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Miopatías y enfermedades de la placa neuromuscular. Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología DIPRECA.

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1 Miopatías y enfermedades de la placa neuromuscular. Dr Alex Espinoza Giacomozzi. Neurología DIPRECA.

2 PATOLOGÌA NEUROMUSCULAR Disease of Skeletal Muscle Muscular dystrophies Structural myopathies Acquired inflamatory Myotonic disorders myopathies Channelopathies Metabolic diseases of muscle Diseases of the Neuromuscular Junction Myasthenia Gravis Congenital Myasthenic Syndromes Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome Diseases of the Anterior Horn Cell Spinal muscular atrophy Kennedys disease Genetically determined Ataxias Friedreichs Ataxia Spinocerebellar ataxia of Charlevoix- Saguenay Abetalipo-proteinemia Diseases of the Peripheral Nerve Guillain-Barre syndrome Chronic Inflammatory Polyneuropathy Charcot-Marie-Tooth Dejerine-Sottas Hereditary Neuropathy with Pressure Palsies Critical illness polyneuropathy

3 Enfrentamiento general a un paciente miopático. Músculo, es el componente fundamental del aparato locomotor y reservorio energético. Cada músculo: miles de fibras musculares. Cada fibra: célula de mm a varios cm (largo), 10 a 100 micras de diámetro. Sarcoplasma. Miofibrillas, retículo sarcoplásmico. Mitocondrias. Ribosomas. –Cada fibra recibe un axón. –Unidad motora, grupo de fibras musculares con una inervación en común.

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5 Evaluación clínica. Anamnesis. –Edad de inicio. –Evolución. –Antecedentes familiares. Examen físico. –Ver contracción, relajación y reposo. Fatigabilidad. Relación con temperatura. Exámenes: –Enzimas musculares. –Electromiografía. –Biopsia muscular.

6 Patrón de déficits Parálisis ocular. –Ptosis, diplopia, estrabismo (no pupila). –Miastenia gravis, POE, DM Oculofaríngea. Parálisis facial bilateral. –Miastenia gravis, distrofias y miopatías congénitas. Parálisis bulbar. –Miastenia gravis. Debilidad cervical. –Polimiositis, miastenia gravis y nemalínica. Parálisis musc respiratorios. –Maltasa ácida, polimiositis, miastenia gravis. Debilidad proximal. –Miositis inflamatorias y DMP. Debilidad distal. –Raro. Avanzadas distrofias. Debilidad en musc aislada. –No miopático.

7 EMG En reposo. –Silencio eléctrico, salud de masa muscular. Si existe contracción es patológico. Fibrilación (denervatorio) y onda aguda positiva. –En esfuerzo, potenciales de unidad motora (PUM), voltaje (200 microV a 2 mV), duración (5 a 18 mseg) y número de fases (bi o trifásicos). –Miopatía: Actividad espontánea en reposo. Baja amplitud, voltaje

8 Síntoma cardinal miopatías: –Debilidad muscular. Síntoma cardinal en enfermedades de placa neuromuscular: –Fatigabilidad. Diferencia con alt neurogénica: –Alt sensibilidad. –Topografía déficit motor. –Reflejos osteotendíneos. –Fasciculaciones. –Reflejo ideomuscular disminuido.

9 Clasificación de miopatías. Distrofia muscular progresiva. Miopatías inflamatorias. Miopatías metabólicas. Miopatías endocrinas. Miopatías tóxicas. Miopatías congénitas. Miotonías. Miopatía y sd miasténicos.

10 Miopatías congénitas.

11 INTRODUCCION M.C. Son un grupo de enfermedades hereditarias que se caracterizan por su comienzo congénito, curso generalmente benigno y presencia de rasgos morfológicos característicos.

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13 Clasificación ( modificada ) 1- Miopatías con alteración en la maduración o desarrollo muscular: a) Miopatía miotubular asociada al cromosoma X b) Desproporción congénita de tipos de fibras (21%) 2- Miopatías con anormalidades nucleares: a) Miopatías centronucleares (14%) 3- Miopatías con alteración de las proteínas miofibrilares y citoesqueléticas: a) Miopatías concores : - Enfermedad con concores centrales(16%) - Enfermedad con múltiples minicores (10%) b) Miopatía nemalínica. (20%) 180 casos de Fardeau y Tome

14 Características clínicas Comparten muchas características clínicas y patológicas, con severidad variable. Inicio precoz. Casos severos: disminución o ausencia de movimientos fetales y partos complicados, seguidos de hipotonía y respiración poco efectiva. Incapacidad para alimentarse.

15 Más comunmente, el primer año presentan hipotonía, debilidad, infecciones respiratorias frecuentes. Patrón difuso, mayormente proximal. Niños pequeños y delgados. Paresia facial, voz nasal. Raro disfagia. Ptosis y oftalmoparesia puede ocurrir.

16 Laboratorio CK suele ser normal o solo ligeramente elevado. EFS usualmente normal, a veces un patrón miopático o irritabilidad. No hay evidencia de defecto en unión neuromuscular. A veces la Bp muestra carácter distrófico como aumento de tejido conectivo endomisial. Suele ser necesario más de una biopsia. Inmunohistoquímica suele no ser necesaria para el diagnóstico. Sí ayudaría en la nemalínica con Ac contra alfa- actinina.

17 Miopatía nemalínica La más común de las miopatías congénitas. Se caracteriza por presencia de bastoncillos o cuerpos nemalínicos en las fibras musculares, generalmente en el sarcoplasma, aunque también pueden aparecer en el núcleo. Patogenia desconocida.

18 Nemaline rod myopathy, Gomori trichrome (GT) stain. Dark blue structures are seen only with this stain. They contain Z disk material, including alpha-actinin and tropomyosin **Bastones también se ven en miopatías VIH, y algunas por drogas.

19 MULTIPLES BASTONCILLOS EN MIOPATIA NEMALINICA Rojo: con Tricrómico Gomori en corte por congelación. Azul con azul toluidina

20 Acúmulos de alfa actinina.

21 En resumen Nemalínica: Formas precoces: hipotonías congénitas. Debilidad muscular proximal o generalizada, afectación facial.Artrogriposis ocasional. Rostro alargado, inexpresivo. Labio superior en V invertida, paladar ojival. Musc. Extraoculares: no afectados. MFM torácicas, hiperlordosis, espina rígida. Puede presentar pie caído. Fallecen de infecciones respiratorias. Curso lentamente progresivo, la > parte lleva vida activa.

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24 Miopatías inflamatorias

25 Generalidades. Grupo heterogeneo de desórdenes caracterizados por inflamación del músculo esquelético, con daño de fibra y debilidad clínica. Existen dos categorías de miopatías. –Idiopática. –Infecciosa.

26 Dermatomiositis Polimiositis Miositis por cuerpos de inclusion MYOPATIAS INFLAMATORIAS

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28 Dermatomiositis. Se puede presentar a cualquier edad. Incluso infancia. Mujeres se afectan más que hombres. 50 – 60 años. Patogénesis. –Es un desorden microangiopático mediado humoralmente. –Depósitos vasculares de IgM, C3 evento inmunológico primario es la generación de Ac contra antígenos de la pared de vasos intramusculares evoluciona a daño isquémico de la fibra muscular.

29 Clínica. El cuadro evoluciona de semanas a pocos meses. Aunque puede presentarse en forma aguda (días) o lentamente progresivo (años). Motor: –La debilidad puede ser precedida meses antes de: –Fatiga. Dolor y contractura muscular, disminución de la actividad y sd febril. Debilidad: –Flexores de cuello. Cintura escapular y pélvica.

30 Quejas: –Debilidad en levantarse del piso, de una silla, subir escaleras y llevar EESS sobre su cabeza. Es mayor la debilidad proximal, aunque tb se puede haber distal. 33% presenta disfagia. Raro, disartria, amasia. Rash: –Precede a lo motor. –Afecta primero a dedos y periorbitario. –Decoloración púrpura de párpados (rash heliotropo), con edema periorbitario, mejillas, frente.

31 Compromiso de manos: –Regiones periungueales con eritema escamoso. Lesiones papular, eritematosas y escamosas sobre nudillos (signo de Gottren). Eritema macular cara, cuello, cara anterior de tórax o sobre hombros y espalda (signo del chal). En niños aparece en 30 a 50% calcificaciones subcutáneas, en adultos no. Estas lesiones son dolorosas. Variante que desarrolla rash pero no debilidad: dermatomiositis amiopática.

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35 Laboratorio. Evaluación incluye: –Pruebas musculares. –Electrocardiograma. –Biopsia de músculo. Creatinin kinasa, marcador más seguro, sensible y específico de destrucción muscular, elevado en más del 90% de los pctes. Niveles sobre 50 veces el valor normal. Los niveles se correlacionan con la gravedad de la debilidad.

36 Aldolasa. Mioglobina. Lactato deshidrogenasa. Elevados, pero Aspartato aminotransferasa. No aportan mayor Alanina aminotransferasa información. VHS elevado levemente, no correlacionado con gravedad. ANA + en 25 a 50%. Ac miositis específicos están asociados a HLA (limitados en clínica). Ac Jo – 1 + en pctes con enfermedad intersticial pulmonar.

37 Electromiografia Útil en la demostración de la naturaleza miopática del desorden. Ayuda en la determinación de que músculo biopsiar en casos leves. –Aumento de la actividad espontánea. –Potenciales de fibrilación. –Positive sharp waves. –Ocasionalmente descargas pseudomiotónicas o complejos repetitivos.

38 Tratamiento. Corticoesteroides. Controversia en vía de dosis, régimen de dosis, duración de terapia y parámetros de monitoreo. Trials no controlados y retrospectivos: –Prednisona reduce mortalidad y mejora función. Cuadros severos: –Solumedrol IV 20 a 30 mg/Kg/al día por 3 a 5 días. VO 1,5 mg/Kg/día como dosis única en la mañana. –Luego de 2 a 3 semanas de terapia VO, cambiar a régimen a dias alternativo. NO CK como determinante monitoreo.

39 Pcte debe ser controlado 1 vez al mes. Cuando las fuerzas han retornado o se produjo un plateau (4 a 6to mes), se puede iniciar tapering bajando 5 mg cada 2 a 4 semanas. Si hay remitencia en este período dar 1,5 mg/Kg diario. Ig IV: –Efecto benéfico en trials doble ciegos y estudios controlados. 2g/Kg entre 2 a 5 días. Repetido cada 2 a 6 semanas por 3 meses. 50% de síntomas flu – lika.

40 Polimiositis. Entre los 50 a 60 años. Raro en niños y cuando ocurre es dentro de un sd de overlap. Clínicamente se presenta similar a dermatomiositis, evolución de semanas a meses, con debilidad de flexores de cuello y proximal simétrico. Puede estar asociado a dolor. 30% disfagia. 10% enf intersticial pulmonar (Ac anti Jo – 1). Poliartritis en 45%. Músculo cardíaco puede estar comprometido.

41 Laboratorio. CK sérica elevada 50 veces el valor normal. ANA + en 30%. Ac miositis específicos +. Ac anti Jo – 1 en 20%. EMG: similar a dermatomiositis. Con patrón miopático de actividad espontánea aumentada, unidades motoras polifásicas pequeñas y reclutamiento temprano.

42 Tratamiento. No difiere de dermatomiositis. Agente ppal, corticoides. Papel de Ig IV es menos conocido que en dermatomiositis. En general la respuesta es menor que en dermatomiositis.

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44 Distrofias musculares.

45 Las distrofias musculares son miopatìas geneticamente determinadas, usualmente causadas por un disturbio en la sìntesis de una proteìna estructural especìfica. Tambièn las podrìamos definir como entidades que afectan principalmente al mùsculo estriado y que tienen en comùn un patròn distròfico de necrosis-regeneraciòn caracterìstico en la biopsia muscular.

46 La mayor parte de las distrofias tienen como causa anormalidades que involucran a las llamadas proteìnas estructurales. Componentes del citoesqueleto de la fibra muscular y del sarcolema: –Complejo de Glicoproteìnas asociadas a la distrofina.

47 DISTROFIAS MUSCULARES PROGRESIVAS TypeOnset Age (years)Clinical FeaturesOther organ systems involved DuchenneBefore 51.Progressive weakness of girdle muscles. 2.unable to walk after age 12 3.progressive kyphoscoliosis 4.Respiratory failure in 2dor 3d decade. Cardiomyopathy Mental impairment Becker 5-25yr early childhood to adult 1.Progressive weakness of girdle muscles 2. able to walk after age respiratory failure may develop by 4 th grade Cardiomyopathy Emery-DreifussChildhood to adultElbow contractures, humeral and perineal weakness Cardiomyopathy Limb-Girdleearly childhood to adult Slow progressive weakness of shoulder and hip girdle muscles Cardiomyopathy

48 DISTROFIAS MUSCULARES PROGRESIVAS TypeOnset Age (years)Clinical FeaturesOther organ systems involved CongenitalAt birth or within 1 st few months.Hypotonia, contractures, delayed milestones Progression to respiratory failure in some; CNS and Eye abnormalities FacioscapulohumeralBefore age 20Slowly progressive weakness of face, shoulder girdle, and foot dorsiflexion Deafness Coats (eye) disease Oculopharyngeal5 th to 6 th decadeSlowly progressive weakness of extraocular, pharyngeal, and limb muscles ______ MyotonicUsually 2 nd decade May be infancy if mother affected Slowly progressive weakness of face, shoulder girdle, and foot dorsiflexion Cardiac conduction defects Mental impairment Cataracts Frontal baldness Gonadal atrophy

49 GUILLERMO DUCHENNE

50 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER Distrofia de Duchenne: Enfermedad de herencia recesiva ligada al cromosoma X. Dicho gen codifica la producciòn de distrofina. En la distrofia de Duchenne hay total carencia de distrofina. Frecuencia: de 1:3.500.

51 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER Comienza entre los 2 y 4 años con retraso motor (40%), marcha anormal (30%), transtorno del lenguaje y el habla (8%). Excepcionalmente el inicio de los sìntomas es muy precoz, expresado por hipotonìa desde la lactancia temprana. Los signos caracterìsticos son: Debilidad de musculatura escàpulo-pèlvica, hipertrofia o seudohipertrofia gemelar, debilidad de los flexores del cuello.

52 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER CI lìmite y ràpida progresiòn. Apariciòn posterior de retracciòn aquiliana, escoliosis y pèrdida de la ambulaciòn antes de los trece años. Signo de Gowers o maniobra de pararse trepando sobre si mismo es positivo. La expectativa de vida no sobrepasa la mitad de la tercera dècada. La muerte se debe a fallo respiratorio agudo o miocardiopatìa dilatada refractaria a tratamiento.

53 MANIOBRA DE GOWERS

54 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER Estudios: CK elevada: Hasta mu/ml. Estudios de conducciòn nerviosa: Normales. EMG de aguja en reposo: Presencia de fibrilaciòn, ondas positivas y descargas de alta frecuencia. Patròn voluntario està compuesto por unidades motoras en general polifàsicas, breves y de baja amplitud.

55 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER Biopsia muscular: Muestra un patròn distròfico con intensa fibrosis endomisial, fibras hipercontraìdas, diferentes grados de necrosis. Tècnicas de inmunohistoquìmica y de Western Blot: Se demuestra una ausencia total de distrofina.

56 DISTROFIA DUCHENNE MICROSCOPÌA

57 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER DISTROFIA DE BECKER: Frecuencia: 1: varones. Sintomatologìa: Se inicia generalmente a los años de edad, aunque los casos màs leves son de presentaciòn màs tardìa. Patròn de debilidad muscular similar a la de Duchenne. Con frecuencia existe intolerancia al ejercicio y mioglobinuria, y en ocasiones calambres.

58 DISTROFIA DE DUCHENNE Y BECKER La clìnica es menos grave que en la forma Duchenne y los pacientes pierden la deambulaciòn unos 16 años despuès del comienzo de la enfermedad o incluso màs tardiamente. No es infrecuente la afectaciòn cardiaca, generalmente en forma de miocardiopatìa dilatada. EMG: Hallazgos menos acentuados que en la forma Duchenne.

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60 DISTROFIA OCULO- FARINGEA

61 DISTROFIA FACIOESCÀPULOHUMERAL

62 Miopatias mitocondriales

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65 Abordaje diagnóstico de enfermedades mitocondriales

66 Determinación del acido láctico Enzimas musculares EMG Biopsia muscular Microscopia electrónica Neuroimágenes Estudio molecular

67 Enzimas musculares Suelen ser normales o discretamente elevadas.

68 Biopsia muscular La fibras rojo rasgadas son caracteristicas (tincion de tricromico Gomori) y expresan un cambio morfologico secundario a una fosforilacion oxidativa defectuosa. Son fibras que se forman al cortar el músculo congelado se tiñen rojo en la periferia por acumulo de mitocondrias. Aparecen en mutaciones y deleciones del ADNmt que codifica RNAt no se ven en los que codifican proteinas estructurales (NARP y MILS)

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70 Oftalmoplejia externa progresiva. Sd de Kearns – Sayre. Encefalomiopatia mitocondrial con acidosis láctica y episodios de stroke-like (MELAS). Sindrome de Leigh de herencia materna (MILS). Encefalomiopatia neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Neuropatia ataxica sensitiva con disartria y oftalmoparesia (SANDO)

71 Miastenia Gravis.

72 Definición La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune que afecta la transmisión neuromuscular por presencia de anticuerpos antirreceptores de Ach, presentándose debilidad muscular fluctuante que aumenta con el ejercicio y disminuye con el reposo o con fármacos anticolinesterásicos.

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74 Normal MG

75 Epidemiología La prevalencia aprox. es de 1 / Puede ocurrir a cualquier edad, pero se presenta principalmente en 2 peaks: –20-30 años, Mujeres > Hombres –60-80 años, Hombres > Mujeres

76 Presentación Clínica El comienzo del cuadro es generalmente insidioso, pero con frecuencia es subagudo y rara vez agudo. Se caracteriza por debilidad muscular fluctuante, que empeora al final del día. Puede existir compromiso ocular, bulbar o generalizado. La mayoría inicia el cuadro con síntomas oculares % están limitados a compromiso ocular al cabo de 3 años El curso de la enfermedad es variable, aunque progresivo

77 Presentación Clínica El cuadro ocular puede presentarse con ptosis y/o diplopia. En algunos casos fotofobia. Puede simular cualquier patrón de oftalmoplejia (parálisis del III o VI par, oftalmoplejia internuclear). El compromiso bulbar es eventualmente común (disfagia, disartria, disfonía (hipernasal). Disminuye la expresión facial, puede haber fatiga mandibular. Generalmente progresa en el tiempo, de tal forma que dentro de 2 años desde su aparición, un 90% presenta compromiso bulbar o de EE, proximal y simétrico. La debilidad muscular es indolora

78 Compromiso ocular

79 Clasificación de Osserman GRUPO I (Ocular): –15-20%. –afectación musculos oculomotores. –si no se generaliza a los 2 años es poco probable que lo haga. GRUPO II (Generalizada): –leve o IIA 30% –grave o IIB 20% –afectación musculos craneales, tronco, extremidades pero no la respiración –asociada a hiperplasia timica o timoma. –responde a los anticolinesterásicos.

80 Clasificación de Osserman GRUPO III (Aguda Fulminante): –11% –debilidad general aguda o subaguda y en menos de 6 meses afectación de la musculatura bulbar o respiratoria. –asociada a alta incidencia de timoma. –pronóstico grave. GRUPO IV (Tardía Grave): –9% –debilidad permanente con posible afectación respiratoria. –mala respuesta a anticolinesterasicos y corticoides Osserman, 1958

81 Clasificación de Osserman (Modificada en 1971)

82 Causas de Exacerbación Disminución o abandono de fármacos en pacientes tratados Enfermedades sistémicas o infecciones (principalmente IRA) Fiebre Disfunción Tiroídea (Hipo o Hipertiroidismo) Embarazo, post-parto y ciclo menstrual Stress físico o emocional Drogas que afectan la transmisión neuromuscular Post-Cirugía Post-Timectomía

83 Enfermedades Asociadas Enfermedades del Timo, hiperplasia o timoma Otras enfermedades autoimmunes: tiroiditis, Enf. de Graves, AR, LES, anemia perniciosa Frecuentemente historia familiar de enf autoinmunes

84 Timo y MG La principal anomalía en la MG parece ser el fracaso de la tolerancia inmunológica hacia los propios antígenos. El timo tiene importancia en la inducción de esta tolerancia

85 Timoma (Rx Tórax)

86 Timoma (TAC Tórax)

87 Anticuerpos Anti-AchR Predominantemente IgG Son detectables en: –75-94% de pacientes con MG generalizada –29-79% de pacientes con MG ocular Existen 3 mecanismos patogénicos: –1. Los AC anti-AChR se unen al sitio de unión de Ach bloqueando el receptor –2. Los AC anti-AChR se unen al receptor conduciendo a su internalización e interrupción –3. Los AC anti-AChR se unen al complemento destruyendo la placa terminal (mecanismo más común)

88 Diagnóstico Cuadro Clínico Test de Tensilon Medición de Anticuerpos Anti-AchR Electromiografía (EMG) Exámenes complementarios

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90 Estimulación Repetitiva

91 Diagnóstico Diferencial Sd. Eaton-Lambert Miopatías Atrofia Muscular Espinal ELA Siringobulbia ACV EM Oftalmopatía Tiroídea Tu Orbitario Sd. Wernicke Dehiscencia del elevador palpebral Sd. Miller-Fisher Distrofia oculofaríngea Debilidad de EE Debilidad Bulbar Diplopia/Ptosis Diplopia + Debilidad Bulbar

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93 Tratamiento Todas las pautas recomendadas son empíricas Fármacos inhibidores de la acetilcolinesterasa Coticoides Inmunosupresores Plasmaféresis Inmunoglobulinas Timectomía


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