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Efectos adversos de los nuevos antirretrovirales: inhibidores de la proteasa Mª José Galindo Puerto Unidad Infecciosas Hospital Clínico Universitario de.

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1 Efectos adversos de los nuevos antirretrovirales: inhibidores de la proteasa Mª José Galindo Puerto Unidad Infecciosas Hospital Clínico Universitario de Valencia III Encuentro GeSIDA. Cáceres 10-12 noviembre

2 Duración del efecto clínico del tratamiento antirretroviral Incidencia de SIDA y muerte 1994-2000 EuroSIDA EuroSIDA November 2000

3 Situación actual Terapia antirretroviral prolongada Disminución de la calidad de vida Disminución de la adherencia Toxicidad a largo plazo Necesidad de nuevas opciones de tratamiento Mejoría de las ya existentes RESISTENCIAS

4 Toxicidad de los antirretrovirales ANTR ANNTR IPs Toxicidad mitocondrial Hipersensibilidad hepatotoxicidad Alteraciones Metabólicas gastrointestinal neuropatía miopatía pancreatitis hepatitis mielotoxicidad lipoatrofia acidosis láctica exantema mucosas fiebre fallo multiorgánico hiperlipemia resistencia insulina diabetes grasa visceral

5 IPs: situación actual - Virus altamente resistentes a IPs Resistencias cruzadas a IPs -Potenciación con RTN para mejorar la eficacia -Problemas previos: tolerancia conveniencia toxicidad metabólica -Últimos años: mejoría de la tolerancia y la conveniencia perfil lipídico atazanavir y fosamprenavir -Actualmente: acción frente a virus altamente resistentes a IPs

6 Nuevas formulaciones, IPs -Saquinavir gelatina blanda comprimidos 500 mg -Nelfinavir dos veces al día. Cápsula 625 mg. - Fosamprenavir. Prodroga Amprenavir POTENCIACIÓN CON RITONAVIR SQV, IDV, APV, Fos APV Coformulación Lopinavir/RTN Doble potenciación

7 Fármacos Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir Tipranavir TMC 114 GSK 640385

8 Lopinavir/ritonavir

9 Situación en la semana 312. Estudio 720 Pacientes reclutados100 Suspensiones previas a la sem 312 37 efectos adversos 16 pérdida de seguimiento 9 No adherencia 4 Otras razones 8 Pacientes en el estudio en la sem 312 63 SAES relacionados con el fco d/c Incremento AST/ALT (2) Diarrea Dolor hepático, aumento de tamaño, depósitos de grasa Artralgia Dislipemia (2) Redistribución grasa (5) Muerte 1 Otros SAEs d/c Linfoma Hiperglucemia en paciente con DM Desintoxicación alcohol 1 Muerte de causa desconocida en paciente tras cirugía columna torácica (10 días después con IAM perioperatorio) Study 720 Gulick RM. et al., HIV7, Glasgow, UK, Nov. 2004; #P28

10 Efectos adversos* y alteraciones de laboratorio grado 3+*. Sem 312 Estudio 720 * >10% de los pacientes. ** Lípidos no en ayunas Gulick RM. et al., HIV7, Glasgow, UK, Nov. 2004; #P28 Diarrea Náuseas Lipodistrofia Dolor abdominal SAEs moderados/severo s por el fco* Incidencia (n=100) 28 (28%) 16 (16%) 13 (13%) 10 (10%) Prevalencia (n=63) 0 (0%) 7 (11%) 0 (0%) D/c 1 (1%) 0 (0%) 5 (5%) 1 (1%) Colesterol total (>300 mg/dL)** Triglicérides (>750 mg/dL)** AST/ALT (>5X ULN) Alteraciones de Laboratorio Grado 3/4 * Incidencia (n=100) 23 (23%) 26 (26%) 11 (11%) 3 (5%) 4 (6%) 0 (0%) Prevalencia (n=63) D/c 2 (2%)

11 Kaletra una vez al día vs dos veces al día en pacientes naïve a antirretrovirales Resultados a 48 semanas J Gathe*, D Podzamczer, M Johnson, R Schwartz, V Yeh N Travers, K Luff, M King, R Tressler, and S Brun Therapeutic Concepts, Houston, TX, USA; Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spain; Royal Free Hospital, London, UK; Private Practice, Fort Myers, FL, USA; AIDS Healthcare Foundation, Los Angeles, CA, USA; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL USA 11th CROI, San Francisco, February 2004, Poster #570

12 M02-418 Disposición de los pacientes hasta la semana 48 Estudio 418 Gathe J, et al. 11 th CROI, San Francisco, February 2004, #570 Abandonos Acontecimientos Adversos Muerte Fallo Virológico Pérdida de seguimiento Retirada del consentimiento No adherencia LPV/r 800/200 mg QD (n=115) 19% 12% 0% 3% 1% 25% 5% 1% 8% 5% 4% LPV/r 400/100 mg BID (n=75)

13 Acontecimientos Adversos comunes Alteraciones de laboratorio Grado 3/4 * Incluye todos los acontecimientos que ocurrieron en >3% de los pacientes en cada grupo Estudio 418 Diarrea Nausea Vómitos LPV/r 800/200 QD (n=115) 16% 9% 3% LPV/r 400/100 BID (n=75) 5% 8% 4% Acontecimientos adversos relacionados con LPV/r* moderados o graves Valor de p 0.04 ns SGOT/AST (>5 x ULN) SGPT/ALT (>5 x ULN) Triglicéridos (>750 mg/dL) Amilasa (>2 x ULN) 5% 4% 5% 7% 3% 4% 5% Alteraciones de laboratorio Grado 3/4* ns Gathe J, et al. 11 th CROI, San Francisco, February 2004, #570

14 M02-418: Perfil lipídico y terapia hipolipemiante 200 mg/dl 130 mg/dl 40 mg/dl 500 mg/dl Puntos de corte para la terapia hipolipemiante. 200 mg/dl J. Gathe et al. XI CROI San Francisco 2004 #poster 570 Estudio 418

15 Estudio M02-418: Riesgo Cardiovascular absoluto a 10 años (basado en el Framingham Heart Study) Estudio 418 Adaptado de Gathe J, et al. 11 th CROI, San Francisco, February 2004, Poster #570 Riesgo CV absoluto a 10 años - 4,6% en el inicio - 5,0% en la semana 48

16 Atazanavir

17 BMS 008: Atazanavir vs Nelfinavir Cambios en la cifra de Colesterol Nelfinavir (n = 91) Atazanavir 400 mg (n = 178) Atazanavir 600 mg (n = 195) * P< 0.0001, nelfinavir at 48 weeks vs. nelfinavir at baseline. ** P<0.05, atazanavir vs. nelfinavir. Sanne. ICAAC; 2001 B/L 16484 208 12 40 443224 28 36 Week 10 –5 20 30 5 25 15 0 Percentage Change ( Percentage Change (±SE) * **

18 BMS 008: Atazanavir vs Nelfinavir modificaciones en la cifra de TG B/L 1656 32 Week 20 –20 40 70 10 50 30 –10 0 60 ** * Nelfinavir (n = 91) Atazanavir 400 mg (n = 178) Atazanavir 600 mg (n = 195) Percentage Change () Percentage Change (±SE) * P<0.0001, nelfinavir at 48 weeks vs. nelfinavir at baseline. ** P<0.05, atazanavir vs. nelfinavir. Sanne. ICAAC; 2001

19 Estudio BMS 008/004: resultados semana 108 8/63 (13) 64/144 (44) 35/137 (26) Gr 3-4 bilirrubina cambio Basal Lípidos 102*12711997104106TG 47*45 394640HDL 9913211710210597LDL(f) 169*202189172176166 CT mg/dL 31 (49)28 (44)73 (51)62 (43)65 (47)59 (42)CV< 50 47 (75)40 (63)99 (69)110 (76)106 (76) CV< 400 Respuesta HIV-1 RNA: % Observado 108481084810848Semana NFV ATV 400mg (N =63) ATV 600 mg (N =144) ATV 400 mg (N=139) semana 24Semana 24

20 0 30 60 90 120 150 180 210 Media, mg/dL 200 mg/dL Colesterol-LDL en ayunas Colesterol total (CT) ATVEFV 130 mg/dL ATVEFV Basal Semana 48 +2% +21%+1% +18% Media, % p <0,0001 (ATV frente a EFV en todas las comparaciones) 40 mg/dL ATVEFV Colesterol HDL +13% +24% 0 30 60 90 120 150 180 210 0 30 60 90 120 150 180 210 CAMBIOS EN EL PERFIL LIPÍDICO Valores basales vs valores en la semana 48 BMS-034 Squires et al, 42nd ICAAC, 2002. Abstract H-1076 Delfraissy JF et al. 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow 2002. P36

21 Basal Semana 48 Triglicéridos en ayunas* 0 50 100 150 200 ATVEFV –9% +23% Media, mg/dL Glucosa en ayunas ATV EFV 50 60 70 80 90 100 Media, mg/mL 90 93 90 94 Insulina en ayunas Media, U/mL 0 5 10 15 11.3 12.3 9.9 11.5 ATVEFV *p <0,0001, ATV frente a EFV en semana 48 BMS-034 CAMBIOS EN EL PERFIL METABÓLICO Valores basales vs valores en la semana 48 Squires et al, 42nd ICAAC, 2002. Abstract H-1076 Delfraissy JF et al. 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow 2002. P36

22 Eficacia del cambio a un TARGA basado en Atazanavir (ATV) en pacientes en tratamiento estable con un IP o un IP potenciado (IP/r). Análisis planificado en la Semana 24 de un estudio fase IIIb prospectivo, aleatorizado, abierto, multicéntrico de 48 semanas Estudio SWAN (AI424-097) J. Gatell 1, D. Salmon-Ceron 2, A. Lazzarin 3, E. Van Wijngaerden 4, F. Antunesa 5, C. Leen 6, A. Horban 7, V. Wirtz 8,L. Odeshoo 8, C. Gruber 9 y E. Ledesma 8, para el Grupo de Estudio SWAN 1 Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, ES, 2 Group Hospitalier Cochin, Paris, FR, 3 Ospedale San Raffaele, Milano, IT, 4 Univ Ziekenhuizen Leuven, Leuven, BE, 5 Hospital de Santa María, Lisboa, PO, 6 Western General Hospital, Edimburgh, GB, 7 Wojewódzki Szpital Zaka_ny. Warsaw, POL, 8 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Wallingford, CT, EEUU, 9 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Braine lAlleud, BE.

23 DISPOSICIÓN DE LOS PACIENTES* * En el momento del análisis intermedio. a Razón para la interrupción basada en la evaluación del investigador. b Incluye: no seguimiento, cumplimiento insuficiente o ausente, embarazo, no cumplimiento de los criterios del estudio por parte del paciente, otros. Sujetos aleatorizados Interrupción a en >semana 24 - n (%) Efecto adverso Falta de eficacia Fallecimiento Retirada del consentimiento Otros b Seguimiento del estudio hasta la semana 48 Continuación del tratamiento - n (%) Régimen de tratamiento ATV IP comparadorTotal 278 13 (5) 5 (2) 0 1 (<1) 7 (3) 25 (9) 214 (77) 141 13 (9) 5 (4) 1 (<1) 3 (2) 1 (<1) 3 (2) 8 (6) 103 (73) 419 26 (6) 10 (2) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 10 (2) 33 (8) 317 (76) En el momento de la realización de este análisis intermedio, el tiempo medio en terapia de estudio era de 29 semanas en ambos regímenes. En el brazo del IP de comparación se registró un mayor número de sujetos que se vieron obligados a abandonar antes de iniciar el tratamiento, tras conocer que se les había asignado, de forma aleatoria, al grupo de terapia no modificada.

24 SEGURIDAD a Fallecimientos (n) en el grupo del IP comparador relacionados con Shock séptico (1), malignidad (1), depresión (1) y sobredosis de sedantes (1). No se pudo obtener información sobre la causalidad en el caso del quinto fallecimiento. Ictericia ocular Ictericia Dolor abdominal Diarrea ATV N = 274 IPcomparador N = 133 Grado 2-4, Efectos adversos relacionados con el tratamiento 2% Reducción de neutrófilos Elevación ALT Elevación AST Elevación de la bilirrubina total Co-infección por hepatitis - Elevación ALT - Elevación AST - Elevación de la bilirrubina total Grado 3-4, Anormalidades de laboratorio - n/evaluable (%) 8 (3) 6 (2) 2 (<1) 0 2 (2) 5/262 (2) 11/272 (4) 5/272 (2) 103/272 (38) 11/79 (14) 5/79 (6) 36/79 (46) 2/127 (2) 6/130 (5) 3/130 (2) 4/38 (11) 3/38 (8) 2/38 (5) Fallecimientos - n (%) Otros efectos adversos graves - n (%) Efectos adversos que provocan la interrupción - n (%) 0 22 (8) 16 (6) 5 (4) a 9 (6) 6 (5)

25 CT y LDL-col Niveles de lípidos clasificados por las guías NCEP ATP III (1). TC, Media mg/dL InicioSemana 24 29 34 60 50 40 30 20 10 0 Porcentaje TC 240 mg/dL 7 36 Inicio Semana 24 ATV 246 209 IP comparador 287 281 p < 0.0001 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio TC ATV -16% Comparador +1% Valor p P < 0.0001 LDL-C, Media mg/dL InicioSemana 24 43 56 60 50 40 30 20 10 0 Porcentaje LDL-C 130 mg/dL 18 60 Inicio Semana 24 ATV 123 103 IP comparador 141 135 p < 0.0001 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio LDL-C basal ATV -16% Comparador -5% Valor p P < 0.01 ATV en inicioIP comparador en inicioATV en semana 24IP comparador en semana 24

26 TG y HDL-col Niveles de lípidos clasificados por las guías NCEP ATP III (2). TG, Media mg/dL InicioSemana 24 25 19 60 50 40 30 20 10 0 Porcentaje TG 250 mg/dL 8 27 Inicio Semana 24 ATV 204 125 IP comparador 201 191 p < 0.001 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio TG ATV -38% Comparador +1% Valor p P < 0.0001 HDL-C, Media mg/dL InicioSemana 24 28 30 60 50 40 30 20 10 0 Porcentaje HDL < 40 mg/dL 27 41 Inicio Semana 24 ATV 50 51 IP comparador 50 51 p < 0.05 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio HDL-C basal ATV +1% Comparador -1% Valor p P = NS NS = No significativo ATV en inicioIP comparador en inicioATV en semana 24IP comparador en semana 24

27 Efecto de Atazanavir potenciado con Ritonavir (ATV/r) en pacientes infectados por VIH previamente tratados con terapia antirretroviral, en relación con el estatus de Hepatitis B/C M.J. Pérez-Elías 1, J.M. Gatell 2, J. Flores 3, J. Santos 4, F.J. Vera 5, B. Clotet 6, A. Moreno 1, B. Vendrell 7, J.A. Pérez-Molina 7, C. Álvarez 7, E. Ledesma 8, O. Serrano 7 1 H Ramón y Cajal, Madrid, 2 H Clinic y Provincial, Barcelona, 3 H Arnau de Vilanova, Valencia, 4 H Virgen de la Victoria, Málaga, 5 H Nuestra Señora del Rosell, Murcia, 6 H German Trias i Pujol, Barcelona, 7 Bristol-Myers Squibb, España, 8 Bristol-Myers Squibb, Wellingford, CT, EEUU 3 rd IAS CONFERENCE on HIV pathogenesis and treatment 24-27 July 2005. Rio de Janeiro, Brazil Poster TuPe 1.1c25

28 Uso expandido ATV. Hepatitis B y C Edad Media, años Sexo Varón, % Hembra, % SIDA % VIH ARN inicial: media (log 10 c/mL) (SD) VIH ARN inicial <500 copias/mL, % Recuento CD4 inicial: media (células/mm 3 ) (IQR) Media de ALT (UI/L) (IQR) Niveles anormales de ALT (>40 UI/L), n (%) ALT > 200 UI/L, n (%) Media de bilirrubina total (mg/dL) (IQR) Media de bilirrubina directa (mg/dL) (IQR) Razones para el cambio a ATV/RTV - n (%) Hiperlipidemia Intolerancia a antirretrovirales (ART) previos Adherencia Fracaso virológico 40 73 27 44 4.4 (0.8) 40 331 (337) 48 (56) 106 (59) 2 (1.1) 0.6 (0.4) 0.2 (0.1) 20 (11) 48 (11) 28 (16) 84 (46) 42 67 33 44 4.5 (0.7) 32 327 (365) 28 (21) 31 (25) 0 0.4 (0.3) 0.2 (0.2) 28 (23) 23 (18) 13 (10) 60 (49) Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 Poster TuPe 1.1c25. 3 IAS Rio Janeiro

29 Uso expandido. Pacientes en el 6 mes Sujetos incluidos (n) Discontinuación - n (%) Ictericia o ictericia ocular Enzimas hepáticas elevadas (ALT) Otros efectos adversos farmacológicos del estudio Fracaso virológico (definido por el investigador) Otros a No alcanza el mes 6 de cierre del estudio - n (%) En tratamiento hasta el mes 6 - n (%) Duración media de la terapia ATV/RTV, meses 180 32 (17.8) 8 (4.4) 3 (1.7) 6 (3.3) 1 (0.6) 14 (7.8) 28 (15.5) 120 (67) 7.2 124 11 (8.9) 4 (3.2) 0 3 (2.4) 2 (1.6) 23 (18.5) 90 (73) 7.7 Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 a Incluye: imposibilidad de seguimiento, no cumplimiento, embarazo, decisión del paciente.

30 RESULTADOS: seguridad p=0.24 (Co-infectados vs No co-infectados). p=0.38 (Co-infectados vs No co-infectados, ictericia o ictericia ocular). 1 Sujetos con valores ALT normales ( 40 Ul/mL) al inicio del estudio. 2 Sujetos con valores ALT anormales (> 40 Ul/mL) al inicio del estudio. 3 Sujetos con valores ALT >200 Ul/mL en el mes 6, si dichos valores eran normales al inicio del estudio, o >3.5 veces por encima del inicio si entonces eran anormales. 4 Sujetos con ALT >40 Ul/mL en el mes 6. Fallecimientos - n (%) Efectos adversos que provocan discontinuación - n (%) Efectos adversos (grado 1-4), >1% de los pacientes, n (%) Ictericia Ictericia ocular Diarrea Náusea/Vómitos Astenia Todos los efectos adversos clínicos reportados, n (%) Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 Resultados sobre seguridad hasta el mes 6 Valor ALT, media (IQR) ALT > 40 Ui/mL, n/evaluable (%) Elevación ALT > 200 Ul/mL 1, n/evaluable (%) Elevación ALT > 3.5 veces por encima de los niveles de inicio 2, n/evaluable (%) Elevación ALT compuesto 3, n/evaluable (%) Bilirrubina total, media (IQR) Bilirrubina directa, media (IQR) Elevación de la bilirrubina total > 3 mg/dL 4, n/evaluable (%) Anormalidades de laboratorio 0 17 (9.4) 19 (10.6) 6 (3.5) 2 (1.1) 34 (18.9) 0 10 (5.6) 8 (6.5) 3 (2.4) 1 (0.8) - 20 (16.1) 45 (52) 60/105 (57) 1/74 (1.4) 1/106 (0.9) 2/105 (1.9) 1.9 (2) 0.5 (0.2) 30/110 (27.3) 26 (22) 18/82 (22) - 1.8 (1.6) 0.6 (0.3) 21/85 (24.7)

31 Cifras de ALT desde el inicio al mes 6 * Los valores p de las diferencias en los valores ALT a partir del inicio y hasta el mes 6 son, en ambos grupos, consistentemente no significativos. InicioMes 3Mes 6 100 80 60 40 20 0 % de sujetos <40 Ul/mL 100-200 Ul/mL 40-100 Ul/mL >200 Ul/mL <40 Ul/mL 100-200 Ul/mL 40-100 Ul/mL >200 Ul/mL Sujetos con medición Co-infectadosNo co-infectados 17613810711613875 InicioMes 3Mes 6 100 80 60 40 20 0 % de sujetos

32 Bilirrubina total y directa hasta el mes 6 Co-infectados No co-infectados Sujetos con medición 178 123 110 91 129 94 103 79 0 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Valor medio de bilirrubina (mg/dL) 123456 Meses Bilirrubina Total, Co-infectados Bilirrubina Directa, Co-infectados Bilirrubina Total, No co-infectados Bilirrubina Directa, No co-infectados

33 Fosamprenavir

34 Fosamprenavir/r* pacientes naïves seguridad: - SOLO (48 semanas) - APV30005 SOLO (120 semanas)

35 Efecto adverso grado 2-4 Diarrea Nausea Vómitos Hipersensibilidad ABC astenia cefalea Dolor abdominal Rash nelfinavir BID (n=327) 16%* 5% 4% 6% 2% 3% 2% fosamprenavir/r OD (n=322) 9% 7% 6% 7% 3% 2% Fosamprenavir una vez al día *test exacto de Fisher (p=0.008) : menos diarrea que con nelfinavir SOLO Aes grado 2-4 más frecuentes Gathe JC et al. AIDS 2004; 18: 1-9.

36 Fosamprenavir qd: alteraciones laboratorio Lab Test ALT (>5 x ULN) AST (>5 x ULN) TG (>750 mg/dl) Total Chol (>1.6 x ULN) Gluc (>250 mg/dl) Bilirubin (>2.5 x ULN) nelfinavir BID 8% 7% 2% 0% <1% fosamprenavir/r OD 8% 6% <1% SOLO Alteraciones de laboratorio grado 3-4 Gathe JC et al. AIDS 2004; 18: 1-9.

37 ALTAST Perfil hepático a las 48 semanas Clumeck N et al. 9th EACS Warsaw 2003 (poster 9.6/5). (n= 240) (242) (80) (240) (242)(80) (82) SOLO Cambio medio desde el basal en las cifras de AST y ALT en la semana 48 (U/I) (82) Median change from baseline to Week 48 (U/I)

38 Porcentaje de pacientes con HDL-C 40 mg/dl a las 48 semanas * *cifras postbasales máximas Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8). SOLO Percentage of subjects <40 mg/dl 40 mg/dl

39 Incremento en la cifra media de HDL-c fosamprenavir/r (n=257)(200)(194) (188) (136) nelfinavir (n=260)(218)(202) (206) (142) Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8). SOLO Percent change from baseline in fasting HDL-C (Mean ±SD, Observed analysis) -15 0 15 30 45 60 BL 8 16 24 48 Percent change +29% +27% fosamprenavir/r ODnelfinavir BID Study week

40 Colesterol total BL 8 16 24 48 100 150 200 250 300 fosamprenavir/r (n=257)(237)(224)(225)(161) nelfinavir (n=260)(255)(234)(241)(165) 240 mg/dl* *NCEP Intervention level mg/dl Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8). SOLO Mean fasting Total Cholesterol by visit (Mean SD, Observed analysis) Study week fosamprenavir/r ODnelfinavir BID

41 Impacto sobre los triglicéridos -50 50 150 250 350 450 BL 8 16 24 48 fosamprenavir/r (n=257) (n=237)(n=224) (n=225)(n=161) nelfinavir (n=260) (n=255) (n=234) (n=241)(n=165) 200 mg/dl* Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8). *NCEP Intervention level Study week SOLO Mean fasting Triglycerides by visit (Mean SD, Observed analysis) mg/dl fosamprenavir/r ODnelfinavir BID

42 Total Cholesterol mg/dL BL 8 16 24 48 60 72 84 96 108 120 Semana de estudio +51 +46 HDL Cholesterol +12 Triglycerides +51 +53 +8 Fasting Lipids- Median Change from Baseline APV30005 SOLO Gathe J et al. Sustained virolological and immunological response over 120 weeks in naïve subjects receiving FPV/r QD. HIV DART 2004; Abstract 61

43 CONTEXT Fosamprenavir/r BID en pacientes con experiencia previa Resultados semana 48 Data on file GSK (study APV30003).

44 Diseño del estudio 320 pacientes VIH-1 pretratados, aleatorizados (1:1:1)

45 Seguridad Data on file GSK (study APV30003). CONTEXT Efectos adversos grado 2-4 más frecuentes ( 4%)

46 Alteraciones de laboratorio No Grade 3-4 elevations in Total Cholesterol in any treatment group Data on file GSK (study APV30003). Treatment emergent Grade 3-4 laboratory abnormalities CONTEXT

47 Perfil Lipídico Cambio medio (mg/dL) semana 24 CHOLESTEROL LDL HDL

48 tipranavir

49 Tipranavir BI 1182.52 SAES grado 3 / 4 en el día 28(%) TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) Cualquier SAE8.212.516.9 Diarrea 1.44.25.6 Náuseas 2.72.81.4 Vómitos 1.4 0 Hipertrigliceridemia 1.4 ALT/AST elevados 01.4 Cefalea 02.80 Rash 002.8 Gathe J. 10th CROI OP 179

50 Tipranavir BI 1182.52 Efectos adversos Grupo de tratamiento de pacientes (%) TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) AST2.76.97 ALT5.511.121.1 Bilirrubina002.8 Colesterol1.42.85.6 Triglicéridos16.427.822.5 Alteraciones de laboratorio grado 3-4 Adapted from Kohlbrenner et al., 9th European AIDS Conference, October 26–29, 2003; Warsaw, Poland. 14/19 pacientes con elevaciones grado 3 / 4 de ALT tenían elevaciones basales grado 1

51 Tipranavir BI 1182.52 Resultados: Efectos Adversos 500/100 TPV/r500/200 TPV/r750/200 TPV/r 5.5% 9.7% 15.5% % suspensiones (24 semanas) Dose 20 15 10 5 0 Suspensiones por efectos adversos Adapted from Kohlbrenner et al., 9th European AIDS Conference, October 26–29, 2003; Warsaw, Poland.

52 Tipranavir BI 1182.52 (%) de interrupción por efectos adversos graves TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) A las 4 S 2.74.27.0 A las 24 S 2.75.615.5

53 RESIST-2 Disposición de los pacientes (n=863) TPV/r CPI/r Total tratados 435 428 Población análisis 24 semanas (análisis realizado cuando el último paciente alcanzó las 16 semanas) 271 268 Disposición hasta semana 8* En tratamiento Retirada 254 17 239 29 Disposición hasta semana 24 En tratamiento Retirada Fracaso virológico Reacciones adversas 212 50 5 25 96 125 71 14 Los fracasos en la rama de CPI/r después de 8 semanas podrán recibir TPV/r en un estudio de derivación. Definición fracaso terapéutico: reducción de la CV 0,5 log 10, o CV >100.000 copias/ml o efecto rebote con una reducción de la CV <1 log 10.

54 RESIST-2 Reacciones adversas de grado 2-4 con 2% (%)TPV/r (n=435) CPI/r (n=428) Total (n=863) Diarrea8,59,69,0 Náuseas5,72,84,3 Pirexia4,64,04,3 Vómitos3,43,33,4 Bronquitis3,00,71,9 Cefalea3,02,12,5 Dolor abdominal2,31,92,1 Exantema2,31,62,0 Pérdida de peso2,30,91,6 Total RA49,9 (217)46,5 (199)48,2 (416)

55 RESIST 1+2 Anomalías analíticas de grado 3/4 *Prueba exacta de Fisher bilateral realizada sólo con fines descriptivos. Todos los episodios en >1% de pacientes (%) TPV/rCPI/rValor p* Hematología Reducción leucocitos Trombocitopenia Tiempo de protrombina 3,6 0,8 5,2 1,0 ns Bioquímica ALT AST Amilasa Lipasa Colesterol Triglicéridos 5,9 4,0 4,5 1,8 3,3 20,8 1,8 1,4 5,8 1,9 0´3 11,2 <0,05 ns <0,05 <0,0001 sólo 1,5% se retiró tto por elevación de transaminasas

56 ALTERACIONES METABOLICAS EN LOS ESTUDIOS RESIST A LAS 24 SEMANAS ANOMALIAS DE LABORATORIO GRADO 3 ó 4 TPV/r (n=732)CPI/r (n=726) GRADO 3 GRADO 4 TOTAL GRADO 4 GRADO 3 COL Glucosa TG 2.5% 0.8% 3.3% 0.3% 0% 0.3% 14.2% 6.6% 20.8% 7.6% 3.6% 11.2% 1.2% 0.1% 1.4% 0.7% 0.1% 0.8%

57 TMC 114

58 TMC114 + ritonavir potente actividad virológica, favorable farmacocinética y perfil toxicidad cuando se administra durante 14 días a pacientes en fracaso terapéutico con IPs Abstract: 8, 10th CROI 2003 TMC114 (ensayo fase II) Abstract: 8, 10th CROI 2003 300/100 mg BID (n=13) 600/100 mg BID (n=12) 900/100 mg QD (n=13) Continue on failing regimen (n=12) Median number of PIs3343 Median number of primary PI mutations 7678 Median change in HIV-1 RNA from baseline (log copies/mL): ITT analysis) -1.24-1.5-1.3.02 (P <.001) % with 1 log 10 reduction 69926917 Median TMC114 C min at day 14 (mg/mL) 1.21.41.6 No. with grade 3-4 ALT, AST, or GGT elevations 2111 Esquemas TMC114+ritonavir

59 Eficacia de TMC114/RTN en pacientes con tratamiento previo Ensayo multinacional, multicéntrico aleatorizado para encontrar dosis; n=497 Experiencia previa a 3 clases fármacos; uso de 1 IP y con 1mutación primaria para IPs Aleatorizado a : –Tto optimizado ( 2 NRTIs ± ENF) –Tto optimizado + una de las 4 dosis de TMC114/RTV End point primario: descenso de CV en semana 24 Katlama C, et al. 12th CROI, Boston 2005, #164LB basal: –HIV RNA 4.6 log 10 c/mL, CD4+ 141 cels/mm 3 –8 mutaciones resistencia IPs (66% resistente a todos los PIs) –48% y 41% usaron ENF en las ramas de TMC114/RTN y tto optimizado Baseline PI susceptibility Median FC Sensitive (%) 0 25 50 75 100 LPVSQVTMC114 ATVAPV %

60 Eficacia de TMC114/RTV en pacientes con tratamiento previo Descenso de la CV en la semana 24 –Mejor TMC114/RTV, con reducción de 1.34 log vs 1.85 log –Mejores resultados con TMC114/RTV 600/100 mg BID No diferencias en cuanto a efectos adversos entre TMC114/RTV y tratamiento optimizado Katlama C, et al. 12th CROI, Boston 2005, #164LB 67% (n=27) 16% (n=25) 37% (n=37) 8% (n=39) 48% (n=40) 5% (n=56) 45% (n=38) 5% (n=42) 31% (n=16) 0% (n=13) ENF used (naïve) ENF not used No sensitive ARV in OBR TMC114 FC >4 >3 primary PI mut HIV RNA <50 at Week 24: ITT NC=F %

61 Seguridad de TMC114/r y datos farmacocinéticos Seguridad y tolerabilidad of TMC114/r similar a control [1] No efecto de 20 mg omeprazol o 150 mg BID ranitidina sobre Fc de TMC114 en estudios en voluntarios HIV(-) [2] –Impacto de 40 mg omeprazol desconocido 1. Grinsztein B, et al. IAS 2005. Abstract WePeLB6.2C01. 2. Sekar V, et al. IAS 2005. Abstract WePe3.3C13. Grado 3 o 4 AEs*, n (%) TMC114/r (600/100) (n = 65) Control PIs (n = 63) ALT1 (1.5)2 (3.2) AST03 (4.8) Colesterol total5 (7.7)0 Triglicéridos7 (10.8)5 (8.0) * Enhanced ACTG-graded laboratory abnormalities (worst toxicity grades)

62 GSK 640385

63 Ensayo clínico fase II Virus con multirresistencia a IPs Similar to TMC114 Actividad muy potente frente a cepas wild- type(IC50 = 1.1 nM) Activa frente a variantes resitentes in vitro Estudiado bid y qd en voluntarios seronegativos Administración con RTN 100 mg BID Bien tolerada a los 15 días sin efectos adversos grado 3 / 4 Ford S et al, CROI 2005. Abstract 563

64 Conclusiones Los IPs significaron un gran cambio en el tratamiento antirretroviral Inicialmente planteaban problemas de posología y tolerancia Los nuevos IPs han mejorado la tolerancia y la eficacia de los anteriores La multirresistencia es un gran problema Se necesitan nuevos IPs menos tóxicos y con un perfil de resistencias distinto


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