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ETRAVIRINA QUE HAY DE NUEVO? Parte 1 Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Fundación Apoyarte.

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1 ETRAVIRINA QUE HAY DE NUEVO? Parte 1 Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Fundación Apoyarte

2 Nuevos Conceptos – Reservorios virales 1. La TARAE reduce la viremia hasta niveles indetectables (< 50 cop/mL) en dos fases iniciales: La mayoría de la viremia es aportada por LTCD4+ activados que desaparecen rápidamente al inicio de la TARAE. Otras líneas celulares como macrófagos, monocitos y CD4+ en activación parcial aportan el resto y son destruidos en una segunda fase. 2. Incluso en pacientes en TARAE supresiva, el virus permanece en reservorios estables de CD4+ durmientes en santuarios inmunológicos. 3. Por este motivo la TARAE sola no es capaz de erradicar el virus. 4. En pacientes en TARAE con CV < 50 copias, es posible detectar viremias residuales (VR) entre 1 y 5 copias/mL.

3 Nuevos conceptos – potencia ATRV Potencia ARV es medida por parámetros: – IC 50 (concentración a la que un ARV inhibe al 50% de su efectividad máxima), Cociente inhibitorio (IQ): –Concentración plasmatica/ IC 50. Estos parámetros no tienen en cuenta la pendiente de actividad m de cada droga. Lin Shen, MD, and Robert F. Siliciano. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2008;122:22-28 CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano

4 Nuevos conceptos – potencia ATRV La magnitud m habla de la cooperatividad de la reacción ligando-macromolécula:, Relación dosis respuesta. M > 1 indica que en la medida que haya más ligando unido al receptor aumenta la afinidad por otros ligandos. M= 1 es independiente y M < 1 es negativo.

5 Nuevos conceptos – potencia ATRV

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7 En ensayos In vitro se calcularon las m de diferentes medicamentos. La m de los INTR e inhibidores de integrasa fue cercana 1. La de los INNTR e IPs fue > 1. El nuevo parametro: – Potencial Instantaneo Inhibitorio (PII): –IC 50, m y concentración clinica efectiva. El PII refleja la reducción logarítmica en un ciclo de infección in vitro a la concentración clínica relevante de cada droga.

8 Nuevos conceptos – potencia ATRV Este PII varía en cada ARV debido a la magnitud de m. PII de los ATRV a concentraciones mínimas, promedio y máximas

9 Nuevos conceptos – potencia ATRV Matematicamente demostrable porque son mejores los esquemas con INNTR e IPs. El parámetro m es determinante en la evaluación de la actividad antiviral y se relaciona positivamente con el PII. El PII varía además de acuerdo a la concentración y la vida media del ARV: –IDV y SQV : PII cae rápido con el intervalo interdosis o con dosis perdidas, –EFV y DRV mantiene su PII gracias a su T1/2 más larga. Los ATRV que mantienen su PPI a pesar de la concentración se correlacionan con el éxito observado en ensayos clínicos.

10 Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, McMahon MA, Callender M, Zhang H, Zhou Y, Pitt E, Anderson KS, Acosta EP, Siliciano RF. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med Jul;14(7):762-6 CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano PIIs de los ATRV en el tiempo después de alcanzar la Cmax

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12 Enero 2008

13 DUET-1 y 2: Ensayos de fase III de ETR + DRV/RTV- Conteniendo TOB Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791. Pacientes VIH en falla virológica en TARAE con historia de 1 mutaciones de resistencia a INNTR, 3 mutaciones primarias a IPs y cv VIH- ARN > 5000 copias/mL (DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591) Placebo + DRV/RTV+ TOB* (n = 604) ETR 200 mg BID + DRV/RTV + TOB* (n = 599) Semana 48 *Terapia optimizada de base selecionada por el investigador, contiene DRV/RTV 600/100 mg/day BID + 2 INTRs ± ENF Semana 24 Desenlace primario

14 Demografía y antecedentes ATRV Parámetro, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Género Masculino9089 Raza Caucásico70 Negro13 Latino1112 Uso previo de ARV Numero de ARVs previamente tomados (media)1213 DRV/r45 Uso previos de NVP5759 Uso previo de EFV7072 Mutaciones Detectables 2 INNTR MARs*69 3 IPs primarias MARs 97 BR Uso de ENF (total)4647 Reuso de ENF20 Uo ENF de novo26 No uso de ENF5553 Agentes activos de base (SSf) = Agentes activos de base (SSf) = ARVs = antiretrovirals; EFV = efavirenz; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; MAR = Mutación asociada a Resistencia; IP = inhibidor de proteasar; SSF = Score de Sensibilidad fenotipica; NVP = nevirapine *De la lista extendida de MAR de INNTR (Tambuyzer L, et al. EHDRW Abstract 67); From Johnson et al. Top HIV Med 2005;13:

15 Características de base de la enfermedad Parámetro ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Características de la enfermedad Duración de la infección por VIH, años, media (rango)14 (2.5–25.4)14 (4.6–26.2) CDC categoría C, %5859 Carga viral, log 10 copias/mL, media (rango)4.8 (2.7–6.8)4.8 (2.2–6.5) Recuento CD4, cels/mL, media (rango)99 (1–789)109 (0–912) Carga viral categórica (copias/mL) <30 000, % – , %3435 > , %3836 Recuento CD4 categórica (cels/mm 3 ) <50, % –200, % –350, % , %10 Coinfección Hepatitis B/C Positive, %1312 ETR = etravirine; BR = background regimen; CDC = Centers for Disease Control

16 Diferencia de media en recuento de CD4 a la semana 48 significativamente mayor en el brazo ETR: +98 cels/mm 3 vs +73 cels/mm 3 en placebo [1,2] DUET-1 y -2: CV < 50 c/mL a la semana 48, total, y por agentes activos en TOB Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791. Tiempo (semanas) Pacientes con cv VIH-1 < 50 c/mL (% ± 95% CI) ETR (n = 599) Placebo (n = 604) % 40% P <.0001 ITT-TLOVR ITT: Intent to treat; TLOVR: Time to loss of virologic response

17 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso de ENF (ITT-TLOVR) Sin importar el uso de ENF, los pacientes en el grupo de ETR lograron una respuesta virológica mayor que los pacientes en el grupo placebo El uso de ENF fue un predictor significativo de la respuesta en los dos grupos de tratamiento (ETR: p=0.0018; placebo: p<0.0001) Reuso de ENF ENF de novo No uso de ENF 52% 24% 59% 36% 192/327 62/119 30/123 71% 58% 109/153 93/ /322 p= p< Placebo + BR ETR + BR ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; valor p del modelo de regresión logística Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)

18 DUET-1 y -2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 por SSF Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL (%) /36121/203 51/ /300187/305 0/ No. de agentes activos en TOB por SSF DRV Considerado activo si FC < 40) Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791.

19 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por SSF en línea de base (TLOVR): todos los pacientes La diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos ETR y placebo fue más evidente en los pacientes que no tenían agentes sensibles en su esquema de base (40%) El número de agentes sensibles en el esquema de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) Número de agentes ARV sensibles de base (SSF) Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 46% 6% p< % 32% p< % 67% p= /875/83 125/20064/201197/252169/252 Valores p de los modelos de regresión logístical; ENF se tomó como sensible si se usaba de novo DRV se tomó como sensible si el cambio en el aumento (FC) 10 ETR no incluido en SSF El análisis excluye pacientes que descontinuaron por razónez diferentes a falla virológica Placebo + BR ETR + BR ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; p value from logistic regression model; PSS = phenotypic sensitivity score

20 HispanoNegraCaucasica Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por raza (ITT-TLOVR) ETR + BR mostraron respuesta virológica superior vs placebo + BR, sin importar la raza La raza no fue un prdictor significativo de respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.3757; placebo: p=0.6864) Debido al bajo número de pacientes, grupos asiáticos y otros no se analizaron 24/70 53% 37/70 34% 156/376228/373 34/6024/66 61% 41% 57% 36% p= p< p= Placebo + BR ETR + BR ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)

21 Respuesta (<50 copias/mL) a ala semana 48 por género (ITT-TLOVR) A pesar de que las tasas de respuesta en el grupo ETR + BR fueron similares entre hombres y mujeres, este grupo mostró una respuesta estadísticamente mayor versus placebo + BR, solo en hombres –La falta de significancia estadística para mujeres puede ser por la alta respuesta en el grupo placevo y el tamaño de muestra limitado El genero no fue un predictor significativo de la respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.8115; placebo: p=0.0703) Female Male 62% 49% 60% 38% p< p= /60 34/69 326/539206/ Placebo + BR ETR + BR Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

22 30 000– > La carga viral de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) ETR mostró sin embargo superior respuesta virológica did however provide superior virologic response versus placebo in each subgroup 76% < % 61% 56% 38% 28% 125/165 97/ /206 82/ /228 61/217 Carga viral de base (copias/mL) p< Placebo + BR ETR + BR Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por carga viral de base (ITT-TLOVR) Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

23 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por recuento de CD4(ITT-TLOVR) El recuento de CD4 de base fue u predictor significativo de la respuesta virológica (ETR: p=0.0012; placebo: p<0.0001) ETR sin embargo mostró respuesta virológica superior versus placebo en cada grupo 45% 74% 65% 22% 48% 52% 45/ % 51% <50 50–200200– Recuento de CD4 de base (cel/mm 3 ) 96/213 45/209136/208 99/20888/119 65/125 42/58 31/61 p< p< p= p< Placebo + BR ETR + BR Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

24 Respuesta (<50 copies/mL) a la semana 48 por coinfección con hepatitis B and C (ITT-TLOVR) La coinfección con Hepatitis no fue un predictor significativo de la respuesta virológicaen el grupo ETR (ETR p=0.7555; placebo p=0.0219) Hepatitis B y C negativo Hepatitis B y C positivo 60% 38% 61% 51% /7234/67304/495190/495 p= p< Placebo + BR ETR + BR Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

25 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de INNNTR (ITT-TLOVR) El número de INNTR previamente usados fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.0052; placebo: p=0.0535) ETR mostró un respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el número de INNTR previamente usados Número de INNTRs previamente usados hasta la línea de base 67% 45% 58% 35% 187/ / /26995/274 p< Placebo + BR ETR + BR ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)

26 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de EFV (ITT-TLOVR) El uso previo de EFV no fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.5647; placebo: p=0.0119) ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso previo de EFV 61% 48% 60% 37% 256/421161/438107/17879/166 p= p< Placebo + BR ETR + BR No uso de EFV Uso de EFV Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

27 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de NVP (ITT-TLOVR) El uso previo de NVP no fue u predictor significativo de la respuesta virológica en ningún grupo (ETR: p=0.8995; placebo: p=0.6032) ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso de NVP No uso de NVP Uso de NVP 61% 39% 60% 40% 210/342143/354153/25797/250 p< Placebo + BR ETR + BR Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

28 Eventos adversos (sin importar causalidad) a las 48 semanas de tratamiento Parámetro ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Duración del tratamiento, semanas5251 Cualquier EA (cualquier cause), %96 Grade 3 or 4 EA3335 Suspención por EA76 EA serio2023 Muerte (cualquier causa)*23 Eas más comunes, % Rash (cualquier tipo)1911 Diarrea1824 Nausea1513 Cefalea1113 Nasofaringitis1110 EAs de interes, % Desordene sdel SNC1720 Psiquiátricos1720 Hepáticos76 *All deaths in the ETR group were considered not or doubtfully related to ETR. One death in the pooled placebo group was considered possibly related to the BR; Occurring in at least 10% of patients in the ETR group EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

29 Incidencia de Rash (cualquier tipo) en el tiempo El Rash fue más frecuente durante las dos primeras semanas de tratamiento con ETR Para los pacientes en el grupo ETR –Promedio de aparición inicial 14 days –Promedio de duración 15 días Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599) ETR = etravirine; BR = background regimen

30 Rash (cualquier tipo) después de 48 semanas de tratamiento Parameter ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Cualquier rash, %1911 Grado 1108 Grado 294 Grado 31*0 Grado 40<1 Suspensión por rash, % 20 Promedio de inicio, días1450 Promedio de duración, días1526 Para la mayoría de pacientes, el rash fue leve a moderado La tasa de abandono fue baja en el grupo ETR *Ocho pacientes en el grupo ETR reportaron rash grado 3; El evento grado rash 4 parece fue producido por reacción a trimethoprim/sulfamethoxazole ETR = etravirine; BR = background regimen; AE = adverse event; SJS = Stevens-Johnson syndrome

31 Resumen de eventos neuropsiquiátricos de interés a las 48 semanas Parameter, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Cualquier EA neuropsi. De interès*3034 Cualquier EA neuropsi. Grados 1 o Grado Grado Cualquier EA neuropsi. Grados 3 o 4<12 Grado 3<12 Grado 40<1 EA neuropsi. Relacionado al tto Cualquier EA neuropsi. Serio<12 Suspensión por EA neuropsi.<1 Interrupción temporal po EA neuropsi.<11 *Neuropsychiatric events of interest were identified based on the type of events commonly seen with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class neuropsychiatric events Possibly, probably or very likely related to the investigational medication EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; EFV = efavirenz; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

32 Eventos neuropsiquiátricos a las 48 semanas por historia psiquiátrica No hubo diferencia significativa entre grupos Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) Incidencia (%) Pacientes sin historia de síntomas psiquiátricos Pacientes con historia de síntomas psiquiátricos 22% 40% 30% / /263 71/ /341 40% EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

33 Eventos del sistema nervioso de interés a las 48 semanas Parameter, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Desordenes del SNC *1720 Cefalea1113 Mareo34 Somnolencia22 Perdida de memoria11 Amnesia11 Alteración de la atención<11 Grado 3 o 4 de EA del SNC<11 Suspención por EA del SNC0<1 *Most common nervous system events are listed (reported in at least 0.3% of patients in the ETR group); Nervous system events of interest were selected based the type of AEs commonly reported with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class,nervous system disorders; p=0.2660; Fishers exact test Todos los EA del SNC de interés, fueron reportados en 1% de los pacientes tratados con ETR, con la excepción de la cefalea, mareo y somnolencia EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

34 Eventos del SNC de interés: incidencia de nuevos Eas a en 48 semanas La incidencia de eventos nuevos del SNC con ETR fue comparable al placeboy decayó en el tiempo Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) Pacientes con nuevo EA(%) Inicio (semana) EA: evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen


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