1 Estudio de factores pronósticos y desarrollo de un modelo predictivo de lisis tumoral en pacientes con leucemia mieloide aguda Sevilla. 19 de Junio de.

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1 1 Estudio de factores pronósticos y desarrollo de un modelo predictivo de lisis tumoral en pacientes con leucemia mieloide aguda Sevilla. 19 de Junio de 2008.

2 2  Constelación de alteraciones metabólicas asociadas a la rápida destrucción de las células tumorales.  El SLT se caracteriza por:  Niveles séricos elevados de ácido úrico, fosfatos y potasio.  Hipocalcemia secundaria.  Fracaso renal agudo.  Complicación grave pero no están establecidos: definición, incidencia, morbi-mortalidad asociada. Definición del síndrome de lisis tumoral agudo (SLT)

3 3 Fisiopatología del SLT K P Ac. Nucleicos Hiperkaliemia Conducción cardiaca Fracaso renal agudo Otros factores: lisozima, deshidratación Complicación amenazante para la vida: el SLT debe ser prevenido/tratado eficazmente Lisis celular Hiperfosfatemia (+ Ca CaP) Hipocalcemia Nefrocalcinosis aguda Nefrocalcinosis aguda Degradación hepática Hiperuricemia de purinas (xantina oxidasa) Jeha. Semin Hematol. 2001;38(suppl 10):4-8. Neoplasias muy proliferativas (Burkitt, LLA, LMA) Neoplasias muy quimiosensibles (Burkitt, LLA, LMA) SLT espontáneo SLT inducido por QT Acidosis

4 4  Hiperfosfatemia  nefrocalcinosis aguda, hipoCa.  Hipocalcemia  arritmias ventriculares, tetania, convulsiones.  Hiperkaliemia  arritmias ventriculares, parestesias, debilidad, náuseas/vómitos.  Hiperuricemia  nefropatía úrica aguda.  Acidosis  insuf.cardiaca, hiperK, hiperP, precipitación uratos, convulsiones, CID.  Fracaso renal agudo  oliguria, sobrecarga hídrica, acidosis metabólica ± respiratoria, hiperK, hiperP (círculo vicioso). Signos y síntomas del SLT

5 5 Fisiopatología del daño renal por SLT AU Glomerulo PO 4 Na+ H2OH2OH2OH2ONa+ H2OH2OH2OH2O Cápsula de Bowman Túbulo proximal Túbulo distal Asa de Henle Túbuloscolectores Lisozima(M4-M5) Urato pH ácido Fosfatocálcico pH básico Fallo renal obstructivo: nefropatía úrica y nefrocalcinosis aguda

6 6  Profilaxis y tratamiento:  Hiperhidratación (flujo > 100 ml/h).  Alcalinización urinaria con bicarbonato (o acetazolamida)  controversia: riesgo de nefrocalcinosis, exacerba hipocalcemia.  Hipouricemiantes: alopurinol.  Tratamiento:  Diuréticos.  Hidróxido de aluminio o carbonato cálcico.  Gluconato cálcico.  Diálisis/UFVVC. Manejo estándar (clásico) del SLT

7 7 Fallo renal Hipoxantina Xantina Ácido úrico PH 5.5 Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP Quimioterapia Ca ++ K+K+ P-P- Fosfato cálcico Xantina oxidasa PH 7.5 Célula tumoral Alopurinol Bicarbonato Adenosina/guanosina Urato Fallo renal

8 8  Alopurinol (300-600 mg/día):  Vía oral (biodisponibilidad 90%) = intravenoso.  Efectos adversos: fototoxicidad, rash cutáneo, cefalea, nefritis intersticial, sind. Hipersensibilidad.  Intereferencias medicamentosas: análogos de purinas (6-MP, azatioprina, micofenolato  disminuir dosis 50- 75%), ciclosporina, digoxina, teofilina.  Nefropatía por cristales de xantina/hipoxantina.  Eficacia limitada, sobre todo en pacientes con alto riesgo de SLT.  No acción sobre ácido úrico preformado.  Iniciar alopurinol 24-48 horas antes de QT. Manejo estándar (clásico) del SLT: Alopurinol

9 9 Incidencia de SLT: manejo estándar (clásico) ReferenciaPatología de baseNum. de pacientes SLT de laboratorio (%) SLT clínico o diálisis (%) Cohen, 1980Linfoma de Burkitt46–11 Stapleton, 1988 Niños con LNH agresivo y LLA-B40–25 Bowman, 1996Niños con LNH agresivo y LLA-B133–19 Atra, 1998Niños con LNH agresivo y LLA-B63–16 Seidemann, 1998 Niños con Linfoma de Burkitt y LLA-B288–22 Hande-Garrow, 1993 LNH agresivo102426 Razis, 1994 Leucemia aguda (WBC >100  10 9 /L) 4157– Kedar, 1995Niños con leucemia aguda30665 Annemans, 2003 LLA, Burkitt, LMA, LNH788195 Seftel, 2002Adultos con LMA114–5 Mato, 2006Adultos con LMA y AREB-t19410– H. La Fe, 2007Adultos con LMA614175

10 10 Urato Oxidasa: la enzima deseada Urato oxidasa no recombinante (uricozyme ®, Sanofi-Synthelabo) Extraído de Aspergillus flavus (problemas para su producción). Usado desde los años 80 en Europa. Ocasionalmente reacciones alérgicas graves. Forma recombinante (rasburicasa, Fasturtec®, Sanofi-Synthelabo) aprobado en Europa en 2002. Mayor pureza, mayor actividad enzimática. Producción “ilimitada”. Mejor perfil de seguridad.  Enzima ausente en humanos y primates (non-sense mutation, codón stop en posición 33) Gene. 1991;109: 281.  Acción uricolítica: convierte el ácido úrico en alantoína (5-10 veces más soluble en orina). Elimina el ácido úrico preformado.

11 11 Fosfato cálcico Urato Fallo renal Hipoxantina Xantina Ácido úrico PH 5.5 Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP Quimioterapia Ca ++ K+K+ P-P- Xantina oxidasa PH 7.5 Célula tumoral Adenosina/guanosina Fosfato cálcico Fallo renal Urato Rasburicasa Alantoína

12 12  Evita el uso de bicarbonato.  No interacciones medicamentosas conocidas.  Reacciones con la infusión (<1%); 10% si segundo uso.  Contraindicado si déficit de G6PDH. Rasburicasa: seguridad

13 13  Rápida disminución de los niveles de ácido úrico (en < 4 horas).  95% de éxito en el tratamiento de la hiperuricemia (incluso en pacientes de alto riesgo para SLT).  Impacto de rasburicasa en la incidencia de SLT, fracaso renal y morbi-mortalidad asociada al SLT, comparado con alopurinol??? Rasburicasa: eficacia

14 14  Si SLT establecido  rasburicasa.  Optimización de la profilaxis:  A mayor riesgo de SLT, mayor intensidad de la profilaxis  rasburicasa > alopurinol > H 2 O.  Evaluar la incidencia y los factores de riesgo para SLT.  Definición de la población candidata a profilaxis con rasburicasa (coste-efectividad). Objetivo = tratamiento adaptado al riesgo de SLT

15 15 Identificación de factores de riesgo para SLT en LMA (H. La Fe) “ Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors and development of a predictive model.” Haematologica. 2008 Jan;93(1):67-74.  Estudio retrospectivo, n=772 pacientes con LMA al diagnóstico  QT intensiva en todos.  86% LMA de novo, 14% LMA secundaria

16 16 Propuesta de definición de SLT (laboratorio vs clínica). Adaptado de Cairo and Bishop. SLTL*  2 de las siguientes anomalías: Ácido úrico >7.5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Potasio >5 meq/l o incremento respecto al basal >25% Fósforo >5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Calcio 25% ó Creatinina >1.4 mg/dl +  1 de las siguientes anomalías: Ácido úrico >7.5 mg/dl Potasio >5 meq/l Fósforo >5 mg/dl Calcio <8 mg/dl SLTC* SLTL +  1 de las siguientes complicaciones clínicas: Oliguria (  800 ml/día), Diálisis Arritmia cardiaca/muerte súbita Signos electrocardiográficos de hiperpotasemia Convulsiones, Tetania * De -3 a +7 en ausencia de otra causa.

17 17 Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772) %

18 18 Mortalidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772) Mortalidad global por SLTC = 19/772 pacientes (2%). Mortalidad en inducción en pacientes con SLTC = 79% (vs 24% en pacientes con SLTL o sin SLT, p<0.00001).

19 19 Factores pronósticos para SLTC y SLTL en la serie global (n=772) CovariateUnfavorable categories CTLS Odds ratio (95% CI) p value LTLS Odds ratio (95% CI) p value WBC≤25x10 9 /L1<0.0011 25-75x10 9 /L2.4 (1.5–3.8)3.1 (2.1-4.2) >75x10 9 /L5.8 (2.2–14.4)9.6 (4.4–17.6) Uric acid≤7.5 mg/dL1<0.0011 >7.5 mg/dL3.5 (1.5–8.2)5.7 (2.6–12.7) LDH≤1x ULN10.00310.001 1-4x ULN2.5 (1.3–4.8)2.3 (1.4–3.9) >4x ULN6.2 (1.7–23.1)5.3 (1.9–15.2) Creatinine≤1.4 mg/dL10.0191<0.001 >1.4 mg/dL2.9 (1.6–6.8)10.7 (4.5–25.1)

20 20 Factores pronósticos para SLTC y creación del score en el grupo de estudio (n=343) Covariate Unfavorable categories Coefficient CTLS Odds ratio (95% CI) p valueScore WBC≤25 x10 9 /L1.11<0.0010 25-75 x10 9 /L2.7 (1.4–5.4)1 >75 x10 9 /L7.3 (2.0–29.1)2 Uric acid≤7.5 mg/dL2.21<0.0010 >7.5 mg/dL9.1 (3.3–26.6)2 LDH ≤1x ULN1.210.0050 1-4x ULN3.9 (1.5–10.8)1 >4x ULN15.2 (2.2–96.8)2

21 21 Índice pronóstico para SLTC (H. La Fe) Puntuación Variable pronóstica 1 punto  Leucocitos entre 25 y 75 x10 9 /L  LDH entre 1 y 4 x LSN 2 puntos  Leucocitos >75 x10 9 /L  LDH >4 x LSN  Ácido úrico >7.5 mg/dl

22 22 Validacion del SLT Score Training Set (n=344) Test Set (n=323) Total Series @ (n=667) Score (points sum) Predicted Probability of CTLS (%) Observed Probability of CTLS (%) Total Number of Patients N (%) 00.200192 (29) 10.91.81.4223 (33) 22.75.44.198 (15) 37.914.211.578 (12) 420.515.017.845 (7) 543.611.236.819 (3) 669.942.641.712 (2)

23 23 Estudio retrospectivo, comparando la incidencia de SLT en LMA antes y después del uso de rasburicasa adaptado al riesgo.  Hospital La Fe, adultos.  Periodo sin raburicasa (profilaxis y tratamiento estándar de SLT)  1980-2002 (n=772)  Periodo con rasburicasa (profilaxis adaptada al riesgo y tratamiento de SLT con rasburicasa)  2003-2008 (n=151)

24 24 Profilaxis adaptada al riesgo de SLT en LMA (Hospital La Fe, 2003-2008)  Muy alto riesgo (3-6 puntos): n=23 Rasburicasa 0.2 mg/kg pre-QT (1-7 días, mediana 3 dosis).  Riesgo estándar (0-2 puntos): n=128 Alopurinol y bicarbonato hasta obtención de aplasia.

25 25 Incidencia de SLT Periodo No SLT n (%) SLT de Laboratorio n (%) SLT Clinica n (%) p 1980-2002642 (83)92 (12)38 (5) 0.048 2003-2008132 (87)17 (11)2 (1) * *1 muerte por SLT (fracaso renal)

26 26 Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 2003-2008. n=151) %

27 27 Conclusiones  El SLT puede ser una complicación grave en pacientes con LMA (SLTC ++).  Modelo predictivo validado de facil aplicación  identificación de pacientes de alto riesgo  Rasburicasa.  Reducción de la incidencia de SLTC utilizando profilaxis con rasburicasa adaptada al riesgo.  Necesidad de identificar pacientes de alto riesgo en otras neoplasias hematológicas.