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Riesgo Cardiovascular en Pacientes Infectados por VIH-1 que Reciben Tratamiento Antirretroviral Combinado Fernando Dronda Servicio de Enfermedades Infecciosas.

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1 Riesgo Cardiovascular en Pacientes Infectados por VIH-1 que Reciben Tratamiento Antirretroviral Combinado Fernando Dronda Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

2 El problema Los fármacos antirretrovirales, especialmente los inhibidores de la proteasa, producen dislipemia. Casos aislados de cardiopatía isquémica* en pacientes que reciben tratamiento antirretroviral Estudios de prevalencia/cohortes ofrecen datos contradictorios respecto al riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes infectados por VIH-1. *Lancet 1998; 351: 1328/ 1958/ 1959.

3 Infección VIH y Riesgo Cardiovascular 1. Factores de riesgo cardiovascular. 2. Prevalencia de factores de riesgo en la población general y VIH+. 3. Tratamiento antirretroviral y riesgo cardiovascular. 4. Incidencia eventos vasculares 5. Controversias: Terapia produce Incremento vs Reducción del riesgo

4 Factores de Riesgo Cardiovascular 1º

5 Factores de riesgo (FR) clásicos Hipercolesterolemia ( LDL) Diabetes mellitus u otros equivalentes Cardiopatía Isquémica (CI) Aneurisma aorta. Edad V 45 años. M 55 años Historia familiar V 1 er grado con CI < 55 años. M 1 er grado con CI < 65 años. Tabaquismo. HTA ( 140/90 o tratamiento antihipertensivo) HDL-colesterol bajo (< 40 mg/dL) HDL alto ( 60 mg/dL) FR Positivos FR Negativos

6 Otros Factores de Riesgo Factores relacionados con hábitos de vida: Obesidad (IMC 30) Inactividad física, factores étnicos y psicosociales Dieta aterogénica Factores de riesgo emergentes: Lipoproteina (a) Homocisteina Factores Protrombóticos (fibrinógeno) Factores Proinflamatorios (Proteína C reactiva) Hipertrigliceridemia Arteriosclerosis subclínica Su contribución cuantitativa no está bien establecida

7 Geografía de la Enfermedad Coronaria. Estudio MONICA (OMS)

8 Síndrome Metabólico (3+ de los siguientes) Factor de RiesgoDefinición Obesidad abdominal Hombres> 102 cm Mujeres> 88 cm Triglicéridos 150 mg/dL HDL Hombres< 40 mg/dL Mujeres< 50 mg/dL TA 130 / 85 mmHg Glucosa (ayunas) 110 mg/dL

9 2 ó + factores de riesgo CV principales > 10% de riesgo CV según puntuación de Framingham 2 ó + factores de riesgo CV principales > 10% de riesgo CV según puntuación de Framingham Estimación de riesgo VIH- VIH+ 25% 58%58% 58%58% 18% de los pacientes VIH+ cumplen criterios de Síndrome metabólico, incluso en ausencia de medidas de la cintura. 18% de los pacientes VIH+ cumplen criterios de Síndrome metabólico, incluso en ausencia de medidas de la cintura. 6%6% 6%6% 26% J. L. Wall. 9 th CROI 2002 Seattle, # 695-T

10 Intervención sobre Factores de Riesgo Cardiovascular ModificablesNo modificables -Hiperlipidemia-Edad -Tabaquismo-Sexo masculino -Hipertensión-Historia familiar -Obesidadde CI prematura -Inactividad Física -Diabetes mellitus

11 Risk FactorUnits Gendermale or femalem Ageyears46 Total Cholesterolmg/dL245 HDLmg/dL35 Systolic Blood PressuremmHg125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or non Current Smokeryes or no y y Time Frame for Risk Estimate10 years10 Your Risk 0,19 19% 0,000,050,100,150,200,250,30 Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study. Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study.

12 Risk FactorUnits Gendermale or femalem Ageyears46 Total Cholesterolmg/dL245 HDLmg/dL35 Systolic Blood PressuremmHg125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or non Current Smokeryes or no n n Time Frame for Risk Estimate10 years10 Your Risk 0,06 6% 0,000,050,100,150,200,250,30 Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study. Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study.

13 Risk FactorUnits Gendermale or femalem Ageyears46 Total Cholesterolmg/dL200 HDLmg/dL35 Systolic Blood PressuremmHg125 Treatment for Hypertension (Only if SBP >120) yes or non Current Smokeryes or no y y Time Frame for Risk Estimate10 years10 Your Risk 0,12 12% 0,000,050,100,150,200,250,30 Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study. Predicción de riesgo cardiovascular basado en Framingham Heart Study. Framingham Heart Study.

14 Prevalencia de Factores de Riesgo Cardiovascular 2º

15 % of total *D:A:D study: pts/ 11 cohortes-3 continentes Cardiovascular risk factors and HAART *10 th CROI, Boston 2003; # 130.

16 Cambios lipídicos en Infección VIH-1 Trigliceridos Colesterol –LDL-colesterol –HDL-colesterol –Predominancia de LDL pequeñas y densas. Trigliceridos Colesterol –LDL-colesterol –HDL-colesterol –Predominancia de LDL pequeñas y densas. Sin TAR Trigliceridos Colesterol total –LDL colesterol –Escaso efecto sobre HDL-colesterol* Trigliceridos Colesterol total –LDL colesterol –Escaso efecto sobre HDL-colesterol* Tras TAR * con NVP? Negredo et al. AIDS 2002;16:

17 Riesgo Valoracion de Riesgo CV Recuento de Factores riesgo mayores 1. Para pacientes con multiples factores de riesgo (2+): -Realice valoración de riesgo CV a 10 años. 2. Para pacientes con 0–1 factor de riesgo: -No se requiere valoración del riesgo CV a 10 años La mayoría tienen un riesgo a 10 años <10% Recuento de Factores riesgo mayores 1. Para pacientes con multiples factores de riesgo (2+): -Realice valoración de riesgo CV a 10 años. 2. Para pacientes con 0–1 factor de riesgo: -No se requiere valoración del riesgo CV a 10 años La mayoría tienen un riesgo a 10 años <10% En ATP III, diabetes es considerada como un equivalente de enfermedad cardiovascular.

18 Otras asociaciones edad lipodistrofia Dislipemia en pacientes con infección VIH-1 (D:A:D)* Cardiovascular risk factors and HAART *10 th CROI, Boston 2003; abstr. 130.

19 Tratamiento y Riesgo Cardiovascular 3º

20 Riesgo dislipemia *Ajustado por sexo, edad, índice masa corporal, tabaquismo, eventos cardiovasculares previos, historia familiar, lipodistrofia, CD4, HIV-RNA, SIDA previo. TG TC LDL HDL naïve o en 1ª linea ART (n=7,488) *10 th CROI, Boston 2003; # 130. *

21 Exposure to HAART is associated with an increased risk of myocardial infarction Estudio observacional prospectivo ( ) 11 cohortes, 3 continentes pts: 39 años, 24% mujeres 19% naive 126 IAM (36 fatales) Incidencia baja: –3.5 casos x 1000 pts/año 0.8 sin HAART 4.4 > 3/< 4 años 6.4 > 6 años * *10 th CROI, Boston 2003; # 130. Cada año de exposición HAART incrementó riesgo de IAM en un 26% (IC95%: )

22 La elevación de TG y Col-tot en pacientes tratados con LPV/r varía en función de la combinación y el tratamiento previo M98-863M97-720M97-765M Chol TG 60 semanas144 semanas96 semanas48 semanas Naive Tto. previo LPV/r + d4T + 3TC LPV/r + NNRTI + NRTIs Murphy. AIDS 2001;15:1.

23 semanas HDL-colesterol (n=63) HDL-colesterol (n=108) % cambio desde basal (mmol/L (SE) semanas *Nevirapine-containing antiretroviral therapy in HIV-1 infected patients results in an anti-atherogenic lipid profile: The Atlantic Study. *van der Valk M et al. AIDS 2001; 15:

24 -Results at week 24 – Total and LDL cholesterol, HDL cholesterol and VLDL TG Negredo et al. AIDS 2002;16: Lipoprotein profiles in PI switch patients (n=34)

25 All observed values Number of subjects Atazanavir 400/SQV Atazanavir 600/SQV RTV/SQV Study 009: Atazanavir/SQV vs RTV/SQV Total Cholesterol Change From Baseline Haas. CROI; –20 % Change ± SE 15 B/L Week – –5 – RTV/SQV (n = 23) Atazanavir 400 mg/SQV (n = 32) Atazanavir 600 mg/SQV (n = 27)

26 All observed values Number of subjects Atazanavir 400/SQV Atazanavir 600/SQV RTV/SQV Haas. CROI; –60 % Change ± SE 150 B/L Week – RTV/SQV (n = 23) Atazanavir 400 mg/SQV (n = 32) Atazanavir 600 mg/SQV (n = 27) Study 009: ATV/SQV vs RTV/SQV Fasting Triglycerides Change From Baseline (Mean)

27 Incidencia de Enfermedad Cardiovascular 4º

28 Infección VIH y Riesgo Cardiovascular aterosclerosis subclínicaEstudios que examinan marcadores de aterosclerosis subclínica –Engrosamiento central de la intima de las arterias (carótida y/o femoral). –Isquemia miocárdica silente (test esfuerzo) ¿Cómo podemos saber que el riesgo está aumentado?

29 Premature atherosclerosis in HIV-infected individuals focus on protease inhibitor therapy. Swiss HIV Cohort Study*. Métodos: Ecografía alta resolución sobre carótidas y femorales. 68 VIH- y 168 VIH+ (136 con IP, media de 26.8±8.9 meses) Placa ateriosclerótica si engrosamiento de intima-media > 1200 mm. *Depairon M et al. AIDS 2001; 15:

30 Carotid imtima-media thickness in HIV-infected and uninfected adults: ACTG 5078 * Métodos: Estudio de cohorte, longitudinal y controlado Ecografía alta resolución sobre arterias carótidas. A: 44 VIH+ (IPs > 2 años), B: 45 VIH+ sin IPs, C: 45 VIH- Engrosamiento de capa intima-media de arteria carótida se correlaciona con aterosclerosis coronaria y eventos clínicos cardiovasculares * Currier J et al. 10 th CROI 2003; # Aunque las cifras de colesterol total, LDL-colesterol y TGCs fueron superiores en A: NO SE DETECTÓ DIFERENCIA SIGNIFICATIVA EN EL GROSOR CAROTIDEO ENTRE LOS 3 GRUPOS

31 Exercise stress testing for detection of silent myocardial ischemia in human immunodeficiency virus-infected patients receiving antiretroviral therapy * Métodos: Pacientes (n=396) con > 12 meses HAART: Isquemia miocárdica silente (IMS) Asintomáticos: ausencia de cardiopatía previa conocida Estudio de cohorte, longitudinal: test esfuerzo (n=99) prevalencia IMS 10,1% (11/99) * Duong M et al. Clin Infect Dis Estudio multivariante: Asociación IMS con edad, acúmulo graso central, hipercolesterolemia

32 Infección VIH y Riesgo Cardiovascular Datos clínicos que muestren un incremento de IAM y/o ictus –Retraso de varios años hasta que los cambios relacionados con terapias se trasladen a eventos clínicos –Fundamental: estudios controlados para factores de riesgo clásicos. ¿Cómo podemos saber que el riesgo está aumentado?

33 Increased Risk of Cardiovascular Disease in HIV: Effect of PIs? 1. French National Hospital Data Base: 19,795 patients received PIs Increased incidence of MI (per 10,000 pt-yrs) vs HIV- population: 3 x increase with PI for 30 months 1. Mary-Krause M. 8th CROI, Chicago, #657; 2. Klein D. 8th CROI, Chicago, # Kaiser Permanente Data Base: 4,541 HIV+ vs 41,000 HIV- Hospital D/C codes for CHD events Among HIV+, 53 CHD events All HIV+ vs HIV- : significant difference In HIV+, no difference, PI vs no PI * * * P=0.05

34 Protease inhibitors and cardiovascular outcomes in patients with HIV-1 -HIV Outpatient Study (HOPS): 5672 pacientes VIH+: personas/años observación : 8 ciudades USA IAM: 2 casos pre-HAART vs 19 post-HAART (OR: 7.1; IC95%: ) Holmberg SD et al. Lancet 2002; 360: * *Cox HR: 6.5 (IC95%: ) Ajustando por edad, sexo, DM, tabaco, HTA, hiperlipemia*

35 ptes VIH muertes totales Marcado descenso en mortalidad desde HAART -No evidencia de incremento de ingresos o mortalidad cardiovascular con HAART. *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: Cardiovascular and Cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection * Veterans Affair Cohort

36 Cardiovascular and Cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infection * -No incremento de ingresos por causa vascular/ HAART. *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: Seguimiento: 40 meses Estudio retrospectivo 8.5 años 1764 ingresos CV 521 muertes CV

37 *Bozzette S et al. N Engl J Med 2003; 348: No incremento de eventos cardiovasculares (CV): IAM y/o ACVA pacientes VIH+, 1993–2001

38 Enfermedad vascular* en Pacientes VIH+ (n=23) Hospital Ramón y Cajal Nº914 Factores Riesgo (media)1,552,3 Fumador911 Hipertensión11 Dislipemia15 Edad>65 02 Otros610 Ninguno00 Dronda F et al. AIDS 2002; 16: *IAM y/o ACVA

39 Enfermedad vascular en Pacientes VIH+(n=23) Hospital Ramón y Cajal (n=9) (n=14) Tratamiento ARV Ninguno50 Antes del evento39 Con IP-8 Tiempo medio-29 m Tras evento15 Evolución Muerte91 - Relacionada con VIH80 Dronda F et al. AIDS 2002; 16:

40 Efecto HAART en la Enfermedad Cardiovascular (ECV) de pacientes VIH+ (n=1526). Turín* (n=544)(n=382) (n=600) ECV67 (12,3)14 (3,7)*10 (1,7)* Muerte por ECV17 (3,1)6 (1,6)4 (0,7)* Colesterol Total176+29* *Cohorte italiana. Torre D et al. Clin Infect Dis 2002; 35: * p <0.001

41 ControversiasControversias 5º

42 Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha- n ¿La dislipemia asociada a la infección crónica por VIH-1 y/o terapia combinada de alta eficacia, realmente incrementa el riesgo cardiovascular?

43 Differentiating hyperlipidaemia associated with antiretroviral therapy* Hiperlipidemia combinada familiar: Apoliproteína B Hipertrigliceridemia familiar: Apoliproteína B normal Alto riesgo CVBajo riesgo CV *Mauss S et al. AIDS 2003; 17: % VIH+ (n=187) con alteraciones LIPOPROTEÍNAS VLDL tipo Fredrickson IV (LDL N) en VIH+ (76%) Patrón similar a HIPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIAR VLDL

44 Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular SINO Incremento lípidos Perfil lipídico no aterogénico? Extrapolación datos Escasez datos VIH+ Casos aislados-cohortes Corto periodo observación ¿Está el riesgo realmente aumentado? BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha-

45 Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular SINO DADVeterans Affairs cohort HOPS St. Louis University $ Casos clínicos * $ Cohorte italiana* ¿Está el riesgo realmente aumentado? Resultados procedentes de estudios retrospectivos de cohortes *Clin Infect Dis 2002; 35: $ Clin Infect Dis 2002; 34: *Lancet 1998; 351: 1328/ 1958/ $ Arch Intern Med 2003; 163:

46 Infección VIH-1 y Riesgo Cardiovascular LIMITACIONES LIMITACIONES: Extrapolación datos de población general Estudios de cohortes/retrospectivos Análisis estadístico de datos/factores riesgo clásicos Corto período de observación ¿Está el riesgo realmente aumentado? BENEFICIO HAART vs reducido RIESGO de EVENTOS VASCULARES -hasta fecha-

47 HAART - Beneficios vs posibles Riesgos Law et al, XIV IAC, 2002, WePeC6260 EUROSIDAProbabilidad hipotética de IAM


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