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ANTIBIOTICOS: 1. Generalidades y Métodos de Estudio 2.Antibióticos activos sobre cocos Gram positivos 1era Parte Trimetoprim/Sulfametoxazol.

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1 ANTIBIOTICOS: 1. Generalidades y Métodos de Estudio 2.Antibióticos activos sobre cocos Gram positivos 1era Parte Trimetoprim/Sulfametoxazol

2 Antibiótico MOLECULA NATURAL, SINTETICA O SEMISINTETICA CAPAZ DE INDUCIR LA MUERTE O DETENER EL CRECIMIENTO DE UNA POBLACION BACTERIANA.

3 Historia de los antibióticos Linea temporal de eventos , Descubrimiento de la Penicillina 1932, Descubrimiento de las Sulfonamides 1940s:Penicilina comienza a comercializarse, sintesis de cefalosporinas 1952, Descubrimiento de la Erythromycin 1956, Se introduce la Vancomicina 1962, Surgimiento de las Quinolones 1980s, Disponibles las Fluoroquinolonas Disponible el Linezolid

4 CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS Según sitio blanco Inhibición de la pared ß-lactámicos Glicopéptidos Fosfomicina Bacitracina Metabolismo del ácido Fólico Trimetoprim Sulfonamidas Replicación del DNA (DNA girasa) Quinolonas Síntesis proteica 50S: Eritromicina Clindamicina Síntesis proteica 30S: Aminoglucósidos Tetraciclina

5 LUEGO DE LA INTRODUCCIÓN DE UN NUEVO ANTIBIOTICO TARDE O TEMPRANO SE DESARROLLA RESISTENCIA AL MISMO

6 Capacidad de una cepa bacteriana dada de resistir la acción de cierto antibiótico.

7 TIPOS DE RESISTENCIA NATURAL: propia del microorganismo. Por ejemplo: resistencia a la vancomicina en bacilos gram negativos ADQUIRIDA: es aquel tipo de resistencia que determinada especie ha adquirido a lo largo del tiempo. Por ejemplo: resistencia a penicilina en S.pneumoniae

8 Se habla de resistencia en tres niveles: 1-Mecanismo de resistencia: codificado por la célula bacteriana 2-Resistencia poblacional 3-Resistencia de una población que esta produciendo una infección-

9 Mecanismo molecular utilizado por la célula bacteriana para resistir la acción de los antimicrobianos. 1. MECANISMOS DE RESISTENCIA HIDRÓLISIS O INACTIVACION ENZIMÁTICA TRASTORNOS DE PERMEABILIDAD Alteración de influjo Eflujo ALTERACIONES DEL SITIO DE ACCION

10 Genes de resistencia Bomba de eflujo antibiótico Enzima hidrolizante antibiótico plásmido Enzima hidrolizante cromosoma Célula bacteriana

11 RESISTENCIA DE UNA POBLACION Capacidad de una cepa de resistir a la acción de una concentración dada de un antibiótico en un medio de cultivo.

12 RESISTENCIA DE UNA POBLACION PRODUCIENDO UNA INFECCION Eficacia Terapéutica

13 ¿Cómo predecir desde el laboratorio el éxito terapéutico? PRUEBAS CUANTITATIVASPRUEBAS CUANTITATIVAS PRUEBAS CUALITATIVASPRUEBAS CUALITATIVAS

14 PRUEBAS CUANTITATIVAS ESTANDARIZADOS: CLSI CIM-mínima concentración de antibiótico capaz de inhibir el crecimiento de una población bacteriana (inoculo estandarizado UFC/ml). CBM- mínima concentración de antibiótico capaz de matar el 99,9% de una población bacteriana (inoculo estandarizado inicial). MACRO Y MICRODILUCION EN CALDO, DILUCION EN AGAR, GRADIENTE ANTIBIOTICO

15 Mismo Inóculo Concentraciones crecientes de antibióticos Punto de quiebre= 8 ug/ml

16 E-TEST

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18 Sensibilidad vs. Resistencia Puntos de quiebre o puntos de corte microbiológicos Se establecen de acuerdo a: COMPORTAMIENTO BACTERIANO Distribución poblacional Presencia de mecanismos de resistencia FARMACOCINÉTICA. Y FARMACODINAMIA DE LAS DROGAS Biodisponibilidad Efecto post antibiótico RESPUESTA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA.

19 PRUEBAS CUALITATIVAS DISCO DIFUSION Método estandarizado de acuerdo a CLSI Preparación y estandarización del inoculo Inoculación de las placas Aplicación de discos Incubación Medida de zonas de inhibición Control de calidad

20 Cepa ATCC

21 OTROS METODOS PARA DETECTAR RESISTENCIA: Pruebas directas Ejemplo: INVESTIGACION DE BETA LACTAMASA DETECCION DE GENES DE RESISTENCIA Ejemplo: mecA

22 Los conocimientos de la farmacocinética y farmacodinamia de los antibióticos son necesarios para la adecuada interpretación de los estudios de sensibilidad.

23 Farmacocinética Concentraciones séricas máximas (Cmax) Tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima (Tmax) Vida media plasmática Tasa de unión a proteínas Difusión a los diferentes tejidos e incluso difusión intracelular Barreras a la penetración de los antibióticos (Ej: LCR, próstata )

24 Farmacodinamia Interacción del antibiótico con el microorganismo causal de la infección y con la flora normal De acuerdo a actividad y duración del efecto bactericida: Antibióticos tiempo-dependientes Antibióticos concentración dependientes

25 Características Farmacocinéticas: Concentración K= Tasa de destrucción Tiempo Relación Dosis-Antibióticos Antibióticos dosis dependientes ABC/CIM = K0>K1>K2 Relación Pico/CIM (Ej: Aminoglucósidos y Quinolonas) Antibióticos Dósis Independiente: Tiempo por encima de la CIM (Ej: ß-lactámicos)

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27 2000 A.C. Come este trozo de raíz Año 1000: Comer estas raíces es una costumbre pagana. Repite esta plegaria 1850: Esta plegaria es una nueva superstición. Bebe esta poción. 1920: Esta poción esta preparada con aceite de serpiente. Toma esta pastilla. 1950: Esta pastilla es ineficaz. Toma penicilina. 1955: Oh!!! Los microorganismos se han hecho resistentes a este antibiótico. Toma tetraciclina : Otros 40 oh!!!!Toma este antibiótico más potente. 2002: Los microorganismos han vencido. Come este trozo de raíz. Fuente:OMS

28 Trimetoprim-Sulfametoxazol

29 Estructura química Las sulfonamidas representan el genérico de la sulfanilamida. Estos fármacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molécula la actividad antibacteriana. Trimetoprim es una 2,4-diamino-5-(3,4,5- trimetoxibenzil) pirimidina. A pesar de tener actividad antimicrobiana propia esta droga fue sintetizada como un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) con la finalidad de potenciar la actividad de las sulfonamidas.

30 Actividad antimicrobiana Las sulfonamidas interfieren con la formación de ácido fólico en las bacterias mediante la inhibición competitiva de la enzima bacteriana dihidropteroato sintasa. Desde un punto de vista microbiológico las sulfonamidas sintéticas son un único agente que opera por homología estructural con el ácido paraaminobenzoico (PABA) en la vía metabolica que lleva al ácido fólico. El Trimetoprim es también un agente antibacteriano sintético que pertenece al grupo de compuestos diaminopiridinas. Puede verse como un antifolato, un análogo del ácido fólico, que inhibe competitivamente la reducción del dihidroflolato al tetrahidrofolato mediante la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR). Esta reacción enzimática es crucial en todas las células, ya que es necesaria para la síntesis del nucleótido Timina (ADN). Ambos ejercen un efecto bacteriostático.

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32 TrimetoprimSulfametoxazol

33 Espectro de actividad antimicrobiana El TMP-SMX es activo contra algunas cepas de Cocos gram (+), Bacilos gram(+), Bacilos gram (-), Cocobacilos gram (-) y algunos otros como Chlamydia trachomatis, Nocardia y Pneumocystis carinii. No cubre a los anaerobios, las micobacterias y el Treponema pallidum

34 Farmacología Vías de Administración: Oral: Alcanza picos en suero de 1 μg/ml luego de 1-4 horas después de la ingestión Intravenosa: Se logran concentraciones en suero de 3.4 μg/mL luego de 1 hora de administrado. Con dosis repetidas el pico de trimetoprim puede aproximarse a los 9 μg/mL. Es posible alcanzar niveles similares con la terapia oral pero solamente después de 2-4 horas de ingerido el antibiótico.

35 Farmacocinética El TMP-SMX se absorbe de forma rápida y completa (95%) a nivel del TGI (El TMP en 2 horas y el SMX en 4 horas). Para obtener el máximo efecto sinérgico la relación en las concentraciones séricas pico debe ser de 20:1 de SMX a TMP, lo cual se logra al utilizar dosis en una relación de 5:1 (Ej.: Bactrim). El 45% del TMP y el 70% del SMX se unen a proteínas. La vida media plasmática para el TMP es de 6 a 17 horas vs. 9 horas para el SMX. El TMP al ser más lipofílico que el SMX, alcanza concentraciones más altas en varios tejidos y fluídos corporales. Ambos compuestos se distribuyen ampliamente en diferentes tejidos y secreciones. También atraviesan la placenta y se excretan por la leche materna. Estos compuestos se eliminan como metabolitos inactivos o sin modificación en un 80% por vía renal y 20% por vía hepática. Se necesita ajustar la dósis si está comprometida la función renal.

36 Toxicidad e interacciones Efectos adversos gastrointestinales: Puede producir anorexia, náuseas, vómito y diarrea en un 10% de los pacientes. Reacciones de Hipersensibilidad: Principalmente en la forma de rash o fiebre; ocurre en el 3 al 5% de los pacientes. Las reacciones de hipersensibilidad son más frecuentes en los pacientes con VIH. Otros: Hipercalemia, meninigitis aséptica y meninigoencefalitis, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, anemia aplásica, agranulocitosis, trombocitopenia, hemólisis, necrosis hepática fulminante, hepatitis y nefritis Intersticial Interacciones: Potencia efecto de Warfarina, hipoglicemiantes orales, Fenitoína y Metrotexate, por desplazarlos de las proteínas.

37 Uso Clínico 1. Infecciones urinarias no complicadas (por pátogenos no resistentes). 2. IVU crónica o recurrente (por patógeno sensible) 3. Prostatitis, orquitis y epididimitis. 1. Exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. 2. Neumonía por Legionella y Pneumocystis carinii. 3. Nocardiosis, ya sea pulmonar o en otros órganos. 4. Granulomatosis de Wegener, (limitada a pulmón o sin vasculitis diseminada) 5. Neumonía Adquirida en la Comunidad (Aunque hay muchos neumococos resistentes) 1. Sinusitis aguda. 2. Otitis media aguda. 1. Diarrea del viajero causada por E. Coli productora de enterotoxinas. 2. Shigellosis, isosporiasis, ciclosporiasis, fiebre tifoidea (Salmonella) y diarrea por Vibrio cholera. 3. Profilaxis de los pacientes con alto riesgo de desarrollar peritonitis bacteriana primaria. Ap. genitourinario Ap. respiratorio Oido-Nariz-Laringe T.G.I.

38 Mecanismos de Resistencia Cromosómica: La resistencia a Trimetoprim está dada por mutaciones en el gen dfr que determinan una mayor expresión de la enzima dihidrofolato reductasa o enzimas con menor afinidad por el antibiótico. La resistencia a sulfonamidas consistiría en mutaciones en el gen folP (dihidropteroato sintasa), resultando en una menor afinidad del antibiótico por la enzima mutada. Otros mecanismos incluyen la sobreproducción de PABA y alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular. Plasmídica: La resistencia a ambos antibióticos se da por la portación de variantes no alélicas y resistentes a ambas drogas de las enzimas blanco cromosómicas (dihidrofolato reductasa y dihidropteroato sintasa)

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41 Ácido dihidrofólico Trimetoprim


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