Clinica cardiovascular Santa Maria

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1 Clinica cardiovascular Santa Maria
TROMBOSIS DEL STENT Clinica cardiovascular Santa Maria Medellin; Colombia

2 Trombo: El enemigo en SCA, AMI y PCI
Plaquetas Fibrina Globulo Rojo

3 TROMBOSIS: RIESGO INHERENTE
Trombosis Stent N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

4 1991: Serryus et al, reportan 24% oclusión del stent, 21% < 14 dias
Trombosis Stent 1991: Serryus et al, reportan 24% oclusión del stent, 21% < 14 dias (Wallstent) 1993: Benestent – Stress: ERA STENT Oclusión subaguda: 3.7% 1999: Stents → 84.2% intervenciones coronarias percutáneas. Lesión endotelial Trombosis (1ª causa muerte post PCI) Restenosis (Hiperplasia neointimal) RETO N Engl J Med. 2006; 354: 483 – 95.

5 INCIDENCIA Depende procedimiento evaluado
Trombosis Stent Depende procedimiento evaluado Angioplastia / Aterectomia: 2.0 – 13.5% > 2/3 en sala Características del paciente Comorbilidades de riesgo: DM, UA Edad, mujer. Angiográficas: Trombosis pre PCI (73%). Momento histórico evaluado: plastia, BMS, DES, Asa, Asa + tienopiridina, Inh. GpIIbIIIa… 20% → 5% → 3% → 1%

6 SINDROMES CORONARIOS AGUDOS / PCI
sindrome coronario Agudo Angina estable Angina estable IAM Dolor torácico con esfuerzo Dolor nuevo creciente, severo o en reposo cambios ECG transitorios depresión ST elevación ST Onda Q No elevación de biomarcadores Troponina-T+ CK/CKMB++ Ruptura Trombo Oclusión 2–3.5mm Ateroma Ruptura causada por PCI

7 PCI es Inherentemente Trombogénica
Lesión pared vascular Generación Trombina Inhibidores indirectos UFH LMWH Inhibidores Directos Bivalirudina Activación plaquetaria Aspirina Tienopiridinas Inh. Gp IIbIIIa Factor Tisular Moléculas de adhesión Inflamación

8 COAGULACIÓN Factor Tisular Trombina Factor iniciador mas importante.
Derivado de la pared del vaso lesionado. Ha sido clonado y reproducido genéticamente. Trombina Factor regulador mas importante Promueve la coagulación Marcadores detectables: FPA, F1.2 Estimula activación plaquetaria FP-4 y heparina son blanco de IgG que liga el receptor Fc plaquetario promoviendo activación plaquetaria y producción FP-4

9 LA PLAQUETA Célula pequeña, anucleada; función primaria: Hemostasis
1.5 trillones circulantes, vida pormedio 10d. Adhiere al endotelio vascular Sustancias activadoras: cambios en forma y membrana. Al activarse secreta factores coagulación, vasocontrictores y factores de crecimiento. Plaquetas en reposo Plaquetas activadas Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9

10 Cambio conformacional Agregación plaquetaria
COAGULACIÓN Cascada Coagulación Plaquetas Vía Extrínseca Vía Intrínseca XI XIa IXa VIIIa lípido Xa Va lípido X II IIa fibrinógeno fibrina HK XII PK VIIa TF Colágeno ADP TxA2 GPIIb/IIIa Cambio conformacional Agregación plaquetaria

11 COAGULACIÓN: VISIÓN CONTEMPORÁNEA
No tan sencillo Superficie plaquetaria desempeña papel central “Ensamblaje” factores coagulación. Iniciador de generación de trombina. Tres fases de coagulación: I: Iniciación II: Amplificación III: Propagación. Monroe DM et al. Arterioscler Thromb Biol 2002;22:1381-9

12 Formación del coágulo I: Iniciación
- PCI - Ruptura de placa TF VIIa IXa IX X Xa II TROMBINA Endothelium Lesión vascular expone Factor Tisular a la circulación el cual se acopla con Factor VIIa Activación del Factor X y Factor IX Generación pequeña concentración de trombina en la superficie plaquetaria.

13 Formación del coágulo II: Amplificación
Activated Platelets IX IXa VIII VIIIa XI XIa TROMBINA V Va Plaqueta Inactiva Trombina activa plaquetas Trombina estimula su propia producción: activa Factores V, VIII Factores de coagulación se adhieren a la superficie plaquetaria activada (VIIIa, Va, IXa); tenasa = plaq. ligada IXa y VIIIa; protrombinasa = plaq. ligada Xa y Va.

14 Formación del coágulo III: Propagación
Fibrinógeno FIBRINA Xa TROMBINA IXa X X Plaquetas Activas II II VIIIa Va Complejos Tenasa y protrombinasa continúan la cascada en la superficie de plaqueta activada. Conversión de protrombina a trombina. Conversión of fibrinogeno a fibrina estabiliza coágulo. Feedback positivo : trombina activa plaquetas y plaquetas activan generación trombina.

15 Activación plaquetaria vía PARs
Posterior a la acción de Trombina sobre los PARs, estos se “plegan” en si mismos y disparan la activación plaquetaria – así el papel de trombina en la activación PAR es desenmascarar el ligando en superficie plaquetaria. Membrana plaquetaria Activación plaquetaria Secreción de gránulos (FP- 4) expresión Integrina (IIb/IIIa % otros) Cambios forma

16 ROL DE TROMBINA Trombina es nexo clave entre la lesión tisular, la coagulación y la respuesta plaquetaria. Colágeno Factor Tisular Trombina Activación Plaqueta Protrombina ADP TXA2 TROMBO Fibrinógeno fibrina Agregación plaquetaria Cascada Coag. Plasma Trombina es mediador crítico en la coagulación. Genera múltiples respuestas plaquetarias.

17 Otras acciones de Trombina
Plaquetas Liberación ADP, Tromboxanos, Serotonina, quimioquinas, factores de crecimiento, activa receptor Gp IIbIIIa, moviliza Selectina P a la superficie y Ligando CD 40. Endotelio Liberación de vWF, Selectina P y quemoquinas → Plaquetas y GR a endotelio. ↑ permeabilidad.

18 Sitios de Acción de Medicación Antitrombótica
Factor Tisular Colágeno Aspirina Cascada plasma- tica de la coag. ADP Tromboxano A2 Ticlopidina Clopidogrel Protrombina AT LMWH Heparina Factor Xa Activación plaquet. AT GPIIb/IIIa inhibidores Trombina Agregación Plaq. Bivalirudina Hirudinas Argatroban Fibrinógeno Fibrina Trombolíticos Trombos

19 Inhibición plaquetaria “pluripotente”
Serotonina Colágeno Epinefrina ADP “Shear Stress” Trombina Clopidogrel Aspirina b-bloq. Bivalirudina Stent AA Aspirina TxA2 Baja actividad integrina GP IIb/IIIa Limitada agregación plaquetaria

20 PREDICTORES TROMBOSIS STENT
COHORTE, OBSERV. PROSPECTIVO, PACIENTES, SES / PES, 9 MESES. “MUNDO REAL”. INCIDENCIA: 1.3%, 9 (SES) y 20 (PES) p = 0.09, 45% MORTALIDAD, > 70% IAM. Colombo et al, JAMA Mayo 4, 2005 – Vol 293, 117

21 TROMBOSIS AGUDA Predictores Técnicos Subexpansión stent.
Disección no corregida Hematoma intramural. Fenómeno no reflujo. Protrusion de placa (IVUS) Trombo

22 TROMBOSIS AGUDA Uren et al, Eur Heart J 2002, 23:

23 TROMBOSIS TARDÍA Factores de riesgo Braquiterapia + stent: Restenosis.
Endotelización tardía del stent + disfunción endotelial. Reclutamiento plaquetario + fibrina. ↑ reactividad vascular + espasmo c. Disección residual pos PCI. Erosión tisular peri stent. Ajani et al, J of Interv Cardiol Vol 16, No1, 2003

24 Trombosis tardía: Hipersensibilidad

25 Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia?
Estudio de cohortes consecutivas, retrospectivo, 2002 – 2003, BMS = 506, SES = 1.017, PES = 989, Incidencia: 1.03% Conclusiones: La incidencia de trombosis del stent (TS) es baja y acorde estudios previos Importante asociación con morbi – mortalidad. Pacientes con TS, presentan características de alto riesgo, independientes de tipo Stent. Bifurcaciones, Bifurcaciones + IAM ( p = 0.01 y 0.001) Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:

26 Trombosis BM - SES - PES: ¿Hay Diferencia?
Serruys et al, J Am Col Cardiol 2005; 45:

27 Trombosis BM vs PES Metanalisis, ptes PES, BMS, 1año. Bhatt et al, JACC , Marzo 15, 2005:

28 Trombosis SES vs PES JAMA Agosto 17, 2005 – Vol 294, No. 7
Metanálisis, estudios SES vs PES Enero 2003 – Abril 2005, pacientes JAMA Agosto 17, 2005 – Vol 294, No. 7

29 CONSECUENCIAS Trombosis subaguda Mortalidadad a corto plazo: 20 – 25%
Trombosis Stent Trombosis subaguda Mortalidadad a corto plazo: 20 – 25% IAM: 60 – 70% casos*. * Popma et al, Circulation. 2001; 103:

30 Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES)
2.974 ptes. (2.148 SES PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. Feb, 2006: 113:

31 Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent (DES)
2.974 ptes. (2.148 SES PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circ. 2006: 113:

32 Correlaciones y evolución de ptes con trombosis de Stent ( DES)
2.974 ptes. (2.148 SES PES), Abril 2002 a Nov. 2004, Washington Hosp. Center. TS = 38 ptes documentados (1.27%): 5 agudos, 25 subagudos, 8 tardíos. 29 (SES), 9 (PES). Control = 2936 TS (-) a 12 m. Circulation. 2006: 113:

33 Acciones: ↓ Incidencia trombosis stent
Bifurcación Dilatación “Kissing Balloon”. Búsqueda cuidadosa de factores técnicos predisponentes. Uso indicado de terapia antiplaquetaria y / o antitrombínica. Asa + clopidogrel Inh. Gp IIbIIIa UFH / LMWH Bivalirudina

34 Terapia en PCI durante los años
Trombosis Stent Aspirina Baja Heparina Alta dosis Tienopiridinas GPIIb/IIIa Stent 1970-s 1990-s 2000-s Baja dosis Heparina, LMWH Tienopiridines Antitrombínicos Anti-Xa, Danaparoide, TFPI

35 Anticogulación en PCI Heparina (UFH) LMWH NE: IC
Trombosis Stent Heparina (UFH) ACT s con inhibidores GPIIb/IIIa, >250s sin. Baja tasa de mortalidad, IAM, revascularización urgente o nueva PCI < 48h.* Ajustada según peso: rápida decanulación y traslado*. Uso rutinario post PCI no complicada no está recomendado actualmente. En caso necesario (trombos / disección): SC* No infusión durante uso de Inh. Gp IIbIIIa LMWH Bolo único (0.5mg/kg) Estudio STEEPLE Combinación con Inh. IIbIIIa (dosis: 0. 50mg/kg) Alterntiva a UFH en UA / IMNST → PCI Segura, eficaz, más rápida decanulación y alta hospitalaria. Alternativa a UFH en IMST → PCI NE: IC NE: III NE: IIA – B NE: IIB – B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

36 Anticogulación en PCI Inhibidores Directos Trombina (IDT) Precaución
Trombosis Stent Inhibidores Directos Trombina (IDT) Bivalirudina ha mostrado menor tasa de sangarado y mayor eficacia que UFH en angina post-IM → PCI (dosis: 0.75mg/kg bolo mg/kg/hr durante PCI HIT Alternativa a UFH + Abciximab en PCI bajo riesgo Precaución Sólo UFH puede revertirse totalmente. LMWH y DTI pueden acumularse con falla renal. NE: IA NE: IIA –B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

37 Heparina: Activación plaquetaria
Trombosis Stent No-inmune Inmune Trombocitopenia % 1 – 3% Activación Plaquetaria (est.) > 25% 100% Inicio de acción 1 - 4 dias dias Dismin. plaquetas Leve Variable Mediado GPIIb/IIIa Si No Mediado Anticuerpos Riesgo trombosis Aumentado Alto Riesgo Hemorragia Raro

38 Recomendaciones uso Heparina en PCI
Valor: ACT 250 – 300 s Hemotec 300 – 350 s Hemochron 200 s if GP IIb/IIIa antagonist is used Dosis bolo : 70 – 100 IU/kg no GP IIb/IIIa 50 – 70 IU/kg con GP IIb/IIIa No se recomienda infusión post PCI

39 Complicaciones trombóticas en PCI con LMWH vs UFH
Enoxaparin UFH (n = 2321) (n = 2364) Any unsuccessful PCI Any threatened abrupt closure Any abrupt closure Emergency CABG JAMA: :45-54

40 Antiagregación plaquetaria en PCI
Trombosis Stent Asa + Clopidogrel Carga: Clopidogrel y Asa Terapia post PCI Asa 300 mg /d: 1, 3, 6 meses Clopidogrel: 1, 3, 6 meses Clopidogrel + Inh. Gp IIbIIIA in PCI Carga > 300 mg Braquiterapia: tx indefinido Trombosis potencialmente catastrófica < 50% inhibición agregación plaquetaria NE: IA NE: IC NE: IB NE: IB NE: IIA – B NE: IIA – C NE: IIA – C NE: IIB – C * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

41 Antiagregación plaquetaria en PCI
Placebo + ASA* N = 1345 Clopidogrel + ASA* N = 1313 RRR P value From PCI to 30 days MI, urgent revascularization or CV death 6.4% 4.5% 30% From PCI to follow-up MI or CV death 8.0% 6.0% 25% STEMI (Q-wave MI) 3.5% 1.5% 57% Overall Events: Before & After PCI MI or CV death 12.6% 8.8% 31% Mehta et al for the CURE Investigators. Lancet. 2001;358:

42 Inhibidores IIbIIIa en PCI
Trombosis Stent Ptes UA / IMNST → PCI sin clopidogrel UA / IMNST → PCI con clopidogrel IMST → PCI : Abciximab, otros PCI electiva: (Abcx. Tirof. Eptif.) NE: IA NE: IIA - B NE: IIA - B NE: IIB – C NE: IIA - B * Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

43 Inhibidores IIbIIIa en PCI
Trombosis Stent Guías Intervencionismo 2005, JACC Dec, 2005

44 Trombosis subaguda en PCI + Abxicimab: CADILLAC
IAM <12 horas, cualquier edad, choque cardiogénico (-), Lesiones elegibles para stent N = 2, centros in N.A., S.A. and Europa - 30 dias P=0.01 P=0.05 P=0.03 Dangas et al AJC 2004

45 Terapia: Pros y Cons Muerte Infarto Rev. urgente Hemorragia
Trombosis Stent Muerte Infarto Rev. urgente Hemorragia Complicaciones isquémicas Sangrado

46 Fármacos Emergentes: Cilostazol
Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes PCI + stent Han et al, Am H Journal Sept. 2005

47 Fármacos Emergentes: Cilostazol
Cilostazol (IP3) vs Ticlopidina, ensayo clínico, prospectivo, aleatorizado, 100 ptes PCI + stent Han et al, Am H Journal Sept. 2005

48 Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3
Trombosis Stent 3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina Lee et al, JACC Vol. 46, Nov

49 Esquemas Emergentes: antiplaquetarios x 3
Trombosis Stent 3.012 ptes consecutivos: Asa + clopidogrel / ticlopidina vs Asa + Cilostazol + Tienopiridina Lee et al, JACC Vol. 46, Nov

50 CONCLUSIONES Trombosis de stent: Complicación grave.
Trombosis Stent Trombosis de stent: Complicación grave. Alta tasa de mortalidad y morbilidad. No diferencias significativas entre tipo de Stent. Factores predisponentes: Prevencion? Terapia antiplaquetaria: Fundamental Antitrombóticos: inicial, luego (?)