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1 Mecanismos de resistencia Resistencia a Antibióticos Microbiologia General FaCENA UNNE Prof. Laura Irene Piccoli Prof. Laura Irene Piccoli.

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1 1 Mecanismos de resistencia Resistencia a Antibióticos Microbiologia General FaCENA UNNE Prof. Laura Irene Piccoli Prof. Laura Irene Piccoli

2 2 Antibiótico MOLECULA NATURAL, SINTETICA O SEMISINTETICA CAPAZ DE INDUCIR LA MUERTE O DETENER EL CRECIMIENTO DE UNA POBLACION BACTERIANA.

3 3 Resistencia intrínseca i) la bacteria no tiene la molécula/reacción enzimática que es el blanco del antibiótico. ii) el antibiótico no puede ingresar al interior de la bacteria....es especie específica y género específica... Resistencia adquirida i) se debe a la adquisición de genes que codifican para resistencia. ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las proteínas blanco)....es una propiedad específica de cada cepa (no todas las bacterias son transformables)... Resistencia…

4 4 Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias... La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo... La flora microbiana del suelo desarrolló mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los antibióticos... Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa sensible Los genes normales de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no puedan actuar Orígenes de la Resistencia Adquirida…

5 5 Depende de... el agente antimicrobiano. la bacteria el sitio donde se localiza la infección Se puede cuantificar como un valor de concentración inhibitoria mínima (CIM). El valor de CIM puede aumentar entre 3 y 100 veces Cuando la resistencia se adquiere por mutación la CIM aumenta de 3 a 5 veces. Cuando la resistencia se aquiere por transferencia horizontal de genes la CIM aumenta por lo general entre 50 y 100 veces Resistencia bacteriana…

6 6 1. Modificación química (enzimatica) del antibiótico Modificación de la molécula blanco Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico Se impide la entrada 3.2. Aumenta el eflujo (salida) 4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa... Mecanismos de Resistencia…

7 7 N S NH O COOH CH 3 CH 3 C O R H C Activa Inactiva 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas Mecanismos de Resistencia…

8 8 -lactamasas... i.) Existe un gran número de enzimas diferentes… ii.) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica… iii.) Pueden estar codificadas en plasmidios o en el cromosoma… Gram (–) Periplasmáticas Constitutivas Penicilinas = Cefalosporinas Gram (+) Extracelulares Inducibles Más activas contra Penicilinas que Cefalosporinas 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas Mecanismos de Resistencia…

9 9 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas Mecanismos de Resistencia…

10 10 Inhibidores (competitivos) de -lactamasas Sulbactam Ampicilina Ac. Clavulánico 1. Modificación química del antibiótico... a. Inactivación de los -lactámicos por -lactamasas Mecanismos de Resistencia… Tazobactama

11 11 3 O 2 NCHCHCH 2 OHOH NHCOCHCl 2 O 2 NCHCHCH 2 OH NHCOCHCl 2 OCOCH 3 O 2 NCHCHCH 2 O NHCOCHCl 2 OCOCH 3 COC H AcCoA Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT) Cloranfenicol Acetilado no se une al ribosoma... Existen muchas CAT distintas, probablemente de origen independiente… 1. Modificación química del antibiótico... b. Inactivación de Cloramfenicol (50S) Mecanismos de Resistencia…

12 12 NH 2 O OH O NH 2 O OH OH OH CH 2 NH 2 O CH 2 OH OH NH 2 OH Ac Ade P Hay 3 tipos de enzimas modificacdoras de AG... N-acetil transferasas (AcCoA) O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP) Ac: acetilación P: fosforilación Ade: adenilación 1. Modificación química del antibiótico... c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) Mecanismos de Resistencia…

13 13 La modificación química generalmente limita el ingreso del antibiótico. Están en el periplasma en bacterias Gram (-)… La presencia de los grupos OH o NH 2 hacen que un determinado aminoglicósido sea susceptible o no a modificación por estas enzimas… Las enzimas modificadoras están codificadas en plasmidios, transposones o integrones… 1. Modificación química del antibiótico... c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S) Mecanismos de Resistencia…

14 14 1. Modificación química del antibiótico... Mecanismos de Resistencia…

15 15 -lactámicos (pared): Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye la afinidad. Más común en Gram +. Ampicilina NO -lactámicos (pared): Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D- hidroxibutirato, o D-ala-D-lactato en la síntesis de PG…. Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por la Vancomicina… Vancomicina 2. Modificación de la molécula blanco... Mecanismos de Resistencia…

16 16 Macrólidos (30S): Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión. Eritromicina Rifampicina (síntesis de RNA): Mutación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa… Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos): Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa… Ac. Nalidíxico 2. Modificación de la molécula blanco... Mecanismos de Resistencia…

17 17 Las bacterias pueden... i.) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificación química de los aminoglicósidos, alteración de porinas… ii.) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)… 3. Disminución de la disponibilidad intracelular... Mecanismos de Resistencia…

18 18 3. Disminución de la disponibilidad intracelular... Mecanismos de Resistencia…

19 19 Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar. Ej.: Sulfas y Trimetoprim Trimetoprim 4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa... Mecanismos de Resistencia…

20 20 TrimetoprimSulfametoxazol

21 21 Resumen mecanismos de resistencia... Mecanismos de Resistencia… Bombas de expulsión Enzimas que degradan el antibiótico Enzimas que modifican el antibiótico

22 22 Resumen transferencia horizontal de resistencia... Mecanismos de Resistencia…

23 23 Historia de los antibióticos Linea temporal de eventos , Descubrimiento de la Penicillina 1932, Descubrimiento de las Sulfonamides 1940s:Penicilina comienza a comercializarse, sintesis de cefalosporinas 1952, Descubrimiento de la Erythromycin 1956, Se introduce la Vancomicina 1962, Surgimiento de las Quinolones 1980s, Disponibles las Fluoroquinolonas Disponible el Linezolid

24 24 CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS Según sitio blanco Inhibición de la pared ß-lactámicos Glicopéptidos Fosfomicina Bacitracina Metabolismo del ácido Fólico Trimetoprim Sulfonamidas Replicación del DNA (DNA girasa) Quinolonas Síntesis proteica 50S: Eritromicina Clindamicina Síntesis proteica 30S: Aminoglucósidos Tetraciclina

25 25 Se habla de resistencia en tres niveles: 1-Mecanismo de resistencia: codificado por la célula bacteriana 2-Resistencia poblacional: frecuencia de mutación 3-Resistencia farmacocinetica por que el ATM no alcanza concentraciones útiles en donde se esta produciendo una infección-

26 26 Mecanismos de Resistencia Cromosómica: Cromosómica: La resistencia a Trimetoprim está dada por mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibiótico. La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada. La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada. Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. Plasmídica: Plasmídica: La resistencia a ambos antibióticos se da por la portación de variantes no alélicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa)

27 27

28 28 Ácido dihidrofólico Trimetoprim

29 29 Características Farmacocinéticas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo Relación Dosis-Antibióticos Antibióticos dosis dependientes ABC/CIM = K0>K1>K2 Relación Pico/CIM

30 30 Actividad in vitro Actividad sinérgica con beta lactámicos y glicopéptidos. Actividad sinérgica con beta lactámicos y glicopéptidos. Efecto Post antibiótico Efecto Post antibiótico Régimen de dosificación Régimen de dosificación Dosis única Menor incidencia de efectos tóxicos

31 31 REPLICATION TRANSCRIPTION TOPO IV GYRASE

32 32 Organización Normal del DNA en Procariotas

33 33 4 N 1N 1 O Acción de las Quinolonas

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35 35 Efecto de las Quinolonas

36 36 1. Disminución de la concentracion intracelular -permeabilidad reducida y/o -bombas de expulsión activas 2. Modificación de la diana: Cambios en las topoisomerasas 3. Protección de la diana: Proteínas Qnr 4. Inactivación enzimática Acetilasa AAC 6 Ib-cr MECANISMOS DE RESISTENCIA A QUINOLONAS

37 37 4. Inactivación enzimática: Acetilasa AAC 6 Ib-cr Origen plasmídico N-acetilación del grupo amino del radical piperacinil No compromete la actividad frente a aminoglucósidos Afecta a ciprofloxacino y norfloxacino (pero no a otras FQ) Moderado incremento en la CMI Favorece la aparición de mutantes más resistentes MECANISMOS DE RESISTENCIA A QUINOLONAS

38 38 LUEGO DE LA INTRODUCCIÓN DE UN NUEVO ANTIBIOTICO TARDE O TEMPRANO SE DESARROLLA RESISTENCIA AL MISMO

39 39 TIPOS DE RESISTENCIA NATURAL: propia del microorganismo. Por ejemplo: resistencia a la vancomicina en bacilos gram negativos ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a lo largo del tiempo. Por ejemplo: resistencia a penicilina en S.pneumoniae Esta resistencia puede ser: En un solo paso ( Plasmidica ) En forma gradual ( Cromosomica )

40 40 Inactivación enzimática Alteraciones de la permeabilidad Alteraciones de la diana Nuevas vías metabólicas MECANISMOS BIOQUÍMICOS DE RESISTENCIA


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