Luis Esteban Ramírez González R1MI

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1 Luis Esteban Ramírez González R1MI
Esclerosis múltiple

2 Introducción Trastorno inflamatorio primario del SNC caracterizado por una infiltración linfocitica focal que conlleva a daño en el la mielina y los axones. Patrón fluctuante, se alternan periodos de disfunción neurológica y recuperación. Evoluciona de manera progresiva y continua a la neurodegeneracion Evoluciona progresivamente a la neurodegeneracion, la sobrevida media según literatura norteamericana 30 años. Fernández, Fernández, Esclerosis múltiple, 2da edición 2005 Mc Graw Hill

3 Epidemiologia En EUA se calculan entre 250,000 y 300,000 pacientes con la enfermedad. En México se estima la presencia de 1.2 a 12 casos por cada 100,000 habitantes. Se estiman que hay 3 mujeres con el diagnostico de la enfermedad por cada hombre. Hasta 1.5 M por H Fernández, Fernández, Esclerosis múltiple, 2da edición 2005 Mc Graw Hill

4 Prevalencia mundial de la enfermedad
El sitio con mayor prevalencia de la enfermedad en el mundo se encuentra entre los 40 y 60° latitud norte, de entras mayor prevalencia en el norte de escocia, donde la prevalencia de la enfermedad se encuentra alrdederor de 250 casos por cada 100,000 pacientes. Los sitios de menor prevalencia en el mundo son africa y asia donde llega a ser 5 de cada 100,000 habitantes africa subcontinente indio. México es un lugar de baja prevalencia sin embargo distinas migraciones han creado regiones locales de alta prevalencia. Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

5 Consideraciones genéticas
La EM tiene una recurrencia reportada en familias del 20%. El riesgo varia de 3% en familiares de primer grado a 1% en familares de segundo grado Se ha encontrado una asociación de los alelos HLA DR15 y DQ6 del MHC con la esclerosis múltiple. Recientemente se identifico una asociacion inversa de la enfermedad con HLA C5 y HLA-DRB1 EL HLA esta mas fuertemente asociado con Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

6 Riesgo de recurrencia de EM en familias
El riesgo varia de 3% en familiares de primer grado a 1% en familares de segundo grado. En dicigotos es de 6%, en dicigotos 25 a 30%. El riesgo contrasta con el riesgo de .1% en poblacion general. Hermano con un padre afectado 15%, con los dos 25% Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

7 Etiología La etiología autoinmunitaria ha sido un mecanismo propuesto en el desarrollo de la EM. La predisposición hereditaria, combinada con factores desconocidos, mantiene células T autoreactivas. El linfocito penetra la BHE, y al ser expuesto de nuevo a su autoantigeno iniciaran una reacción inflamatoria mediada por Th1. Medical Progress, Multiple Sclerosis NEJM 2000;

8 El contacto del linfocito con la CPA que expresa en su superficie el antígeno causante de la EM. Estimula la producción de citocinas proinflamatoria La proteína básica de mielina ha sido considerado un candidato primario para el ataque autoinmune de las células T. Las células T que responden a la PBM, ha sido encontrado en sangre periférica en personas normales y en personas con la enfermedad. Otras proteínas candidatas: Son la proteolipina y la glicoproteína de mielina del oligodendrocito. La proteína básica de mielina la cual es un 30% de la mielin. Proteolipina: 50% de la mielina y la glicoproteina Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis NEJM 2006; 354;9

9 Agentes infecciosos en la EM
El VHH-6, VEB, VVZ, y la C. pneumoniae han sido estudiados como posibles desencadenantes de EM. No existe evidencia definitiva de un agente infeccioso como desencadenante de la EM. El aislamiento de material viral en autopsias o biopsias no ha dado éxito. La evidencia serológica resulta difícil de interpretar El posible papel microbiano en la EM ha sido debate por muchas décadas. La epidemiologia de la EM sugiere un factor exógeno o ambiental . Mas allá de la epidemiologia ha habido mucha especulación. La evidencia encontrada es. Conclusion el papel microbiano esta por establecerse. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis NEJM 2006; 354;9

10 Patogénesis 8. Los folículos linfoides se acumulan alrededor de las meninges Se producen anticuerpos contra mielina. 4. Los linfos T, B, Macrófagos acumulan citocinas pro inflamatorias La lesión letal originada por TNF 1.Aumento linfocitos auto reactivos alrededor de B.H.E. 6. La microglia se liga al oligodendocito después haber sido opsonizado 7. La muerte del oligodenrocito origina desmielinización con lesión axonal difusa 5. La respuesta inflamatoria recluta microglía. IL 17 y 22 facilita penetración linfos B.H.C 3. Producción de IL-17 por linfos T inicia respuesta inflamatoria 2. Citocinas efectoras, no apoptosis de CD4.

11 Fisiopatología Disminución velocidad conducción
En nodos de Ranvier la onda de despolarización salta un nodo a otro permitiendo conducción saltatoria. La conducción saltatoria permite una mayor velocidad de conducción. Interrupción de la despolarización Disminución velocidad conducción Hiperpolarizacion neuronal 70 m/s. Fisio En las fases iniciales la desmielinización oriniga una reoganización y reducción de densidad canales de NA. Si la conducción se produce se hara a un 5 a 10% se la volcidad normal. El periodo refractario esta prolongado depende de frecuencia por exposicion canales de potasio normalmente ocultos. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis NEJM 2006; 354;9

12 Axones parcialmente desmielinizados
Disminución en capacidad de transmisión axonal Interrupción sinapsis criticas Síntomas negativos Generación de descargas espontaneas en axones Disestesias, fenómeno de Lhermitte y Uthoff Transmisión efaptica axonal Generación de edema periplaca Lhermitte, estimulación mecanica de axones desmielinizados. Uthoff: Al originar aumento en la temperatura la conducción se hace menos eficiente La respuesta inflamatoria perilesional afectada por la liberación de citocinas origina edema alrededor de los axones desmielinizados lo que ocasiona formación de edema periplaca. Mismos que ocasionan edema perilesional. La disminución del edema periplaca es causante de la recuperación rapida despues de la administración de tratamiento. Transmision efaptica es la transmision cruzada de un nevio desmiellinizado a otro que no lo esta. Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

13 Neuropatología lesiones agudas
Perdida mielina y oligodendrocitos Edema periférico Hipercelularidad intensa Infiltrado perivascular linfocitario Ausencia de cicatrización glial Arriba: edema periferico, hipercelularidad intensa e infiltrado perivascular. En el sitio donde se destruye la mielina aparecen Placas de tejido endurecido. C Margen indistiyo e infiltrado perivascular y perdida de mielina Abajo: Hoja de mielina rodendo margen axonal en lesione agudas vacuolización y vesiculización de macrofagos cargados de mielina. H:Seccion longitudinal se observa hoja de mielina rodeano el margen axonal en lesiones agudas vacuolizacion y vesiculaizacion de macrofagos junto a macrofagos cargados con mielina Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

14 Neuropatología lesiones crónicas
Centros de lesiones hipocelulares Axones desnudos Manguitos perivasculares Macrófagos cargados con mielina Degeneración axonal de mielina En la imagen observamos que los internodos de mielina (en azul) terminan abdoptamente en placa desmielinizada. Los oligodendrocitos presentes hasta el borde de la lesión, pero no en la lesión. La microglia se aliniaa en su eje. En lesiones crónicas se observan manguitos perivasculares de células infiltrados, macrófagos carcados de mielgina, astrocitos hipertróficos y degeneración axonal de la mielina. En contraste la lesión de la desmilinizacion en lesiones activas crónicas se asocia de disposición de inmunoglobulinas y disolución de gotas de mielina. Un aumento de un aumento de olgodendrocitos y en otros casos remilinizacion no son comunes en lesiones crónicas. Los centros de estas lesiones son hipocelulares y continene axones desnudos. Envueltos en matriz fibrosas de astocitos y macrófagos cargados de macrófagos. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

15 Manifestaciones clínicas
Inicio de los síntomas puede ser abrupto o insidioso. El grado de variabilidad incluye edad de inicio, manifestaciones iniciales, frecuencia y severidad de recurrencias. Los síntomas y signos de la EM reflejan bloqueo en la conducción de segmentos desmielinizados y daño axonal. La EM es una enfermedad sumamente varaible en cuanto a la eded de inicia, formas iniciales de la enfmedad, severidad y recurrencias, al igual que por su velocidad de progresión y las secualas acumulativas que se observan a lo largo de su evolución. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

16 Formas evolutivas de la EM
Riesgo anual de 2.5% Recurrente remitente Secundariamente progresiva Representa el 85% de los casos iniciales de EM. Disminución importante de los síntomas entre los ataques Siempre inicia como una EMRR Desarrollo de deterioro progresivo no relacionado con ataques La recurrente intermitente se caracteriza por la aparación de brotes de de disfunción neurologico, mas o menos reversibles que aparecen cada cierto tiempo y a medida que se repiten la recuperación es incompleta y van quedadndo secuelas. Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

17 Formas evolutivas EM Representa 15% de los casos
Primariamente progresiva Progresiva recurrente Representa 15% de los casos No presentan ataques, en su lugar presentan deterioro progresivo y funcional Progresión a mayor velocidad Representa 5% de los casos Deterioro progresivo con sobreposición de ataques La primaria origresiva representa 15% de lso casos y no expermimentan ataques un deterioro progresivo y el 80% de ellos se presentan como una paraparesia espastica progresiva , Suele iniciar mas tarde y la sedarrolla mas rapid Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

18 Manifestaciones iniciales
Síntomas % casos Alteraciones sensitivas 37 Lhermitte 3 Neuritis Óptica 36 Dolor Debilidad 35 Demencia 2 Parestesias 24 Perdidas visuales Diplopía 15 Parálisis facial 1 Ataxia 11 Impotencia Vertigo 6 Mioquimia Ataques paroxisticos 4 Epilepsia Alteraciones vesicales Caidas alteraciones sensitivas son el sitnoma mas comun, sensación de pinchazossm acartamiento de uno o mas miembros (espinotalamico,), sensación de pinchazos , banda, dismnucuioin termica o dismnución de sensibilildad profunda, apalestesia, romberg Neuritis optica Dolor perdida de la visión y recuperación 2 meses despues asociado a Uthoff, Paroxisticos: Neuralgia del trigemino, dosartroa, ataxoa, parestesias, crisis tonico clonicas, dolor, prurito y diplopia. Lhermitte: Sensación de calambre que deciende a la espalda y miembros inferiores al flexionar el cuello y Alteraciones sensitivas: En EM las crisis epileptias son tres veces mas comunes que en la población general, y pueden ser de cualquier tipo a excepción de crisi de ausencia. Mioquimia descarga abrupta de unidades motoras que se repiten ritmicamente

19 Manifestaciones en nervios craneales
Alteraciones en vías visuales. Neuritis óptica Alteración en vías oculares motoras Oftalmoplegia internuclear Nistagamo Ocilopsia Alteracion a otros nervios craneales Neuralgia del trigemino Mioquimia facial Vertigo Hipoacusia Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

20 Neuritis óptica Forma mas común de afección a vías visuales
Dolor ocular unilateral agudo o subagudo acentuado por movimientos oculares Grado variable de perdida visual, de predominio central. 90% de los pacientes recuperan visión normal de 2 a 6 meses. De los que recuperan los pacientes pueden reportar, como secuala refieren alteraciones en la percepcion colores brillantes sobre todo rojo. Bilateral simultaneous ON is rare in MS, and its occurrence in isolation may suggest another diagnosis such as Leber's hereditary optic neuropathy or toxic optic neuropathy . La afeccion visual sincronica es poco probalbe sin embargo es posible. Buscar escotoma central. When the acute ON lesion involves the head of the optic nerve, one may observe disc edema (papillitis), a finding more commonly seen in children than in adults Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

21 Oftalmoplegia internuclear
Aducción anormal, con nistagmo horizontal al abducir el ojo. Secundario a lesión del fascículo longitudinal medial . Cuando se encuentra bilateralmente usualmente se asocia a nistagmo horizontal con la mirada vertical Se asocia a including brainstem glioma, vascular lesions, Arnold-Chiari malformations, and Wernicke's encephalopathy. Ocular pursuit movements are frequently saccadic rather than smooth. Ocular dysmetria may coexist with other signs of cerebellar dysfunction and other ocular oscillations, such as intrusive saccadic movements (square-wave jerks), although these are more common with spinocerebellar degeneration. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

22 Alteraciones en nervios craneales
Mioquimia facial: Contracciones faciales finas de carácter ondulante. Vértigo: Síntoma común en la EM, comúnmente asociado a disfunción de NC. Neuralgia de trigémino: Signo temprano de EM en jóvenes. Contracciones faciales finas de carácter ondulant Vertigo: 30 a 50% a lo largo de la vida, Hiperacusia e hipoacusia, paralisis facial y diplopia Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

23 Alteraciones en vías sensitivas
Síntomas Dolor Se presenta en mas del 50% de los pacientes. Localización variable y migratoria. Dolor radicular Uní o bilateral Particularmente en regiones torácicas bajas Síntomas comunes Prurito Parestesias Sensación de pinchazos Hipoestesia Otras alteraciones sensoriales Sensación de “banda” “abdominal Sensación de humedad Sensación de edema Compresión Formicación Manifestaciones sensoriales son inicialmente frecuentes en la EM y estan presentes en practicamente todos los pacientes con EM. Los sintomas pueden reflejar alteraciones en la columna posterior y raiz dorsal. Los sintomas sensoriales son comunmente descritos como hormigueo, sensacion, pichazos, comezon. Dolor radicular uni o bilateral puede estar presente particularmente en regiones toracicas bajas. Los sintomas mas frecuentes. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

24 Alteraciones en vías sensitivas
Exploración física Sensación descargas eléctricas Sensación descarga electica al dar pinchazo. De carácter expansivo. Niveles sensoriales Alteraciones sensitivas debajo de línea horizontal Mas frecuente que el hemisensorial. Síndrome de mano torpe Alteración en propiocepcion sin alteración en fuerza Manifestaciones sensoriales son inicialmente frecuentes en la EM y estan presentes en practicamente todos los pacientes con EM. Los sintomas pueden reflejar alteraciones en la columna posterior y raiz dorsal. Los sintomas sensoriales son comunmente descritos como hormigueo, sensacion, pichazos, comezon. Dolor radicular uni o bilateral puede estar presente particularmente en regiones toracicas bajas. Los sintomas mas frecuentes. Hipoestesia Apalestesia Reducción tacto fino Predominio distal Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

25 Alteraciones en vías motoras
Síntomas: Debilidad, paraparesia, paraplegia Debilidad ascendente: Patrón común de que inicia con una extremidad inferior y luego a las superiores. Exploración física Espasticidad Amiotrofia ROTS +++/++++ (pueden estar disminuidos) Respuesta plantar extensora Afectando músculos de la mano. Asociada a debilidad. Manifestaciones unilaterales. Amiotrofia: Frecuentemente afecta a los musculos lisos de la mano, lesiones de raiz motora puede producir desnervación po perdida axonales Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

26 Alteraciones en vías cerebelares
Signos y síntomas Dismetría Hipotonía Disartria Temblor de intención Marcha atáxica Nistagmo Dificultad en accione combinadas En el pedunculo cerebelar medio Cerebellar pathway impairment results in gait imbalance, difficulty in performing coordinated actions with the arms, and slurred speech. Examination reveals the usual features of cerebellar dysfunction, such as dysmetria, decomposition of complex movements, and hypotonia, most often observed in the upper extremities. An intention tremor in the limbs and titubation of the head may be seen. Walking is impaired by ataxia. Ocular findings of nystagmus, ocular dysmetria, and frequent refixation saccades suggest cerebellar or cerebellovestibular connection dysfunction. Speech can be scanning or explosive in character. In severe cases complete astasia (inability to stand), inability to use the arms because of a violent intention tremor, and virtually incomprehensible speech may occur. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

27 Alteraciones en vejiga, intestino y funciones sexuales
Alteraciones urinarias Urgencia miccional Incontinencia Alteraciones vaciado vesical. Alteraciones digestivas Constipación Incontinencia fecal Disfunción sexual Disfunción eréctil Inactividad sexual Grado de disfunción va en relacion con alteraciones sexuales. Urgencia miccional: Debido a la deshinibicion en contracción de musculo detrusor No vaciado por afeccion en segmentos sacros. IVUS mas frecuentes en mujeres EM Funcion sexual 50% despues de diagnostico enfermedad, totalmente inactivos sexualmente Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

28 Alteraciones cognitivas
Se reportan alteraciones cognitivas en 34 a 65% de los pacientes. Alteraciones mas frecuentes: Memoria corto plazo Atención y velocidad procesamiento información Conceptualización abstracta Afasia, ceguera cortical, trastornos del comportamiento y alteraciones cognitivas severas son raras. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

29 Alteraciones afectivas
Depresión común. Sensación de euforia poco frecuente y se asocia a alteraciones cognitivas severas. El riesgo de presentar depresión es del 50%. Las tasas de suicidio son 7.5 veces mas altas que en población general. Mientras que este ronda el 13% en otras enfermedades cronicas. Some data indicate a comorbid association, presumably genetic, between bipolar illness and MS. Suicide rates are higher in patients with MS than in the general population or when compared to patients with other chronic illnesses (Bronnum-Hansen et al., 2005). Frontal or subcortical white matter disease may also be a contributory causative factor. Euphoria, formerly considered to be common in MS, is actually infrequent and is usually associated with moderate or severe cognitive impairment and greater disease burden on MRI. Patients may manifest a dysphoric state with swings from depression to elation. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

30 Embarazo y EM Se presentan menos ataques que en etapas previas a la gestación El numero de ataques posparto se incrementa. No modifica la evolución global de la enfermedad. Se recomienda suspender tratamiento Consejo medico?? Tomar en cuenta Estado físico mujer Capacidad para cuidar a su hijo Disponibilidad de apoyo social Las mujeres embarazadas que tienen MS experimentan menos ataques de los previstos durante la gestación (especialmente en el último trimestre), pero más ataques de los esperados en los primeros tres meses posparto. Al considerar en su totalidad el año del embarazo (nueve meses de embarazo y tres meses posparto) no se modifica la evolución global de la enfermedad. Por ello, las decisiones en cuanto al procrear hijos se deben hacer con base en: 1) el estado físico de la mujer; 2) la capacidad de cuidar a su hijo, y 3) la disponibilidad de apoyo social. El tratamiento que modifica la enfermedad por lo general se interrumpe en el embarazo, aunque al parecer es pequeño el riesgo real que conlleva el empleo de interferones y acetato de glatiramer (véase más adelante en este capítulo). Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

31 Escala de Krutzke Escala clínica ampliamente utilizada para medir el grado de discapacidad. Se enfoca principalmente en capacidades de deambulación. Escala de características no lineares, con gran variabilidad entre observadores. Proporciona dato sobre rapidez y pronostico de la enfermedad

32 Puntuación expandida de Kurtzke del estado de discapacidad (EDSS)
1.0 = No hay discapacidad, signos mínimos en un FS 1.5 = No hay discapacidad, signos mínimos en varios FS 2.0 = Discapacidad mínima en un FS 2.5 = Mínima discapacidad en dos FS 3.0 = Moderada discapacidad en un FS 3.5 = Persona totalmente ambulatoria, pero con discapacidad moderada en un FS (uno grado 3) y uno o dos FS de grado 2; o dos FS de grado 3, o cinco FS de grado 2 (otros en 0 o 1) 4.0 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en un tramo 500 m 4.5 = Persona ambulatoria que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 300 m 5.0 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 200 m 5.5 = Sujeto ambulatorio que no necesita auxilio ni reposar en una distancia 100 m 6.0 = Se necesita auxilio unilateral para caminar 100 m con lapsos de reposo o sin ellos. 6.5 = Se necesita auxilio bilateral constante para caminar 20 m sin reposar 7.0 = Imposibilidad de caminar más de 5 m incluso con auxilio; persona en silla de ruedas obligadamente; conduce por sí mismo la silla. 7.5 = No puede caminar más que pocos pasos; obligadamente requiere de silla de ruedas; puede necesitar auxilio para cambios de sitio o transferencia 8.0 = Persona confinada esencialmente a la cama o silla de ruedas o que apenas se desplaza en esta última, pero fuera del lecho la mayor parte del día; aún es autosuficiente en muchas de las funciones. 8.5 = Persona confinada esencialmente a la cama gran parte del día; retiene todavía parte del uso eficaz de los brazos y puede desempeñar algunas funciones de cuidado personal. 9.0 = Persona en cama, totalmente dependiente; se puede comunicar y comer. 9.5 = Individuo en cama, totalmente dependiente que no puede comunicarse ni comer 10.0 = Fallecimiento por MS * FS: Sintomas cerebelosos, tallo encefalico funciones mentales superiores, visuales, vesicales e intestinales 0 pts no hay ninguna alteracion Escala clinica ampliamente utilizada para medir el grado de discapacidad se enfoca principalmente en capacidades de deambulación y asigna un puntaje de exploración normal hasta 10 murte por EM en la EM, tiene caracteristicas no lineates no linear ya que cuenta con gran variedad entre observadores Estado funcional: Piramidales (6 cuadriplejia), Cerebelosas, tallo encefalico, funcionces cerebales, visuales y miccionales Grado 4 mayor a 500, m con repsoso 7 llegando a 5 m

33 ¿Se trata de esclerosis múltiple?
Sugerente de EM Inicio entre 15 y 20 años Afección de múltiples áreas del SNC Signo de Lhermitte Neuritis óptica Oftalmoplegia internuclear. Fatiga Empeoramiento con aumento de la temperatura No sugerente de EM Inicio antes de 10 y despues de 60 años. Afeccion de SNP Rigidez sosteinda Distonia Hemianopsias Afasia, apraxia, alexia, defecit neurólogico Demencia temprana Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

34 Criterios Diagnósticos
1. Anormalidades objetivas en el SNC a la exploración física. 2. Afección predominante de materia blanca usualmente: a) Vía piramidal, b) vía cerebelar, c) fascículo longitudinal medial, d) Nervio óptico, e) columnas posteriores 3. La exploración o la historia clínica debe de implicar afección en 2 o > áreas del SNC. La IRM puede ser utilizada para documentar una segunda lesión cuando solo existe un foco de lesión probado clínicamente. Confirmación por potenciales evocados cuando una segunda lesión no es aparente. 4. El cuadro clínico debe tener las siguientes características: Dos o mas episodios de empeoramiento en dos o mas sitios del SNC, con duración mayor de 24hrs y con una separación de al menos 1 mes entre ellos. Progresión gradual por al menos 6 meses acompañadas de aumento de IgG o bandas oligoclonales en el LCR. Puede utilizarse IRM para documentar diseminación de la enfermedad. 5. La condición neurológica no puede ser atribuida a otra enfermedad.

35 Una lesión en T2 30 días después de una RM de referencia
En caso de un solo episodio Una lesión que realce con gadolinio 3 meses después de inicio enfermedad Una lesión en T2 30 días después de una RM de referencia Episodios estereotipados recurrentes (3 o mas de las siguientes) 1. 1 lesión c/gadolinio o 9 en T2 2. Una o > lesiones infratentoriales 3. Una o > lesiones yuxtacortilaes 4. 3 o > lesiones periventriculares EM progresiva un año de un enfermedad progresiva + 2 de los siguientes una RM anormal y una antomalidad medular o banas oligoclonales

36 Auxiliares diagnósticos
Ningún estudio remplaza al diagnóstico clínico Neuroimagen: La R.M. proporciona información temprana de regiones de desmielinización Análisis LCR: por si mismo no puede diagnosticar ni excluir E.M. Potenciales evocados: Es de utilidad detectando anormalidades subclinicas. Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17 Potenciales evocados tmb de utilidad detectando anormalidades no fácilmente visualizadas en estudios de imagen como nervios opticos

37 Resonancia magnética Características de las placas
Típicamente localizadas en región periventricular y cuerpo calloso. Apariencia ovoidea, hiperintensas en T2 e hipointensa en T1. Lesiones agudas tienen a tener un mayor tamaño y bordes no bien definidos. En enfermedad progresiva, lesiones mas pequeñas y disminución en la “carga de la enfermedad”. LA ventaja que tiene La RM sobre la TC es que de manera primaria se detectan lesiones y que concuerdan típicamente con sitios anatomicos, aunque pueden parecer mas grandes debido a lesión en BHE. Tambien en materia blanca y ganglios basales. Carga de la enfmeredad: Proporcion entre placas y areas afectadas por la enfermedad 1. Lesiones multiples y confluentes alrededor de los ventriculos laterales 2. Lesiones distribuidas en forma radiante del cuerpo calloso (Dedos de Dawson) Atrofia cerebral significativa Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

38 Resonancia magnética Gadolineo solo atraviesa la BHE, es un buen marcador de la actividad de la enfermedad debido a que desaparece cuando la BHE se repara, desaparecen despues de tratamiento con corticoesteroides El N-acetil aspartato es un marcador exclusivamente neuronal, mientras que la Cr es un marcador energetico, y la colina un componente de la membrana. Lesiones agudas refuerzan con gadolinio en T1 y persisten por 4-8 semanas. Espectroscopia: disminución del NAA en relación con colina, aumento en la señal de creatina Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

39 Análisis de liquido cefalorraquídeo
Liquido de apariencia visual normal, la cuenta leucocitaria es normal en la mayoría de los casos. La cantidad de albumina en el LCR por lo general es normal. Su presencia indica disrupción de la B.H.E. Los niveles de Ig comúnmente se elevan en relación a otros componentes proteicos. Las bandas oligoclonales comúnmente encontradas en la E.M, se asocia con elevación de IgG. Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17 Esto debido a que la albumina no se produce en el LCR Elevacion >15 cel microlitro en solo 5% de los pacientes. Bandas oligoclonales electroforesis representan el el exceso de anticuerpos en producidas por las celulas plasmaticas

40 Análisis de liquido cefalorraquídeo
ALBUMINA IgG/TP IgG/ALBUMINA BANDAS OLIGOCLONALES Pacientes con Diagnóstico de E.M. 23% 67% 60%-73% 85%-95% Controles normales 3% 36% 7%[*] Indice de proteina (normal, <11%), Ig/Albumina (normal, <27%), Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

41 Potenciales evocados Utilidad radica en detectar anormalidades no aparentes clínicamente. Los PESS muestran anormalidades en 65 a 80%, la mitad de ellos sin signos o síntomas de la enfermedad Utilizando PEVE se detectan anromaldiades en mas del 90% de los pacientes de NO Detecta anormalidades no clinicamente aperentes, Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis NEJM 2006; 354;9

42 Diagnostico diferencial
Leucoencefalopatia multifocal progresiva Neurosifilis Infección por HTLV-1 Granulomatosis de Wegener Granulomatosis linfomatoidea Malformacion Arnold Chiari Deficiencia Vitamina B12 Inflamatorias Síndrome de Behçet Encefalopatías paraneoplasicas Encefalopatías agudas y pos infecciosas LES Poliarteritis nodosa Enfermedades infecciosas Neuroborreliosis Infección por VIH Enfermedades granulomatosas Sarcoidiosis Otras Adrenomieloleucodistrofia Enfermedades espinocerebelares Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

43 Neuropatía óptica recurrente
Variantes de EM Neuropatía óptica recurrente Enfermedad de Devic Enfermedad confinada a nervios ópticos. Afección secuencial e inclusive bilateral del nervio óptico. Puede haber afección simultanea a regiones del SNC. Neuropatía óptica recurrente + Mielopatia. Mielopatia de mayor severidad y menor tendencia recuperación que en la EM. Relacionado con presencia de anticuerpo anti-acuaporina IV. Se consideran variantes de la EM y no en fermedades apar. te debido a que a largo plazo tienen caracteristicas similares de la EM. En hallazgos de patologia se observa necrosis, no solo desmielinización. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

44 EM Aguda Pseudotumoral
Estos pacientes se presentan con una lesión amplia y aguda en un hemisferio. Puede ocurrir efecto de masa al ocurrir compresión ventrículos laterales. Espectro clínico variable Gran parte del volumen en las lesiones en T2 es secundario a edema, suele responder rápidamente a esteroides Las anormalidades clinicas puedes ser leves en pacientes con lesiones masivas, mientras que confusion, hemiparesias, pueden estar presentes. Much of the T2 bright lesion volume is often caused by edema and may be rapidly responsive to corticosteroids. (This change with corticosteroids also may occur with glioma or CNS lymphoma and is therefore not a useful diagnostic criterion.) Biopsy may be necessary to establish a correct diagnosis. In one series of 31 patients, the prognosis was good, most patients recovered well clinically, and their lesion volume rapidly cleared. In 24 the demyelinating lesion was solitary, whereas in the others one or more satellite nodules existed. Six of the patients were older than age 57. In follow-up, 28 of the patients did not develop additional evidence of demyelinating activity during a period from 9 months to 12 years. Other authorities have reported a higher rate of recurrent disease, in particular a conversion to more ordinary types of MS, both clinically and by MRI scan criteria. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

45 Pronostico A los 15 años de la enfermedad solo 20% de los pacientes no tienen ninguna limitación funcional. A los 25 años de la enfermedad 80% presentan EMSP y requieren asistencia para la deambulación. En el primer evento la RM proporciona información pronostica. 3 o mas lesiones tipicas el riesgo de EM a 10 años es de 70 a 80% Imagen normal riesgo de desarrollarla es <20% Most patients with MS ultimately experience progressive neurologic disability. Fifteen years after onset, only 20% of patients have no functional limitation; between one-third and one-half will have progressed to SPMS and will require assistance with ambulation. Twenty-five years after onset, ~80% of MS patients will have reached this level of disability. In 1998, it was estimated that the total annual economic burden of MS in the United States exceeded $6.8 billion. However, even if the prognosis for disability is grave for the average patient, the prognosis in an individual is difficult to establish. Certain clinical features suggest a more favorable prognosis, including ON or sensory symptoms at onset; fewer than two relapses in the first year of illness; and minimal impairment after 5 years. By contrast, patients with truncal ataxia, action tremor, pyramidal symptoms, or a progressive disease course are more likely to become disabled. Importantly, some MS patients have a benign variant of MS and never develop neurologic disability. The likelihood of having benign MS is thought to be <20%. Patients with benign MS 15 years after onset who have entirely normal neurologic examinations are likely to maintain their benign course. In patients with their first demyelinating event (i.e., a clinically isolated syndrome), the brain MRI provides prognostic information. With three or more typical T2-weighted lesions, the risk of developing MS after 10 years is 70–80%. Conversely, with a normal brain MRI, the likelihood of developing MS is <20%. Similarly, two or more Gd-enhancing lesions at baseline is highly predictive of future MS, as is the appearance of either new T2-weighted lesions or new Gd enhancement 3 months after the initial episode Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

46 Pronostico Signos de buen pronostico Signos de pronostico desfavorable
Inicio enfermedad con N.O. o síntomas sensoriales. Menos de dos recurrencias en el primer año enfermedad. Perdida mínima funcionalidad a los 5 años. Inicio temprano de la enfermedad Sexo masculino Ataxia truncal Síntomas piramidales Desarrollo de temblor de intención Desarrollo progresivo de la enfermedad truncal ataxia, action tremor, pyramidal symptoms, or a progressive disease course are more likely to become disabled. Diton, Bradley Neurology In Clinical Practice 5th edition

47 Tratamiento Metas del tratamiento
Acortar la duración y limitar los efectos residuales en las agudizaciones. Eliminación o modificación de los síntomas. Reducir la frecuencia de las agudizaciones. Prevenir la progresión o llevar a la desaceleración de la enfermedad. Relief or modification of symptoms Shortening the duration or limiting the residual effects of an acute relapse Reducing the frequency of relapses Preventing progression or slowing its pace Supporting family and patient, alleviating social and economic effects, and advocating for the disabled or handicapped. Multiple sclerosis Lancet 2008; 372: 1502–17

48 Manejo de agudizaciones
Diferenciar entre agudizaciones y “pseudoagudizaciones” Se puede continuar con prednisona 60–80 mg/d con disminucion gradual por 2 semanas. Manejo inicial con metilprednisolona 500–1000 mg/d por 3–5 dias. Si no es posible utilizar medicamentos I.V. se pueden sustituir con corticoides orales . En ataque fulminantes y en pacientes que no responden a los corticoides. Plasmaferesis: ml/kg en días alternados por 14 Diferenciacion cuasas de psuedoagudización como exposicion a climas calidos, ejercicio o infección. Hay estudios que refieren no diferencia significativa entre esterodies IV y orales Neuritisis es de 250 mg/dia

49 Manejo de recurrencias en la EM
Paciente estable - Ataque único o ataques con baja frecuencia? - Examen neurológico normal? - Baja carga de la enfermedad? - Profilaxis con IFN B1a o 1b ó - Acetato de Glatiramer Si Repetir examen clínico y RM en 6 meses Examen normal, vigilancia semestral No Deterioro clínico Sin respuesta Continuar con ciclos sucesivos Buena Respuesta Sin respuesta Continuar con tratamiento Natalizumab Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

50 Modificadores del curso de la enfermedad
Mecanismo de acción Dosis Efectos adversos Precio en USD INF-1b Desconocido posible efecto antiproliferativo y alteración secreción IL 250 µg SC en días alternos Síntomas influenza “like”, depresión, reacción sitio inyección depresión, leucopenia, PFH $2935 caja 14 dosis INF-1a Perfil similar al de INF-1b 44 µg SC 3 días a la semana Síntomas influenza “like”, anemia leve, no reacciones cutáneas $2570 mensual Acetato de Glatiramer Desconocido, posible interferencia con presentación Ag. 20 mg SC c/3 dias Reacciónes transitorias pos inyección: Dolor torácico, disnea, palpitaciones y ansiedad. Cardiotoxicidad >140 mg/m2 $2220 por 28 dosis Natalizumab Anticuerpos contra molécula de adhesión α4 de la integrina 300 mg IV mensual Cefalea, fatiga, depresión, artralgias, infecciones oportunistas $3109 mensual 1b hasta 40% anticuerpos neutraliantes, 1ª hasta 25% anticuerpos neutralizantes. Se puede utilizar maximo 2-3 años

51 EL natalizumab actua all bloquear la integrina alfa4 , presente en los linfos T memiria y efectoras, y actual al bloquea la adgeción de estas celulas tanto al cerebro alfa 4 beta 1. y des esta manera iniciar proceso inflamatorio Ransohoff R. N Engl J Med 2007;356:

52 Polman, C. et al. N Engl J Med 2006;354:899-910

53 Polman, C. et al. N Engl J Med 2006;354:899-910

54 Efectividad a dos años Medicamento Tasa de ataque, media
Cambios en la severidad de la enfermedad Nuevas lesiones en T2 Carga de la enfermedad INF-1b 250 µg SC, cada 2 días -34%a -29% (ns) -83%b -17%a INF-1a 33 µg SC 3 veces x semana 32%a -30%c -78%a -15%a Glatiramer 20 mg SC cada dia -29%b -12% (ns) -38%b -8%b Natalizumab 300 mg IV c/12 -68%a -42%a   -83%a -18%a Natalizumab Casos reportados de leucoencefalopatia multifocal progresiva se retiro mercado 2006 y ahora regresa ap = .001 bp =.01. cp = .05 Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

55 Manejo EM progresiva Secundariamente progresiva
Primariamente progresiva Manejo sintomático Con agudizaciones Sin agudizaciones No hay tto. efectivo IFN B 1a ó 1b Intolerante ó pobre respuesta Mitoxantrona Azatioprina Metotraxate 4. Ciclofosfaminda 5. Ig IV 6. Metilprednisona Fauci, Casper, Braunwald, Harrison´s principles of internal medicine 17th edition.

56 Mitoxantrona Análogo de antracicilna, reservado para enfermedad rápidamente progresiva. El riesgo de cardiotoxicidad y el riesgo de desarrollo de L.A. lo hace imposible de utilizar por tiempo prolongado. La FEVI debe ser valorada previa a toda administración y debe descontinuarse con una FEVI <50% La dosis habitual es de 12mg/m2 IV c/3 meses con una dosis máxima de 140mg/m2 Hartung, HP, Gonsette, R, Konig, N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018.

57 La eficacia de la mitoxantrona se basa en un estudio, dobleciego, aleatorixado y multicentrico del en el que 194 pacientes 194 fueron divididos en 3 grupos, placebo, con 5 y con 12 mg/m2 que se administraba medicamento coda 3 meses por 2 años. El tratamiento con mitoxantrona se asociao a un beneficio clinicamente significativo, reduciendo exacebaciones, y disminuyendo la incapacidad. Hartung, HP, Gonsette, R, Konig, N, et al. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018.

58 Manejo sintomático Síntomas Eficacia probada Eficacia dudosa Cerebro
Disfunción cognitiva Epilepsia Trastornos afectivos Alteraciones focales Antiepilépticos Antidepresivos Entrenamiento cognitivo Nervio óptico Alteraciones visuales Auxiliares visuales Cerebelo Temblor Trastornos del equilibrio Carbamazepina, β bloqueadores, clonazepam, talamotomia Tallo cerebral Diplopía Vértigo Alteraciones deglución Alteraciones lenguaje Anticolinergicos Triciclicos Baclofeno y gabapentina Terapia de lenguaje Terapia lenguaje Medula espinal Debilidad Rigidez y espasmos Disfunción vesical Baclofeno, dantroleno, ben benzodiacepinas, tizanidina Anticolinergicos, talla suprapubica Canabinoides Jugo de arándano Otros Dolor Fatiga Carbamazepina, Gabapentina Amantadina Pemolina, Fluoxetina

59 Tratamientos en desarrollo para la Esclerosis Múltiple

60 Rituximab: Los linfos b involucrados en la patogenesis de la EM, los linfos involucrados pueden tener un objetivo Rituximab inhibidor monoclonal CD20. En estos estudios doble ciego, un estudio doble ciego, fase 2 104, pacientes, Rituximab. Los puntos finales, fueron lesiones que resalten con gadolineo en la RM en la semanas 12, 16, 20, 24, N Engl J Med 2008;358:

61 Conclusion 48 semanas, redujo recurrencias y lesiones cerebrales
Conclusion 48 semanas, redujo recurrencias y lesiones cerebrales. Se tienen que hacer estudios a mas largo plazo. Se observo mayor incidencia de inffeccion por virus JC

62 Estudio 2010, que muesta fingolimod vs placebo. Fingolimod
Estudio 2010, que muesta fingolimod vs placebo. Fingolimod. Modulador, del receptor, esfingocina 1 fosfato. Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362:

63 En conclusion fingolimod vs placebo tiene efectividad para 24 meses, para EM recurrente remitente, Tasas de progresión y de actividad inflamatoria. Hacen falta mas estudios para ves si se hace si se acepta como un nuevo tratamiento. Mayor efectos adveross sobre todo bradicardia, bloqueo AV, edema macular y elevacion enzimas hepaticas Kappos L et al. N Engl J Med 2010;362: