIEMPO - HORAS

34 PARACETAMOL – DICLOFENAC
Potenciación de acciones farmacológicas A nivel central: paracetamol: analgésico y antitérmico efecto instantáneo: min duración hs. A nivel central y periférico: diclofenac: analgésico, antitérmico, antiinflamatorio. efecto máximo hs. duración – 10 hs.

35 FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Paracetamol COX diclofenac Inhibición no competitiva inhibición competitiva reversible reversible PGE 2 Neuronas termosensibles centros subcorticales del Centro termoregulador dolor núcleos talámicos tubérculos cuadrigéminos núcleos periacueductales núcleos periventriculares Efecto antipirético efecto analgésico

36 FARMACODINAMIA - MECANISMO DE ACCIÓN
TEJIDOS PERIFÉRICOS paracetamol diclofenac altas concentraciones Inhibición COX 2 de peróxidos producción de PG leve efecto antiinflamatorio sensibilidad receptores efecto analgésico efecto antiinflamatorio

37 PARACETAMOL – DICLOFENAC
Potenciación de acciones farmacológicas Potenciación del efecto analgésico: - paracetamol: efecto analgésico central - diclofenac: efecto analgésico central y periférico. Potenciación del efecto antitérmico: - paracetamol: efecto centro termoregulador - diclofenac: efecto centro termoregulador Efecto antiinflamatorio: - paracetamol: leve efecto periférico - diclofenac: potente efecto periférico

38 PARACETAMOL – DICLOFENAC
INDICACIONES Dolores óseos, articulares y musculares. Artritis en general – artritis reumatoide. Artrosis. Espondilitis anquilosante. Fibromialgia. Migraña. Dismenorrea. Anexitis. Dolores post quirúrgicos. Dolor dental. Fiebre

39 PARACETAMOL – DICLOFENAC
POSOLOGIA 1 comprimido cada 8 hs (3 por día) 1 comprimido cada 12 hs (2 por día) dosis máxima: 1 comprimido cada 6 hs (4 por día). administrar períodos de 20 días como máximo. Suspender una semana y reiniciar el ciclo.

40 FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib

41 Mecanismo de Acción de los AINEs del Grupo Coxib
Acido Araquidónico COX-1 Constitutiva COX-2 Inducible Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib PG PG Citoprotección gástrica Mediadores del dolor, inflamación y fiebre Hemostasia Los únicos productos existentes capaces de inhibir específicamente a la COX2 sin actividad alguna sobre la COX1 son rofecoxib y celecoxib, capaces de inhibir el dolor, la fiebre y la inflamación sin afectar las prostaglandinas protectoras gastrointestinales y sin afectar la hemostasis sanguínea Riñón Tromboxano A2 Prostaciclina

42 Mecanismo de Acción de los AINEs
ESPECÍFICOS Acido Araquidónico AINES INESPECIFICOS AINES SELECTIVOS COX-1 “Constitutiva” COX-2 “Inducible” PG TX PG TX Hemostasis Protección de la mucosa gástrica Función Renal Mediadora del dolor, inflamación y fiebre More recently in the 1990’s, two COX isoforms have been identified. COX-1, the constitutive enzyme, is important in the physiologic function of platelets, the vascular and gastric endothelium, and the kidneys. Inflammatory cells are the source of cytotoxins which stimulated the production of COX-2, an inducible enzyme that produces PGs that are associated with pain, inflammation, and fever. When administering an NSAID, the goal is to affect pain and inflammation; the untoward effects of the medications occur as a result of blocking both COX-1 and COX-2 isoenzymes at the inflamed sites. These complications include: increased risk of bleeding associated with platelet inhibition, gastric injury related to endothelial PG inhibition, and renal dysfunction. Ref. 21 (Vane) p. 4 Ref. 23 (Klippel) p. 422 Ref. 22 (Bakhle) p. 305 Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5: Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10. Klippel. Primer on Rheum Diseases1997; Bakhle YS, Botting RM. Cyclooxygenase-2 and its regulation in inflammation. Med Inflamm. 1996;5: Klippel. Primer on Rheum Diseases 1997; Vane JR, Botting RM. New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm Res. 1995;44:1-10.

43 ANTIINFLAMATORIOS 2007 “¿POR QUÉ MELOXICAM?”

44 ACTIVIDAD DE AINES SOBRE COX-2
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 - 10 Promedio ponderado de inhibición (PPI%) Diapositiva 34 En un estudio con 76 mujeres sanas, se comparó la inhibición de la actividad de la COX-1 y la COX-2 de VIOXX®, cuatro AINE no específicos y placebo.1 Todos los tratamientos se administraron durante cinco días más una dosis final el día 6; las muestras de sangre entera se recolectaron a nivel basal y el día 6, a fin de realizar las mediciones de la actividad de la COX-1 y la COX-2 (ex vivo). Tal como se observa en esta diapositiva, todas las drogas inhibieron la PGE2 LPS-inducida, una función de la actividad de la COX-2, en un 67% o más el día 6; las diferencias en relación con el nivel basal para todos los tratamientos activos resultaron estadísticamente signi-ficativas (P<0,001). VIOXX 12,5 o 25 mg una vez por día proporcionó una inhibición de la actividad de la COX-2 comparable a la de meloxicam 15 mg una vez por día, diclofenac 50 mg tres veces por día, ibuprofeno 800 mg tres veces por día, y naproxeno sódico 550 mg dos veces por día.1 naproxeno sódico placebo* rofecoxib* meloxicam diclofenac ibuprofeno REFERENCIA 1. Datos en archivo de MSD Argentina. 34

45 Actividad de AINEs* sobre la COX-1 (Generación de tromboxano B2)
100 80 60 40 20 –20 Promedio ponderado de inhibición (PPI%) Diapositiva 35 La actividad de la COX-1 fue evaluada midiendo el promedio ponderado de inhibición (PPI) de tromboxano B2. VIOXX® 12,5 o 25 mg una vez por día no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la producción de tromboxano B2 en contraposición con meloxicam 15 mg una vez por día, diclofenac 50 mg tres veces por día, ibuprofeno 800 mg tres veces por día, o naproxeno sódico 550 mg dos veces por día. El promedio ponderado de inhibición (PPI) con VIOXX resultó de 5 a 9%, similar al de placebo (4%) y sustancialmente inferior al de los AINE (50-95%).1 placebo* (n=15) rofecoxib* 12,5 mg qd (n=12) rofecoxib* 25 mg qd (n=12) meloxicam 15 mg qd (n=12) diclofenac 50 mg tid (n=8) ibuprofeno 800 mg tid (n=8) naproxeno sódico 550 mg bid (n=8) qd = una vez por día; tid = tres veces por día; bid = dos veces por día REFERENCIA 1.Datos en archivo de MSD Argentina. 35

46 Aines: éxitos terapéuticos en osteoartritis
Estudio IMPROVE impact of Meloxicam on Prescriptions Regimens in Osteoarthritis vs everyday care. ( multicéntrico en 1309 pacientes con OA). Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care. NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

47 Gamier P. , Singh G. , Reed J. I. , Arnold P. , Hwang E
Gamier P., Singh G., Reed J.I., Arnold P., Hwang E., The effect of meloxicam vs usual care. NSAIDS for the treatment of osteoarthritis in a usual care setting. IMPROVE trial. EULAR 2001

48 Singh G. , Triadafilopoulos G
Singh G., Triadafilopoulos G., Meloxicam has a low risk of serious gastrointestinal complications. Standford University

49 Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides
Indicaciones Reacción alérgica aguda Edema de glotis Shock anafiláctico Crisis asmática aguda

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52 Corticoides, corticoesteroides o glucocorticoides
PREPARADOS FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA 4 mg DECADRÓN FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA 4 mg CELESTONE FOSFATO SÓDICO DE DEXAMETASONA + ACETATO DE DEXAMETASONA 10 mg DUODECADRÓN FOSFATO DISÓDICO DE BETAMETASONA + ACETATO DE BETAMETASONA 7 mg CELESTONE CRONODOCE DEXAMETASONA 0,5 mg comprimidos DECADRÓN MEPREDNISONA 4 Y 40 mg comprimidos DELTISONA B

53 Mecanismo de Acción de los AINEs: La Teoría de “VANE”
1971 COOH Acido araquidónico COX Aines Prostaglandinas Reducción Prostaglandinas Dolor, inflamación y fiebre pero también afectan la hemostasis, la protección gastrointestinal y renal

54 Opciones para el Manejo Farmacológico
Analgésicos no opiáceos: paracetamol, dipirona AINES: meloxicán, diclofenac, ibuprofeno, aspirina Asociaciones: paracetamol - diclofenac Coxibs: rofecoxib, valdecoxib, celecoxib, etoricoxib Analgésicos opiáceos: tramadol, morfina, nalbufina Diapositiva 7 Últimamente se ampliaron las opciones para el manejo farmacológico de la OA.1,2 Los Coxibs, disponibles recientemente, pueden complementar o reemplazar los tratamientos tradicionales con analgésicos no opiáceos como acetaminofeno, o con AINE. Si bien aún no se formalizó el papel que desempeñan dichos nuevos agentes en las guías de tratamiento, se sugirió que los Coxibs pueden mejorar la relación riesgo-beneficio para aquellos pacientes que han recibido terapia previa con AINE Dichos agentes pueden transformarse en una terapia importante en elmanejo de la OA, porque si bien los AINE, pilar actual de la terapia, resultan efectivas, también se encuentran asociadas a toxicidades gastrointestinales significativas .3,5-7 Los analgésicos opiáceos propoxifeno, codeína y oxicodona pueden resultar útiles para las exacerbaciones a corto plazo del dolor de la OA, pero generalmente se deben evitar para terapias a largo plazo.1 Adaptado de Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1995;38(11): ; Hochberg MC y col. Arthritis Rheum 1999;38(11): ; Lane NE J Rheumatol 1999;24(supl 49):20-24. REFERENCIAS 1. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Parte I. Osteoarthritis of the hip. Arthritis Rheum 1995;38(11): 2. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD y otros: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Parte II. Osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 1995;38(11): 3. Hawkey CJ: COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353: 4.Robinson: DR. Regulation of prostaglandin synthesis by antiinflammatory drugs. J Rheumatol 1997;24(supl 47):32-39. 5. Vane JR, Botting RM: New insights into the mode of action of anti-inflammatory drugs. Inflamm Res 1995;44:1-10. 6. Lane NE: Pain management in osteoarthritis: The role of COX-2 inhibitors. J Rheumatol 1997;24(suppl 49):20-24. 7. Simon LS: Nonsteroidal antiinflammatory drugs and their effects: The importance of COX “selectivity.” J Clin Rheumatol 1996;2(3): 7

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56 PARACETAMOL – DICLOFENAC
CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al paracetamol o diclofenac. Úlcera péptica. Hemorragia gastrointestinal. Insuficiencia renal grave. Embarazo: tercer trimestre, ductus arterioso. Niños

57 COX-1 y COX-2 en el Riñón Humano
Cel.granulares secretoras renina Podocitos: COX-2 Arteriola aferente: COX-1, COX-2 Glomérulo: COX-1, COX-2 Túbulo distal Túbulo Contorneado Proximal Mácula densa: COX-2 Rama ascendente: COX-2 C/N meeting only Asa de Henle Arteriola eferente: COX-1, COX-2 Nantel et al. FEBS Letters. 1999;457: Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:

58 PROSTAGLANDINAS Y FUNCIÓN RENAL
COX 1 COX 2 PGE PGI 2 Flujo plasmático renal – Diurésis Natriurésis y caliurésis Excreción Cl Na y H2O PROSTAGLANDINAS SISTEMA ADRENÉRGICO SISTEMA RAA FPR FG Diuresis Urea K Cl Na H2O Volemia, Hipertensión arterial, edemas.

59 TRATAMIENTO CRÓNICO CON AINES
Nefritis intersticial crónica. lesión vasa recta isquemia medular atrofia tubular - fibrosis peritobular concentración y acidificación de orina Necrosis tubular y glomerular Ruptura papilar hidro o pionefrósis Insuficiencia renal terminal Carcinoma uroepitelial

60 Mecanismo de Toxicidad Gastrointestinal Asociada con AINES
Ulcera crónica Inhibición COX-1 AINES Daño epitelial Efectos mediados por la prostaglandina Efectos directos Daño microvascular Expresión incrementada de la adhesión molecular Adherencia de neutrófilos Estasis Isquemia microvascular Formación de radicales libres HCl Mucina Fosfolípidos activos de superficie Secreción HCO3 Proliferación de la mucosa Erosión Diapositiva III.2 Son dos los mecanismos responsables de la toxicidad GI asociada con las DAINEs: el daño epitelial y el daño microvascular.1 Los efectos irritativos directos de la droga ingerida conducen al daño del epitelio, lo cual inicia la enfermedad erosiva. La inhibición concurrente de la actividad de la COX-1 bloquea los efectos gastroprotectores mediados por las prostaglandinas, como ser la producción de mucina y de fosfolípidos activos superficialmente, la secreción de bicarbonato, y la proliferación de la mucosa. La pérdida de una efectiva protección de la mucosa contra los ácidos gástricos corrosivos, combinada con una respuesta regenerativa deficiente, puede conducir a la erosión del epitelio gástrico, y posiblemente, a la ulceración crónica.1 Las DAINEs también pueden provocar daño microvascular con el resultado de una disminución en el flujo sanguíneo.1 El uso de dichas drogas incrementa la expresión de moléculas de adhesión y la adherencia de neutrófilos al epitelio vascular dentro de la microcirculación gástrica. La estasis dentro de dichos vasos sanguíneos tiene como resultado la isquemia microvascular y la formación de radicales libres.1 Adaptado de Scheiman JM Gastroenterol Clin North Am 2002;25(2): REFERENCE 1. Scheiman JM. NSAIDs, gastrointestinal injury, and cytoprotection. Gastroenterol Clin North Am 1996;25(2): 8

61 FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS
Antiinflamatorios esteróides o corticoides 1. Hidrocortisona o cortisol 2. Dexametasona, betametasona, meprednisona Antiinflamatorios no esteróides: AINES 1. Convencionales, inespecíficos o clásicos Indometacina, diclofenac, piroxican, ibuprofeno, ketorolac, aspirina. 2. Selectivos de COX 2 Meloxican 3. Específicos de COX 2 Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib