Simposium Satélite II Mireia Margelí Vila

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1 Simposium Satélite II Mireia Margelí Vila
CONCEPTOS BÁSICOS DEL CÁNCER DE MAMA Simposium Satélite II Mireia Margelí Vila

2 ? ÍNDICE INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO FACTORES PRONÓSTICOS
ESTADIAJE Y NUEVA CLASIFICACIÓN CONCEPTOS BÁSICOS DE CIRUGÍA CONCEPTOS BÁSICOS DE ADYUVANCIA CONCEPTOS BÁSICOS DE NEODAYUVANCIA CONCEPTOS BÁSICOS DE ENFERMEDAD METASTÁSICA

3 INCIDENCIA Problema de Salud Pública
Es el tipo de cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo (no en EEUU) Más de mujeres morirán de CM En España cada año se diagnostican unos casos nuevos (cáncer más frecuente y primera causa de mortalidad por cáncer en sexo femenino) 1 de cada 8-12 mujeres, tendrán un cáncer de mama El cáncer de mama es la neoplasia más común en mujeres de todo el mundo. Se estima que más de mujeres morirán en el mundo anualmente por esta enfermedad. En España, cada año nuevos casos. Es por tanto un problema de salud pública. Problema de Salud Pública J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani and D.M. Parkin. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, 2001.

4 INCIDENCIA Y MORTALIDAD INCIDENCIA Y MORTALIDAD SEXO FEMENINO
En estos gráficos vemos las cifras de incidencia y mortalidad por cáncer de mama en España, vemos que es la neoplasia de mayor incidencia y mortalidad en sexo femenino. Si valoramos ambos sexos, otras neoplasias como la de pulmón presentan mayor mortalidad. Globocan 2008

5 Tendencias en la incidencia < 45 años 45 - 64
En cuanto a las tendencias en la incidencia Algunas comunicaciones recientes informan sobre un descenso en los últimos años de la incidencia en USA y en otros paises desarrollados como Canadà, Alemania, Australia, Nueva Zelanda, Noruega, Francia e Italia. Los motivos de este descenso son controvertidos, algunos abogan por la reducción de la prescripción de tratamiento hormonal sustitutivo, otros abogan por los cambios en el uso de la mamografía como posible causa(3,4). En Europa, la incidencia de cáncer de mama sigue aumentando en algunos los paises. En España, la incidencia es menor a la de la media europea, habiendo experimentado un incrememto desde 1973, con un incremento más marcado durante los años 1990, y menos acentuado a partir de la década de los 90 hasta el A partir del 2001, persiste un incremento en la incidencia en mujeres menores de 45 años que se ha atribuido al cambio en el estilo de vida (incluyendo obesidad, incremento del consumo de alcohol, incremento del aporte calórico, reducción del ejercicio, reducción de la natalidad y otros), un importante descenso en mujeres entre 45 y 64 años que se ha atribuido a la implantación de la campaña de screening poblacional, y una estabilización en pacientes con 65 años o más (5) Tendencia en incidencia ≥ 65 Pollán J Natl C Inst 2009

6 Tendencias en La mortalidad DURANTE EL PERIODO 1997-2006, LA
Trends in mortality from breast cancer in selected countries: age-standardised rate (W) per 100,000 En cuanto a la tendencia en la mortalidad. La mortalidad por cáncer de mama representa la primera causa de muerte por tumores malignos entre las mujeres, produciéndose muertes entre la población femenina de todo el mundo. Existe, sin embargo, un descenso de los rangos de mortalidad por càncer de mama desde 1990, que se ha atribuido a la detección y diagnóstico temprano así como a la aplicación de nuevos tratamientos. Así, durante el período entre los años 1997 y 2006, la mortalidad por càncer de mama en las mujeres españolas disminuyó significativamente un 1% al año DURANTE EL PERIODO , LA MORTALIDAD POR CÁNCER DE MAMA DISMINUYÓ 1-2% AL AÑO DIAGNÓSTICO PRECOZ NUEVOS TRATAMIENTO

7 PROYECTO “EL ALAMO II” Estudio descriptivo, retrospectivo y transversal que ha recogido los datos de mujeres diagnosticadas por primera vez de cáncer de mama entre el y el y que han sido seguidas en la misma institución hasta el año 2004. Recogida de datos: finales año 2009

8 Ganglios positivos en número desconocido
PROYECTO “EL ALAMO II” Ganglios con tumor N % 4.736 54,4% 1-3 ganglios 2.161 24,8% 4-9 ganglios 1.057 12,2% >10 ganglios 624 7,2% Ganglios positivos en número desconocido 122 1,4% Total 8.700 100,0% Ganglios negativos Ganglios positivos 3.964 45,6% Dado que en nuestro medio la mayoría de casos son diagnosticados en estadíos iniciales y por tanto tributarios de tto quirúrgico, dedicaremos una parte importante de estos minutos a como valorar el riesgo y decidir el tratamiento de las las pacientes tras la cirugía, y como las nuevas firmas genéticas y clasificación molecular juntop con los factores clásicos nos ayudan atomar estas decisiones.

9 FACTORES DE RIESGO Dieta y estilo de vida Radiación ionizante Factores
hormonales Factores hereditarios Densidad mamaria Existen diferentes factores que se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama Facotores hormonales que se asocian a una mayor exposición a estrógenos de la glándula mamaria (exposición en útero a altas concentraciones de estrógenos). edad avanzada, menarquia precoz, menopausia tardía, nuliparidad, edad tardía de primer embarazo, obesidad en mujeres posmenopáusicas, terapia hormonal sustitutiva en mujeres posmenopáusicas (preparados con estrógenos y progesterona), y en el caso del uso de contraceptivos orales (especialmente si historia familiar, disminuye el de ovario). Dieta: mayor incidencia en los países con dietas de alto contenido en grasas y bajas en los países con dietas pobres en grasas. Existe una demostrada relación entre el consumo de alcohol y el riesgo de cáncer. en pacientes premenopáusicas, la obesidad puede ser protectora, quizá por su mayor asociación a menstruaciones irregulares y ciclos anovulatorios. En la postmenopáusia, la obesidad se asocia a un incremento del riesgo de cáncer de mama La exposición a radiación ionizante, en especial antes de los 40 años, se asocia a un incremento del riesgo de cáncer de mama. La densidad mamográfica del parénquima mamario se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama, y este hecho parece ser determinado genéticamente Las lesiones proliferativas, especialmente si atipia Los antecedentes familiares suponen un considerable aumento del riesgo de cáncer de mama. Aunque existen múltiples genes que confieren incremento del riesgo de cáncer de mama, BRCA1, BRCA2, y p53 parecen ser los de mayor relevancia clínica. 5-10% predisp genética clara Lesiones premalignas

10 VARIANTES HISTOLÓGICAS % Sv 10 a CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, NOS
50-80% 35-50 CARCINOMA LOBULILLAR INFILTRANTE 5-15% CARCINOMA MUCINOSO < 5 80-100 CARCINOMA TUBULAR 1-6 90-100 CARCINOMA MEDULAR 1-7 50-90 CARCINOMA METAPLÁSICO Descon CARCINOMA NEUROENDOCRINO 2-5 CARCINOMA MICROPAPILAR < 3 CARCINOMA APOCRINO 0.3-4 El Cáncer de mama constituye una entidad heterogénea. Existen diferentes parámetros morfológicos, que junto con los IHQ y molecularesnos ayudaran a establecer un pronóstico. Entre los parámetros morfológicos,se incluyen el tamaño tumoral, el estado ganglionar, el grado y el tipo histológico. La OMS define 17 tipos histológicos que constituyen el 25-30%; el restose incluyen en CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTEDE TIPO NO ESPECIAL (NOS, “not otherwise specified”.

11 ESTADIAJE CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA
Cáncer de mama operable (estadios I, II, IIIA): Tratado con cirugia, y algún tratamiento adyuvante Cáncer de mama localment avanzado (estadio III): Se trata inicialmente con quimioterapia (a veces con hormonoterapia), y posteriormente cirugia Cáncer de mama diseminado (estadio IV) En base a factores morfológicos, Tamaño tumoral, afectación ganglionar, afectación a distancia, clásicamente se definen diferentes estadíos con valor pronóstico (en rrelación a clasificación a TNM).

12 CIRUGÍA Estadío I-II T ≤ 3 cm (Eco axilar) T > 3 cm No multicen
Tto. Primario C.C + Gc vs Mastec + Gc CC + VGA vs Mast+ VGA Val. Rta Eco,Mx,RMN No podemos hablar en profundidad del tratamiento quirúrgico; pero si del algoritmo que habitualmente se utiliza en esta enfermedad en estadíos iniciales. Gc + Gc - RP/ RC No Rta/ Prog VGA No VGA CC+VGA vs Mast+ VGA Mastec+VGA

13 CLASIFICACIÓN MOLECULAR Perou, Nature 2000 Hugh, JCO 2009
knmApoyándose en estudioos genéticos (cDNA microarray) y con cierta aunque inexacta correlación con IHQ y clínica cada vez más imp. clasificación molecular. En el año 2000, Perou et al identificaron subtipos de cáncer de mama en una población de 40 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (33). Identificaron 496 genes definidos como genes intrínsecos, con escasa variabilidad entre diferentes muestras de un tumor, y alta variabilidad entre tumores, que sirvieron para definir subtipos de cáncer de mama, como son: a) Luminal A, b) Luminal B, c) Basal, d) HER2 positivo, receptor de estrógeno (RE) negativo, e) el subtipo normal, que es menos claramente un subtipo, se piensa más bien que corresponde a un artefacto técnico. Estos subtipos tienen un importante valor pronóstico, en particular en pacientes con subtipo basal o HER2+/RE-, que presentan peor tiempo a la progresión y supervivencia que los luminal A según análisis de diferentes bases de datos. Perou, Nature 2000 Hugh, JCO 2009

14 CLASIFICACIÓN MOLECULAR Sotiriou, NEJM 2009
o Her2+ Subtipos luminales. Son el subtipo más frecuente de cáncer de mama, se llaman así por presentar un patrón de expresión génica que recuerda el componente epitelial luminal de la mama. Dentro de los tumores luminales distinguimos entre Luminal A y B, presentando diferencias notables. Los tumores luminal A, presentan alta expresión de genes reguladores de RE, baja expresión de HER2, baja expresión de marcadores de proliferación incluyendo Ki67. Contrariamente, los tumores luminal B suelen presentan niveles altos de marcadores de proliferación, presentar mutaciones de p53, y menor expresión de RE y de los genes regulados por RE. En general diferentes estudios consideran los tumores luminal A como más frecuentes constituyendo el 50% de neoplasias de mama, y los luminales B alrededor de un 10%; sin embargo dichos estudios son en base a determinación inmunohistoquímica y pueden ser inexactos. Los estudios de microarray sitúan el subgrupo luminal A en un 30-40% y el luminal B en un 20%. Los tumores luminal A presentan un mejor pronóstico que los luminales B (34). HER2+/RE-. Este subgrupo presenta elevada expresión de HER2 y de otros genes situados cerca de HER2 en el genoma, incluyendo GRB7. Los tumores con HER2+ pero con RE+ no se incluyen en este grupo sino en el subgrupo luminal B. Suelen ser tumores con alto grado de proliferación, siendo el 75% de alto grado histológico, y presentando el 40% mutaciones de p53. Este subtipo supone un 5-10% de los casos de cáncer de mama. En la era previa al tratamiento antiHER2 se trataba de un subgrupo de peor pronóstico. SUBTIPO BASAL. Se caracteriza por la baja expresión de los genes luminales en relación al receptor hormonal y HER2, alta expresión de los clusters de proliferación, y alta expresión de un cluster de genes llamado el cluster basal. El cluster de genes basales incluye Citokeratinas epiteliales, como la CK5, 14, y 17, EGFR, c-Kit, vimentina, p-caherina, fascina, caveolinas 1 y 2, y αβcristalina. En pacientes con mutaciones de BRCA1 que desarrollan un cáncer de mama, en el 80% de ocasiones es fenotipo basal. Sin embargo, dentro de los cánceres de mama basales, muchos de ellos son esporádicos. Diferentes estudios han demostrado una relación entre el subtipo basal en los cánceres de mama desarrollados en la premenopausia y con la raza negra. El subtipo basal se ha asociado a un peor pronóstico en diferentes series, menor riesgo de recidiva ósea, mayor riesgo de metástasis viscerales, y mayor riesgo de afectación cerebral (35). QUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA ± HORMONOTERAPIA ± TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA + TRASTUZUMAB Sotiriou, NEJM 2009

15 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS Oncotype RECURRENCE SCORE
NSABP B-14 (Tam vs 0) NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam) Low risk Freedom from distant recurrence (%of patients) Intermediate risk High risk Oncotype es un ensayo multiplexing (análisis simultáneo de varias dianas) de 21 genes. Estudia 16 genes asociados con proliferación celular, invasividad y actividad de Re y HER2; calculando un índice de recurrencia (RS), que determina el índice de recidiva a los 10 años. Los estudios iniciales fueron en población RE+ G- tratados con CMF. Existen estudios más recientes que parecen validarlo tb en G+. Years 16 Paik N Engl J Med 2004

16 Sporadic breast tumours
NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS MammaPrint Sporadic breast tumours Patients<55 years Tumour<5 cm Lymph node negative Distant metastases <5 years Distant metastases >5 years Van’t Veer en una cohorte de 78 pacientes menores a 55 años con tumores esporádicos de menos de 5 cm, ; de los cuales 44 libres de enf a los 5 años y 33 no. Describió una fir ma de 70 genes que permitía segregar los dos grupos. Un grupo con B pronóstico con mejor SLE y SG. El perfil ha sido validado posteriormente en pacients con y sin afect ganglionar. Van’t Veer Nature 2002 Van’t Veer N Engl J Med 2002

17 VALIDACIÓN PROSPECTIVA
MINDACT TAILORx Existen dos estudios que intentan validar Oncotype y mammaprint

18 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS Bajo Ki67, Grado I Alta RE Baja HER2
Alto Ki67, Grado III Bajo RE Alta HER2 La nueva clasif molecular, así como las firmas genéticas, nos ofrecen una valoración cuantitativa del grado de diferenciación y proliferación; casificando a las pacienets en pacienets de mejor o peor pronóstico. Genes that are associated with tumor differentiation and cell cycle drive the prognostic power of the intrinsic molecular classification and several gene-expression signatures. Si se valoran Genes asociados con diferenciación tumoral y Proliferación; son los que son portadores del valor pronóstico de los subtipos intrínsecos y de dieferntes firmas genéticas. - BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA +

19 NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS ESMO ASCO NCCN St. Gallen

20 QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE PERSPECTIVA HISTÓRICA
7o´s CMF- like Tamoxifen Anthraciclinas Taxanos Inhibidores de la aromatasa Trastuzumab Capecitabina Lapatinib, Bevacizumab 8o´s 9o´s 2ooo´s Pero, si hacemos tratamieto quimioterápico, ¿cómo debemos tratar a las pacientes? Este tratamiento ha ido evolucionando con los años Antras benef abs a los 10 a de 4%. Per cardiotox 1-2% y trans hematol 0,5% 2o1o´s

21 QT CON TAXANOS SEGUIMIENTO DE 10 AÑOS. TAC > FAC
Hoy día para las pacientes con afectación ganglionar la quimioterapia con antraciclinas y taxanos constituye el standar de tto. Existen metaanálisis que confirman este beneficio. Un ejemplo de esto son los datos presentados en S Ant del beneficio a los 10 a de seguim del esquema TAC sobre FAC en G+. SEGUIMIENTO DE 10 AÑOS. TAC > FAC 7% incremento absoluto en sv. Libre de enfermedad 7% incremento absoluto en supervivencia Martin Breast Cancer Res Treat 2010

22 QT CON TAXANOS GANGLIO NEGATIVO
Existe un solo ensayo en g- con resultados maduros, (geicam), que demuestra el beneficio de taxanos en G- en DFS. Martín N Engl J Med 2010

23 ADYUVANCIA EN HER2+ Diferentes estudios que combinan trastu y quimiot adyuvante han demostrado el beneficio de sv Queda pend en menores de 1 cm,...

24 HORMONOTERAPIA En pacientes con RE positivo, TMX x 5 años supone un beneficio en dism riesgo de recidiva y en SV. Este beneficio se mantiene independientemente del estado de menopausia. En caso de pacientes premenopáusicas, en especial meores a 35 años, la adición de análogos de LHRH puede incrementar el beneficio. About 5 years of tamoxifen versus not in ER-positive (or ER-unknown) disease: 15-year probabilities of recurrence and of breast cancer mortality10 386 women: 20% ER-unknown, 30% node-positive. Error bars are ±1SE.

25 HORMONOTERAPIA En pacientes postmenopáusicas los inhibidores de la aromatasa deben formar parte del tratamiento

26 ADYUVANCIA En pacientes con afectación ganglionar, esquemas con antraciclinas y taxanos En pacientes sin afectación ganglionar, esquemas con antraciclinas. Considerar taxanos Si hormonosensibles, hormonoterapia En pacientes HER2 positivas, Trastuzumab y quimioterapia

27 NEOADYUVANCIA Indicaciones
Chemotherapy Surgery Indicaciones Tumores localmente avanzados y/o inflamatorios T > 3 cm, o T< 3 cm no candidato a C. Conservadora Ensayo clínico

28 NEOADYUVANCIA El tratamiento neoadyuvante debe incluir una pauta de Antraciclinas y Taxanos Se deben administrar 6-8 ciclos En pacientes con tumores HER2 positivos, debe incorporarse Tratuzumab al tratamiento

29 NEOADYUVANCIA VS ADYUVANCIA NEOADYUVANCIA ADYUVANCIA
Evaluar in vivo respuesta al tratamiento Evitar tto. no efectivo Investigar nuevas estrategias (factores predictivos de respuesta) Marcador de beneficio a llargo plazo (RCp) Incremento de Cir. Conservadora. Mejor: Resecabilidad Control local Cosmética Amplios estudios que validan la eficacia de los tratamientos Tratamiento inicial ¿Por qué hacer neoadyuvancia si podemos optar a cirugia conservadora inicial? Metaanálisis no demuestra diferencias

30 Mauri D et al J Natl C Inst 2005; Vol 97, No 3: 188-194
NEOADYUVANCIA VS ADYUVANCIA SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Mauri D et al J Natl C Inst 2005; Vol 97, No 3:

31 NEOADYUVANCIA RC PATOLÓGICA Hortobagy 2005
Aquellos pacientes que obtienen RCp tienen mejor pron. Hortobagy 2005

32 Factores predictivos de respuesta a tto neoadyuvante
Total 435 RCp 52 (12%) P RE Positivo Negativo Desconocido 271 111 53 22 (8.1%) 24 (21.6%) 6 (11.3%) <0.0001 Grado I II III No clasificable 31 169 179 56 1 (3.2%) 4 (2.4%) 28 (15.6%) 19 (33.9%) TIPO HISTOLÓGICO Total N % CDI N % CLI RCp NO SI 887 (86%) 142 (14%) 770 (85%) 138 (15%) 118 (97%) 4 (3%) 1Ring 2004, 2Cristofanilli 2005

33 Factores predictivos de respuesta a tto neoadyuvante
Integrated meta-analysis on 6634 patients with early breast cancer receiving neoadjuvant anthracycline-taxane +/-trastuzumab containing chemotherapy pCR by ER and HER2 status Von Minckwitz SABCS 2008

34 METASTÁSICO RETRASAR O EVITAR PROLONGAR LA LA APARICIÓN DE
SUPERVIVENCIA RETRASAR O EVITAR LA APARICIÓN DE SÍNTOMAS MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA

35 METASTÁSICO ENFERMEDAD METASTÀSICA DE NOVO 6%
Antraciclinas sola o en combinación Taxanos solos o en combinación Antraciclinas y Taxanos PACIENTES CON TRATMIENTO ADYUVANTE PREVIO (20-30%) PACIENTES CON ANTRACICLINAS PREVIAS Taxanos solos o en combinación Antraciclinas liposomales PACIENTES CON ANTRACICLINAS Y TAXANOS PREVIOS Capecitabina Vinorelbina Derivados del platino Antraciclinas liposomales

36 NCCN GUIDELINES: REGÍMENES PARA ENFERMEDAD METASTÁSICA
METASTÁSICO NCCN GUIDELINES: REGÍMENES PARA ENFERMEDAD METASTÁSICA Agentes en monoterapia Agentes en combinación Antraciclinas Doxorubicina Epirubicina Adrimicina liposomal Taxanos Paclitaxel Docetaxel Albumin bound paclitaxel Antimetabolitos Capecitabina Gemcitabina Otros agentes antimicrotúbulo Vinorelbina CAF/ FAC FEC AC/ EC AT CMF Docetaxel/ Capecitabina Paclitaxel/ Gemcitabina Otros agentes en combinación Ixabepilona + capecitabina Otros agentes en monoterapia Ciclofosfamida Epotilona Mitoxantrone FU Cisplatino Etopósido Vinblatina

37 TRATAMIENTO CONCOMITANTE VS SECUENCIAL
METASTÁSICO TRATAMIENTO CONCOMITANTE VS SECUENCIAL “Current experience indicates that sequential use of single cytotoxic agents with proven efficacy in breast cancer, is a considerable alternative to standard multidrug chemotherapy regimens, perhaps except for patients with rapidly progressive visceral disease”

38 Agentes antiangiogénicos
METASTÁSICO AGENTES BIOLÓGICOS Inhibidores de PARP Inhibidores de PI3K Agentes antiangiogénicos Eribulina Inhibidores De mTOR

39 METASTÁSICO HER2+ PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO DE NOVO SIN TRASTUZUMAB
Taxanos +/- Pt + T VNB+ T TRAS TRASTAMIENTO ADYUVANTE Taxanos adyuvante No Taxanos adyuvante CON TRASTUZUMAB VNB+ T Taxanos +/- Pt + T CAPE+ Lapatinib VNB+ T CAPE+T Taxol+Lapatinib? SIN TRASTUZUMAB Taxans +/- Pt + T Taxol+Lapatinib? VNB+ T SEGUNDA LÍNE LÍNEA DE TRATAMIENTO TRAS QT Y TRASTUZUMAB CAPE+T CAPE+ Lapatinib T+ Hormonotp. NUEVAS ESTRATEGIAS LAPA+T T+PERTU T+TANESPIMYCIN T-DMI + Antiangiogénicos + Inh. mTOR 39

40 METASTÁSICO HORMONOTERAPIA Premenopáusicas Postmenopáusicas
Tratamiento endocrino adyuvante NO I. Aromatasa Tamoxifeno Sensibilidad a Tamoxifeno Resistencia a Tamoxifeno 1ªLínea de Tratamiento TMX+AnalLHRH Inhibidor Aromatasa NS Tamoxifeno Fulvestrant Inhibidor Aromatasa NS Inhibidor Aromatasa Fulvestrant 2ªLínea de Tratamiento In Aro+ AnalLHRH -Tamoxifeno -Acetato de Megestrol -Fulvestrant -Acetato de Megestrol -Fulvestrant -I Aromatasa S -Tamoxifeno -Acetato de Megestrol -Fulvestrant -Fulvestrant -In Aromatasa S -Acetato de Megestrol

41 Tratamiento integrado del cáncer de mama
Diagnóstico Molecular (e.g. HER2, perfil genético) Tradicional diagnostico y estadiaje Caracteristicas Pacientes Trat. individualizado pacientes con cáncer Preferencia Pacientes Ttos. Biológicos Citotóxicos

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