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Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 Dr. Fabio Martín Lombardo.

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1 Tratamiento de la Diabetes Tipo 2 Dr. Fabio Martín Lombardo

2 Caso clínico Paciente de sexo masculino de 64 años. Diabetes de reciente diagnóstico por síntomas y glucemias entre 190 y 215 mg/dl. HbA1c 8%. Antecedentes familiares de DM2. Peso: 90 kg, Talla 1.70 mts, IMC 31,14 T.A.: 150/80 CT/HDL: 5 Sedentario

3 Varios sitios de acción se encuentran involucrados para mantener la glucosa en equilibrio Tejido adiposo Homeostasis de la glucosa 1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4): Cerebro Hígado Intestino Riñones Músculo Células β Células α Páncreas Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, Reproducido con permiso de la American Diabetes Association.

4 Por su carácter progresivo requiere un tratamiento dinámico, con asociación de drogas con EA potenciales (hipoglucemia, de peso) y limitaciones para su indicación (IR, intolerancia) Su diagnóstico es tardío Siendo su tratamiento complejo… Su asociación con comorbilidades es frecuente Dificultad para alcanzar los objetivos de control

5 HbA1c (2 - 4 anuales) < 7 % Glucemia preprandial mg/dL Glucemia posprandial < 180 mg/dL Objetivos de Control Glucémico Para recordar… Automonitoreo

6 Adaptado de Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384. La fisiopatología de la diabetes tipo 2 comprende tres defectos principales Hiperglucemia Liver Deficiencia de insulina Liberación excesiva de glucosa Resistencia a la insulina (disminución de la captación de glucosa) Páncreas Músculo y tejido adiposo Glucagon en exceso Islote Menos insulina Células alfa Producen glucagón en exceso Células beta Producen menos insulina Hígado

7 Efectos de la insulinorresistencia sobre la célula beta Efectos de la insulinorresistencia sobre la célula beta Hiperglucemia Insulinorresistencia Disfunción de la célula Circulación de AGL Aumenta la lipólisis y los niveles de AGL Aumenta la producción de glucosa hepática Disminuye la captación de glucosa estimulada por insulina Glucotoxicidad Lipotoxicidad

8 Manifestaciones clínicas de la insulinorresistencia DM2, GAA o TAG Dislipidemia – HDL bajo – LDL pequeñas y densas – Hipertrigliceridemia Hipertensión Disfunción endotelial/ inflamación (PCR) Alteración de la trombolisis PAI-1 Insulino resistencia Glucotoxicidad Lipotoxicidad Adiponectina Aterosclerosis Selwyn AP, Weissman PN.

9 Drogas Hipoglucemiantes Sulfonilureas Meglitinidas Inhibidores de DPP – 4 Análogos de GLP-1 Drogas Antihiperglucemiantes Biguanidas Tiazolidindionas Inhibidores de - glucosidasas Antidiabéticos Orales Insulinas y Análogos Entonces… Teniendo en cuenta la fisiopatología, que prescribimos?

10 Insulinosecretagogos (eficacia) Relacionada con la capacidad insulinosecretora de la célula El efecto sobre la GA o la GPP depende del tiempo de inicio de la acción del fármaco y de la duración de su efecto

11 Clorpropamida Activos Glibenclamida Inactivos Activos Gliclazida Inactivos Glimepirida 9,2 Activos Inactivos Glipizida Inactivos Sulfonilureas Meglitinidas Nateglinida 1 Activos Fenilalanina Repaglinida 1 Activos Ácido benzoico Unión al receptor por segundos a minutos Vida Metabolitos media (h) Estimulan la Secreción de Insulina Vida Metabolitos media (h)

12 Los efectos adversos - Hipoglucemia - Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, nauseas, vómitos, reacciones cutáneas Las contraindicaciones - Estados que predisponen a la hipoglucemia - Insuficiencia hepática y renal en fase terminal - Embarazo y la lactancia - Complicaciones agudas, el adelgazamiento - Hipersensibilidad Drogas Hipoglucemiantes Orales

13 Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa paciente/año/% 60 ml/min ml/min ml/min ml/min4.5 < 30 ml/min8.6 Incidencia de Hipoglucemia en pacientes con IRC medicados con Sulfonilureas Diabetes Metabolism 2000; 26:73-85

14 Drogas Antihiperglucemiantes Biguanidas Tiazolidinedionas Inhibidores de las alfa - glucosidasas

15 Mecanismo de acción: Disminución en la absorción de glucosa.Disminución en la absorción de glucosa. Disminución en la gluconeogénesis hepática.Disminución en la gluconeogénesis hepática. Aumento en la glucolisis anaeróbica.Aumento en la glucolisis anaeróbica. Aumento en la captación tisular de glucosa.Aumento en la captación tisular de glucosa. Aumento en la unión de la insulina al receptor.Aumento en la unión de la insulina al receptor. Aumento en la acción de la insulina post-receptor.Aumento en la acción de la insulina post-receptor. DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA METFORMINA

16 Metformina Fosforilación/Activación de AMPK ATP Actividad de Acetil CoA Carboxilasa Expresión y actividad del factor de transcripción SREBP-1 De la producción hepática de glucosa El transporte muscular de glucosa Expresión hepática de enzimas lipogénicas FAS, L-PK, s14 Malonil CoA Síntesis hepática de Ac. Grasos y VLDL βoxidación de Ac Grasos Esteatosis hepática Sensibilidad hepática a la insulina Triglicéridos Glucemia Zhou G y col JCI; 108:1167, 2001

17 Propiedades farmacocinéticas Biodisponibilidad (%) AbsorciónCompleta a las 8 horas CirculaciónNo se liga a proteínas plasmáticas Concentración estable < 1 ug/ml (se alcanza en hs) Metabolización hepática No se conoce EliminaciónRenal, en parte por secreción tubular (3.5 veces superior al clearance de creatinina) Atraviesa barrera placentariaMadre (1,05 ug) Cordón (0.63 ug) Vida media4 a 8 horas Hague et al, BMJ, Dec 2003

18 Efectos adversos Síntomas gastrointestinales –Náuseas –Diarrea –Anorexia –Molestia abdominal –Sabor metálico Acidosis láctica Disminución de la absorción de –Acido fólico –Vitamina B12 Reacción alérgica cutánea 10 % de los casos Pensarla siempre!

19 Insuficiencia hepática Insuficiencia renal Creatinina > 1.5 y 1.4 mg/dl Clearance Cr. < 50 ml/min. Condiciones de hipoxia tisular (insuficiencia respiratoria, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial severa) Alcoholismo Desnutrición importante Relativas (temporarias) Gestación o lactancia Infecciones frecuentes Mayores de 80 años Uso de contrastes yodados Preparación quirúrgica Metformina Contraindicaciones Suprimir h antes Diab Obes Metab,2005;7:

20 IRXR –Liberación de 90% de droga a los 30 min –Tmáx: ~4 hrs –Liberación de 90% de la droga a las 8-9 horas –Cmáx menor que IR –Tmáx : 7-8 hrs Metformina Farmacocinética comparativa AUC similar XR/IR Exposición sistémica equivalente con XR QD vs IR BID Distribución, metabolismo y excreción iguales Sherwyn L Schwartz, Jaqueline F Wu, Bret BernerExpert Opin. Pharmacother. (2006) 7(6):

21 Metformina XR EficaciaTolerancia

22 Adherencia XR vs IR –Una vez al día –Mejor tolerancia –Mayor adherencia

23 Potenciales usos de la metformina en patologia no diabetica 1.Prevención en diabetes 2 2.Infertilidad femenina, síndrome de ovario poliquístico. 3.Prevención de la enfermedad cardiovascular 4.Prevención del cáncer 5.Tratamiento en obesidad. 6.Tratamiento en hígado graso no alcohólico.

24 Incrementan la transcripción de genes sensibles a la insulina, que codifican proteínas que intervienen en la homeostasis de la glucosa y de los lípidos PPARs Receptores Nucleares Activadores de la Proliferación de Peroxisomas Tiazoledindionas Se activan por fosforilación y por la interacción de ligandos fisiológicos y farmacológicos

25 Activación PPAR Tejido Adiposo (+) diferenciación del adipocito (+) GLUT 4 (-) Citoquinas lipólisis grasa visceral oxidación de AG Músculo Esquelético (+) captación de glucosa (-) transporte de AG Hígado (-) gluconeogénesis Rosiglitazona Pioglitazona PPAR Efectos adversos - Incremento de peso - Expansión volumen plasmático - Alteraciones hepáticas - Incremento de fractura distal Contraindicaciones - Insuficiencia cardíaca - Edemas - Hepatopatías Diabetologia 2008;51 (1):8-11.

26 Inhibidores de las Alfa-Glucosidasas Inhiben las alfa-glucosidasas (maltasas, sacarasas, dextrinasas, glucoamilasas) presentes en las vellosidades intestinales, enzimas que actúan en el desdoblamiento de la sacarosa, maltosa y otros oligosacáridos en monosacáridos (glucosa, fructosa, galactosa) Metabolism. 1982;31: Demoran la digestión de los HC con reducción de los picos glucémicos postprandiales

27 Absorción < 2 % Metabolismo Enzimas digestivas Eliminación Riñón y heces Efecto hipoglucemiante menor al de las Su y Metformina glucemia basal mg/dl - glucemia posprandial mg/dl HbA1c 0,5 – 0,8 % Acarbosa Trastornos GI Embarazo, lactancia Complicaciones agudas Insuficiencia renal Cirrosis hepática Hipersensibilidad Contraindicaciones Diabetes Care 2006;29(8):

28 Mecanismo de Acción de los AO en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2 TZD=thiazolidinedione; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003; 3 (Suppl 1): S24–S40. Disfunción del Islote Inadequada supresión de Glucagon (disfunción cel ) Disminución progresiva de la función de la cel β Insuficiente secrecion de Insulina (disfunción cel β) Sulfonilureas Glinidas TZDsMetformina Insulinorresistencia (Alteración de la acción de la Insulina) Incretinas

29 Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la Diabetes tipo 2 Insulina (µU/ml) Glucagon (µµg/ml) Glucosa (mg/100 ml) *Insulina medida en cinco pacientes Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) –60 Tiempo (minutos) Ingesta Glucagon no suprimido Respuesta insulínica deprimida/retardada

30 LA HIPERGLUCAGONEMIA ES UN ACTOR FISIOPATOLOGICO HABITUALMENTE OLVIDADO

31 EN DIABETES TIPO 2 EL EFECTO INCRETINA SE ENCUENTRA REDUCIDO Y LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTÁ AUMENTADA Y LA SECRECIÓN DE GLUCAGÓN ESTÁ AUMENTADA

32 INCRETINAS INTESTINALINSULINA SECRECIÓN

33 Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483. Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa por medio de efectos sobre la función de las células de los islotes GLP-1 y GIP activos Liberación de hormonas intestinales incretinas Páncreas Control de glucosa en sangre Tracto GI Glucagon de células alfa (GLP-1) Dependiente de glucosa El aumento de insulina y la reducción de glucagon reducen la liberación hepática de glucosa Células alfa Dependiente de glucosa Insulina de células beta (GLP-1 y GIP) Células beta La insulina aumenta la captación periférica de glucosa Ingestión de alimentos

34 ¿Cuán relevantes son las alteraciones del efecto incretinas en la fisiopatología de la DM2?

35 Cociente proinsulina : insulina A medida que la función de la célula beta se deteriora, aumenta la relación proinsulina : insulina Ello es un marcador de estrés retículo- endoplasmático Podría ser una señal que dirija a las células a la apoptosis GLP-1 reduce el cociente proinsulina : insulina

36 GLP-1 y GIP Degradación enzimática La vida media de GLP-1 es extremadamente corta (1-2 min) Lo mismo sucede con GIP La razón: DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4)

37 Enfoques actuales basados en GLP-1 para mejorar el control glucémico Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53: Agentes que imitan las acciones de GLP-1 (incretin-miméticos) –Derivados de GLP-1 resistentes a DPP-4 Agonistas de GLP-1, GLP-1 unida a albúmina –Péptidos novedosos que imitan las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida Liraglutida Agentes que prolongan la actividad de la GLP-1 endógena –Inhibidores de DPP-4 : Sitagliptina Saxagliptina Vildagliptina Linagliptina

38 Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina La glucosa estimula la secreción de insulina Célula β Pancreática ATP/ADP Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente Glucosa Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

39 Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente Receptor de GLP-1 cAMP ATP Ca 2+ Gránulos de insulina Se libera una cantidad limitada de insulina en respuesta a la estimulación del receptor de GLP-1 ante la ausencia de glucosa Célula β Pancreática Liberación de insulina Glucosa Drucker DJ, et al. Proc Natl Acad Sci. 1987;84: ; Moens K, et al. Diabetes. 1996;45: ; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

40 Receptor de GLP-1 Gránulos de insulina Las acciones insulinotrópicas de GLP-1 son glucodependientes Célula β Pancreática ATP/ADP Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje- dependiente cAMP ATP Ca 2+ Glucosa Ca 2+ Liberación de insulina Moens K, et al. Diabetes. 1996;45: ; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

41 H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH 2 Exenatida GLP-1 Humano Sitio de Inactivación de la DPP-IV Exenatida (Exendina-4) Versión sintética de la proteína salival presente en el monstruo de Gila Aproximadamente un 50% de identidad con el GLP-1 humano Se une a los receptores del GLP-1 humano en las células β in vitro Resistente a la inactivación de la DPP-IV Adaptado de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26: EXENATIDA

42 Efectos de GLP-1 en la cél. β en sujetos sanos Secreción de insulina

43 GLP-1 es clivada e inactivada por DPP-4

44 Exenatide NO es inactivada por DPP-4 Secreción de insulina

45 GLP-1 ACILADA (AC. PALMITICO ), INTERACCION CON ALBUMINA MENOR DEPURACION POR DPP 4 MENOR FILTRADO GLOMERULAR VIDA ½ : 12 HORAS POSOLOGIA : 0,6 – 1,8 mg/dia. UNICA DOSIS LIRAGLUTIDA

46 INSUFICIENCIA RENAL AVANZADA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL CRONICA GASTROPARESIA HIPERSENSIBILIDAD EMBARAZO CONTRAINDICACIONES DE LOS AGONISTAS DE GLP1

47 Koehler et al, Diabetes (2009 Fineman MS, et al. Diabetes Care 2003; 26: Exenatida Liraglutida Hipoglucemia (> asociada con SU) Gastrointestinales: naúseas (30-50%), vómitos (15%), diarrea y distension abdominal Insuficiencia renal 78 casos (62 falla renal aguda) Pancreatitis Incidencia 0,27 por pacientes/año 30 casos (27 alcohol, litiasis, HTG) - 2 muertes Agonistas de GLP1 Efectos Adversos

48 La Inhibición In Vitro e In Vivo de DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas biológicamente activas GLP-1 y GIP Adaptado de Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. Liberación de GIP y GLP-1 intestinal Acciones de GIP y GLP-1 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Degradación Rápida (minutos) Ingesta Enzima DPP-4 Inhibidor de DPP-4

49 La inhibición de DPP-4 previene la inactivación de GLP-1 Secreción de insulina

50 QuímicaMetabolizaciónEliminación Sitagliptinaβ-amino acid-basedNo metabolizadoRenal (~80% inmodificado) VildagliptinaCyanopyrrolidine Hidrolizado en hígado a metabolito inactivo (P 450 independent) Renal (22% como molécula madre, 55% como metabolito) SaxagliptinaCyanopyrrolidine Metabolizado en hígado – Metabolito activo (via P 450 3A4/5) Renal (12-29% como madre, 21-52% como metabolito) Alogliptina Modified pyrimidinedione No metabolizadoRenal (>70% inmodificado) LinagliptinaXanthine-basedNo metabolizado Biliar (inmodificado); <6% via renal Caracteristicas de los Inhibidores de DPP4

51 ¿Qué aspectos relacionados con la seguridad de las incretinas es necesario necesario destacar?

52 Complicaciones y Efectos de la Hipoglucemia Severa Nivel de Glucosa en plasma mg/dL mmol/L 1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299– Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4):868–870. Incremento de riesgo cardíaco por arritmias 1 Progresiva Neuroglucopenia 2 Prolongación anormal de la repolarización QTc y QTd Muerte Súbita Disfunción Cognitiva Comportamiento inusual Coma Muerte cerebral

53 Por lo tanto… La selección de los antidiabéticos orales Efectividad para disminuir la glucemia Efectos extra-glucémicos que puedan reducir las complicaciones a largo plazo Perfil de seguridad Tolerabilidad Efecto sobre el peso corporal Costo Diabetes Care 2006;29(8):

54 Mecanismo Fisiopatológico INSULINO RESISTENCIA INSULINO DEFICIENCIA HbA1c Evitar las variaciones Glucémicas de Ayuno, Preprandiales y Posprandiales

55 Diabetes Care, Volume 32, Number 1, January 2009, Standards Of Medical Care In Diabetes2009 Diabetes Care, ( 32) S13 – S61 La elección del tratamiento de la DM 2, con el objetivo de alcanzar el control glucémico adecuado, debe ser individualizada para cada paciente

56 Muchas gracias por su atención


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