ATEROSCLEROSIS Ana García Campos. MIR III Cardiología

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1 ATEROSCLEROSIS Ana García Campos. MIR III Cardiología
Tutor: José Ángel Rodríguez Fernández 21 enero 2009

2 ATEROSCLEROSIS  se caracteriza por:
MÚSCULO LISO PROLIFERACIÓN MACRÓFAGOS INFLAMACIÓN ATEROSCLEROSIS LÍPIDOS COLÁGENO NECROSIS

3 ATEROSCLEROSIS (Evolución temporal)
ESTRÍA GRASA PLACA FIBROADIPOSA PLACA VULNERABLE NORMAL PLACA COMPLICADA Ya desde el nacimiento el hombre posee zonas de íntima más engrosada (engrosamiento intimal adaptativo) principalmente a nivel de zonas de bifurcación, que no supone un hallazgo patológico. El proceso de aterosclerosis se inicia ya en la infancia con la formación de ESTRÍAS GRASAS, que implica un mayor acúmulo de grasas en zonas de íntima ya engrosada. Posteriormente a medida que avanza la edad es más frecuente encontrar lesiones ateroscleróticas y, además, encontrarlas en fases más avanzadas (a partir de la cuarta década). 1º decenio 3º decenio 4º decenio Strong JP. JAMA 1999;284:727 Libby P. Circulation 2001;104;

4 LA ARTERIA NORMAL ÍNTIMA MEDIA ADVENTICIA LÁMINA ELÁSTICA INTERNA
Proteoglicano HEPARAN SULFATO ENDOTELIO MEMBRANA BASAL ÍNTIMA LÁMINA ELÁSTICA INTERNA MEDIA LÁMINA ELÁSTICA EXTERNA INTIMA: Capa más interna de la pared arterial. Muy fina. Compuesta por: ENDOTELIO: monocapa de células en contacto directo con la sangre. Célula muy activa, con papel crucial en la homeostasis vascular y sanguínea. LÁMINA BASAL: muy fina en las primeras etapas de la vida en el hombre. Con el envejecimiento se engruesa y contiene algunas cels m. lisas (engrosamiento intimal difuso), y en algunas localizaciones tiende a ser más gruesa que en otras (ej. DAp). Contiene colágenos no fibrilares (IV), laminina, fibronectina…. MEDIA: limitada por las láminas elásticas interna y externa. Los índices de proliferación celular en esta capa son muy bajos, estando equilibrados con los de destrucción celular. En las arterias elásticas contiene capas concéntricas de cels m lisas entrelazadas por una matriz extracelular con abundantes fibras elásticas. En las arterias musculares las células musculares lisas se disponen de forma menos ordenada. ADVENTICIA: Contiene fibras de colágeno con disposición más laxa, vasa vasorum, terminaciones nerviosas. Contiene pocas células (fobroblastos, mastocitos…) ADVENTICIA

5 -MODULACIÓN TONO VASOMOTOR -REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO SANG
ENDOTELIO: Funciones NO NO NO NO NO NO -MODULACIÓN TONO VASOMOTOR -REDISTRIBUCIÓN DEL FLUJO SANG (SUSTANCIAS VASOACTIVAS) HOMEOSTASIS SANGUÍNEA (EQUILIBRO PRO-/ANTI-COAGULANTE) ENDOTELIO: monocapa de células en contacto directo con la sangre. Es un órgano paracrino y autocrino. Célula muy activa, con papel crucial en la homeostasis vascular y sanguínea. Expresa moléculas de proteoglucano heparán sulfato (cofactor de la Antitrombina III) en su superficie que la permiten estar en contacto con la sangre sin activar la coagulación, junto con otras moléculas (trombomodulina…). Además dispone de potentes mecanismos fibrinolíticos por si se iniciase la formación de un trombo en su superficie (activadores del plasminógeno tisular o urocinasa). Aunque también produce moléculas protrombóticas (FvW…). Actúa como membrana semipermeable regulando el paso de sustancias desde le torrente sanguíneo a la pared del vaso. Tiene un papel muy importante en la fisiopatogenia de la Aterosclerosis. Contribuye a la modulación del flujo sanguíneo. Produce sustancias vasoactivas: Endotelina, Prostaciclina…. Mediante la secreción de citocinas y mediadores, contribuye a la regulación del crecimiento de otras cels (cel m lisas..) Interviene en la oxidación de las LDL. EQUILIBRIO local PRO-/ANTI-INFLAMATORIO OXIDACIÓN DE LDL Regula PROLIFERACIÓN CELULAR MEMBRANA SEMIPERMEABLE

6 ENDOTELIO: Disfunción Endotelial
NO < producción NO AC induce vasoconstricción > expresión moléc adhesión NO Inducida/empeorada por: -ESTRÉS OXIDATIVO LDL oxidadas Tabaco Resistencia a Insulina < HDL… - Alteración PATRÓN DE FLUJO SANGUÍNEO -HTA… Revertida/atenuada por: Corrección de DL (dieta / Estatinas) IECA (Quinalapril) Antioxidantes (Vit C, E, Folato) Flavonoides L-Arginina Ejercicio aeróbico Estrógenos En la DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: Adhesión plaquet. facilitada Estado endotelial Pro-Trombótico Entrada de Monocitos  inflamación Proliferación celular en íntima DISFUNCIÓN ENDOTELIAL: alteración de las funciones normales del endotelio (que acabamos de ver). Sobre todo es muy relevante la alteración den la regulación del flujo sanguíneo. Se ve en pacientes asintomáticos con AF de C Isq precoz sin otros FRCV. Se altera la producción de NO, se expresan más moléculas de adhesión leucocitaria en la superficie. Inducida/empeorada por: ESTRÉS OXIDATIVO Trastornos en el patrón hemodinámico fisiológico de la sangre (fuerzas de cizalla alternantes…) en bifurcaciones y acodaduras (magnificado en el caso de HTA) Revertida por: Corrección de DL (estatinas y dieta, y disminución de peso) IECA (comprobado con Quinalapril, no con Enalapril, resultados dispares con ARA2). Antioxidantes (Vit C en fumadores (est muy pequeño), Vit E en DM, Folato) L –Arginina (precursor de NO). Flavonoides (vino tinto, té) Ejercício aeróbico (demostrado que disminuye disfu endotelial en hombre sedentarios). Estrógenos (y tamoxifeno / raloxifeno). En el endotelio disfuncionante se aprecia sobre todo una menor síntesis y liberación de NO, que influye casi en el conjunto de sus acciones (efecto normal inhibiendo adhesión plaquetaria y de monocitos, reduciendo el potencial protrombótico del endotelio inhibiendo la expresión de factor tisular). Existen una serie de agonistas de NO, que promueven su síntesis y liberación: acetilcolina, histamina, trombina, serotonina, ADP, bradicinina, noradrenalina. El diagnóstico de la disfunción endotelial es difícil, porque la afectación puede ser local, y los estudios realizados a nivel sistémico verían “diluida” la presencia de factores provenientes de ese lecho disfuncionante entre la producción del resto de los lechos. Para el estudio de la disfunción endotelial en el lecho coronario se ha propuesto la infusión selectiva intracoronaria de Acetilcolina y, posteriormente, la medida de la respuesta del diámetro del vaso y el cálculo de la velocidad pico del flujo coronario. EFECTOS NO: Inhibidor adhesión plaquet. Reduce potencial Pro-Trombótico endotelial Inhibe adhesión monocitos DIAGNÓSTICO: Difícil Infusión selectiva intracoronaria de Acetilcolina Medida de la respuesta del diámetro del vaso cálculo de la velocidad pico del flujo coronario ECO de arteria braquial durante hiperemia reactiva Vit C: Kaufmann PA. Circulation 2000;102:1233 L-Arginina: Maxwell AJ. JACC 2002;39:37 Ejercicio: DeSouza CA. Circulation 2000;102:1351 IECA: Anderson TJ. JACC 2000;35:60

7 PATOGENIA FRCV clásicos “Disfunción endotelial”
Efectos hemodinámicos (tipo de flujo…) Factores inflamatorios/inmunológicos Endotoxinas… Hipoxia Homocisteina ¿agentes infecciosos? (virus, bacterias) Las primeras fases de la formación de la placa de ateroma en el hombre, continúan siendo objeto de múltiples estudios, pues todavía son grandes desconocidas. Lo que conocemos proviene de Estudios necrópsicos de jóvenes muertos por causas no cardiovasculares Estudios en animales Se han descrito múltiples factores que pueden contribuir a la patogeina de la aterosclerosis.

8 ACUMULACIÓN DE LÍPIDO EXTRACELULAR
DIETA ATEROGÉNICA LDL-Ch oxidadas: Disrupción superficie endotelial Citocinas proinflamatorias > agregación plaquetaria NADH/ NADPH ESTRÉS OXIDATIVO LDL-Ch macrófago ACUMULACIÓN DE LIPOPROTEINAS EN LA ÍNTIMA (ACÚMULO EXTRACELULAR) Tras el inicio de una dieta aterogénica, rica en colesterol y grasas saturadas, se objetiva el acúmulo de partículas lipoproteicas (azules) en la íntima arterial. Estas partículas se adosan a los Proteoglucanos (PG; verdes) de superficie y tienden a formar agregados. Se piensa que su unión a los PG conlleva la capura y retención de estas partículas (prolongando su tiempo de residencia); además esta unión las hace más proclives a la oxidación y a otras modificaciones químicas (glucación… consideradas parte de la patogenia de la Aterosclerosis). Otros estudios sugieren una ¿permeabilidad especial? del endotelio donde se formará la placa de ateroma a las partículas de Ch LDL. Hay otros factores que van a contribuir al estrés oxidativo: la expresión de oxidasas NADH / NADPH por las células vasculares; la expresión en leucocitos presentes en la pared arterial de mieloperoxidasa y lipoxigenasas. De este modo se llega a la acumulación de lípidos en el espacio extracelular, que se visualiza como un color más oscuro. Las partículas LDL oxidadas pueden causar varios efectos: disrupción de la superficie celular endotelial Promueven que los macrófagos liberen citocinas proinflamatorias, y la producción de anticuerpos Auementa la agregación plaquetaria Las partículas de colesterol HDL, tienen propiedades antiaterogénicas, realizando el transporte reverso del Ch, manteniendo la función del endotelio, la viscosidad sanguínea. Triglicéridos y Lipoproteina(a), continúan siendo controvertidos. HDL LDL-Ch oxidado Proteoglucano

9 Receptores “LIMPIADORES”
ACUMULACIÓN DE LÍPIDO INTRACELULAR Receptores “LIMPIADORES” ACUMULACIÓN DE LÍPIDO INTRACELULAR (FORMACIÓN DE CÉLULAS ESPUMOSAS) Una vez que los monocitos se encuentran en la íntima, pueden acumular lípidos y convertirse en CÉLULAS ESPUMOSAS. El receptor clásico de superficie para las LDL-c (presente en múltiples células), no interviene en el acúmulo de lípidos por estos macrófagos. “Receptores limpiadores “ o “Scavengers”, son los que intervienen en la captación excesiva de lípidos por estas células. Familia A: se unen a LP modificadas; parecen participar en su paso al interior de las células. CD36 Macrosialina: unión específica a LDL oxidada. Una vez transformados en células espumosas, se dividen, estimulados por factores (comitógenos) que se encuentran en la placa de ateroma: factor estimulante de colonias de macrófagos, IL-3, Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. EL ATEROMA NACIENTE CONSISTE FUNDAMENTALMENTE EN MACRÓFAGOS LLENOS DE LÍPIDOS. El Ch acumulado en los macrófagos induce disfunción mitocondrial, apoptosis, necrosis y liberación de proteasas y citocinas proinflamatorias y protrombóticas. Familia A CD 36 Macrosialina

10 * * * * * * * * * INFILTRACIÓN LEUCOCITARIA EMIGRACIÓN MARGINACIÓN
Selectina E Selectina p EMIGRACIÓN MARGINACIÓN * VCAM-1 ICAM-1 * * * MCP-1 * * * IL-8 * * INFILTRACIÓN LEUCOCITARIA Este es otro aspecto clave de la aterogenia. En general las células endoteliales normales resisten a las interacciones de adherencia con los leucocitos (incluso en la inflamación, en la que los linfocitos salen de la luz vascular a nivel de las vénulas post-capilares). En el contexto de la hipercolesterolemia / disfunción endotelial, los leucocitos se adhieren al endotelio y pasan por diapédesis entre las uniones intercelulares endoteliales, penetrando así en la íntima. Una vez allí acumulan lípidos y se convierten en células espumosas. Se acumulan principalmente: MONOCITOS y LINFOCITOS T. A.- ADHERENCIA: Moléculas de adherencia leucocitaria expresadas por las células endoteliales: VCAM-1 (molécula de adherencia celular vascular 1; interactúa con la integrina VLA-4 que se expresa en los leucocitos que se acumulan en la placa de ateroma inicial), ICAM-1 (molécula de adeherencia leucocitaria intercelular 1), Seleptina p (fomenta marginación de los leucocitos, estudios recientes la relacionan con la migración de cels m lisas a la lesión, y en ratones sin esta molécula las placas son de pequeño tamaño), Selectina E (atrae PMN, no papel en ateroma). La expresión de selectinas modulada por el factor nuclear de transcripción NF-kappa-B B.- EMIGRACIÓN: Los leucocitos reciben una señal (Quimocinas, o “citocinas quimioatrayentes”) que les hace atravesar el endotelio y penetrar en la pared arterial. MCP-1 (proteína quimioatractiva monocitaria 1): se forma en el endotelio en respuesta a las lipoproteínas oxidadas y otros estímulos; se forma por m. liso en respuesta a mediadores de inflamación. Favorece quimiotaxis de los monocitos. Presente en mayor cantidad a nivel de las placas de ateroma. IL-8. (en aterosclerosis experimental). ….

11 * * * * * * * * * * * γ + - INM. INNATA INM. ADAPTATIVA
Papel de la INFLAMACIÓN INM. INNATA INM. ADAPTATIVA γ * + * * * * * * * Th1 Los resultados de diferentes estudios coinciden en indicar que la inflamación tiene una importancia fundamental en la aterogenia. Se ha visto que la presencia de niveles elevados de marcadores de inflamación sistémicos (PCR, el mejor estudiado…) se asocian directamente con riesgo aterogénico. Una importante fuente de mediadores inflamatorios (citocinas, quimiocinas, factor activador plaquetario…) en el seno de la lesión aterosclerótica, la constituyen las células espumosas. Además también pueden contribuir a la formación de un medio oxidante (anión superóxido….). De esta forma se fomenta la respuesta inflamatoria en la placa: INMUNIDAD INNATA (amplificación de la respuesta inmunológica que no depende de una estimulación antigénica). Estudios más recientes indican que la INMUNIDAD ADAPTATIVA/ESPECÍFICA también tiene un papel en la formación de la placa. Células presentadoras de antígeno (células endoteliales, macrófagos y células dendríticas) presentan antígenos a los linfocitos T residentes y pueden ser activados. Una vez actlivados los linfocitos T pueden secretar grandes cantidades de citocinas capaces de modular la aterogenia.  ANTÍGENOS (capaces estimular esta respuesta adaptativa): lipoproteínas modificadas; prot del golpe de calor; beta-2 glucoproteína 1b y agentes infecciosos.  Citoquinas Th1 (IFN gamma, ligando CD40, TNFalfa) pueden activar células de las paredes vasculares y desencadenar la desestabilización y aumento del potencial trombogénico de la placa.  Citoquinas Th2 (IL-10): inhibidores de inflamación.  Linfos Citolíticos: pueden estimular citolisis y apoptosis de células musculares lisas / macrófagos / células endoteliales  contribuye a la progresión y complicación de la placa. CONCLUSIÓN: la inmunidad tanto innata como adaptativa puede tener un efecto pro- como anti- aterogénico. - Th2 Th1: IFNγ Ligando CD40 TNFα * IL-10 * *

12 ¿Efecto directo en la aterogenia?
INFLAMACIÓN - Reactante de fase aguda. -Producido por hepatocitos, tej adiposo y macrófagos FUNCIÓN: activa el complemento, interviene en fagocitosis PCR ¿Efecto directo en la aterogenia? Se encuentra en las lesiones Se une a LDL  facilita su captación por macrófagos Induce expresión de molec. de adhesión Su administración a animales favorece la aterosclerosis. “En contra” N Engl J Med 2008;359:1897. Polimorfismos del gen de PCR asociados a niveles elevados de PCR no se asocian en sí mismos a un riesgo CV elevado “A favor” Se ha visto que la presencia de niveles elevados de marcadores de inflamación sistémicos (PCR, el mejor estudiado…) se asocian directamente con riesgo aterogénico. ¿Esta asociación se debe simplemente a que la PCR es un marcador de la inflamación que está teniendo lugar o a que tiene un efecto directo? Varias observaciones indican que puede haber un efecto directo de la PCR sobre la aterogenia: Se encuentra PCR en lesiones ateroscleróticas Se une a LDL y permite que sea captada por lo macrófagos sin necesidad de oxidación previa. Induce expresión de moléculas de adhesión celular (MCP-1, IL6) Su administración a animales de experimentación promueve la aterosclerosis. JUPITER N Eng J Med 2008; 359: REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38. - Predictor independiente de eventos CV - Tto con Estatinas de pacientes sanos con PCR elevada y LDL normal, disminuye eventos CV -En prevención secundaria (C isquémica) - Tto con Estatinas a altas dosis reduce la progresión de la aterosclerosis por su efecto sobre LDL y PCR Zwaka TP. Circulation 2001;103:1194 Pasceri V. Circulation 2000;102:2165

13 RESUMEN * * * * NADH/ NADPH * * * * * Modificado de: Faxon DP, Fuster V, Libby P. Circulation 2004;109:2617

14 FOCALIDAD HETEROGENEIDAD ESPACIAL: Predilección por:
Lugares proximales Bifurcaciones Vasos muy ramificados  ¿base hidrodinámica? Aorta Abdominal Prevalencia de Estrías Grasas % Prevalencia de ateromas % Edad, a (n=559) Edad, a (n=610) FOCALIDAD DE LA FORMACIÓN DE LAS LESIONES Se ha comprobado una heterogeneidad espacial en la afectación aterosclerótica. A pesar de que los factores favorecedores de la aterosclerosis (lipoproteínas, toxinas…) transportados por el torrente sanguíneo bañan por igual todo el lecho vascular, es típico que los ateromas se formen de manera focal. Se han postulado múltiples explicaciones (teoría del leiomioma como origen de las placas…), pero ninguna es la definitiva, y la búsqueda de una explicación mecánica es complicada. Predilección por los lugares de lesión en las partes proximales de las arterias después de los puntos de ramificación / y que las arterias que no tienen muchas ramas no suelan desarrollar aterogenia (mamaria int, radial…)  sugiere una base hidrodinámica: la distorsión local del flujo promueve las primeras fases de la aterogenia y el flujo laminar puede tener efectos “antiaterogénicos” (expresión de genes inductores de producción de superoxidodismutasa, sintetasa de NO…). Modificado de: Strong JP. JAMA 1999;284:727 Hagiwara H. Circulation 1998;98:2584

15 CLASIFICACIÓN AHA I II III PREATEROMA LES INICIAL ESTRÍA GRASA
*Esta clasificación pretende correlacionar una clasificación de las lesiones ateroscleróticas basada en la Histología con la clínica. Además están ordenadas según la evolución temporal que se espera (en los primerios estadios esta evolución es previsible, pero a partir del ateroma, la evolución puede diversificarse). -ESTRÍA GRASA(II): engrosamiento focal de la íntima con aumento de cels m lisas y matriz extracelular, seguido de acumulación intracelular/extracelular o ambas de lípidos. También se encuentran macrófagos y una cantidad variable de linfocitos T. PRE ATEROMA (III): evolución de la estría grasa. Acumulación de tej conjuntivo y mayor número de cels m lisas con lípidos y un núcleo profundo de lípidos extracelulares. PREATEROMA Stary HC. Circulation 1995;92:

16 CLASIFICACIÓN AHA IV V VI ATEROMA FIBROATEROMA PLACA COMPLICADA
LESIONES AVANZADAS: núcleo lipídico necrótico. Pueden calcificarse o no. Se asocian a remodelado de la arteria. Acumulación de lípidos, células y matriz extracelujar asociada a desorganizaicón estructural (engrosamiento de la íntima, deformidad de la pared arterial). Puede producir estenosis significativa o no. Pueden ser visibles en la angiografía o no. ATEROMA (IV): tiene un core lipídico bien delimitado pero extenso. Suele ser una lesión excéntrica. Suele asociarse a remodelado positivo. Alrededor del core lipídico pueden encontrarse los elementos celulares desplazados por el mismo (cels m lisas, macrófagos, mastocitos, linfocitos T…) y neovasos. La capa de íntima entre el core lipídico y la luz es casi normal(poco colágeno y pocas cels m lisas). Susceptible de romper. FIBROATEROMA (V): similar a ateroma pero con capa de íntima sobre el core lipídico intensamente fibrosada. Más estenóticas que IV. Puede complicarse. Puede haber microhemorragias. Va: core lipídico y superficie muy fibrosada. En ocasiones puede relacionarse con integración de un trombo antiguo debido a rotura de la placa. Vb: core lipídico y resto de la placa calcificada. Vc: ausencia de core lipídico, mínima presencia de lípidos en la lesión. Carácterísticos de arterias de MMII. Hipótesis: organización de trombo, resorción de core lipídico, expansión de fibroateroma adyacente. PLACA COMPLICADA (VI): existencia sobre una lesión IV o V de una defecto de la superficie (VIa), hematoma/hemorragia (VIb) o trombosis (VIc). Genera la mayor parte de la morbimortalidad. Las lesiones se complican por la confluencia de diversos factores: coagulabilidad sanguínea, composición relativa de la lesión subyacente, tensión sobre la lesión. VIa y VIb: defectos de superficie incluye erosión y rotura, su extensión y profundidad varía, pudiendo llegar a exponer el core lipídico a la sangre. IV y Va se complican frecuentemente con defectos de superficie. Factores que influyen en esta rotura incluyen: presencia de cels inflamatorias, enz proteolíticas y contenido en macrófagos, espasmo coronario, debilidad estructural de la lesión. Un hematoma en la íntima puede producirse por una pequeña fisura del endotelio o por la rotura de un neovaso. VIc: desde la cuarta década, es frecuente encontrar lesiones avanzadas con contenido en trombo o remanentes de un trombo antiguo. Gran diversidad de tamaños. Si es suboclusivo suele integrarse en el ateroma. Se relaciona con los “brotes de progresión” de estas lesiones (inducción de proliferación celular y generación de matriz fibrosa). Pueden formarse sobre una placa rota, erosionada, sobre endotelio disfuncionante, o sin una lesión subyacente. Muy determinado por factores sistémicos (fibrinógeno en plasma….) PLACA COMPLICADA Stary HC. Circulation 1995;92: 16

17 ESTENOSIS ARTERIAL REMODELADO POSITIVO REMODELADO NEGATIVO
> Área de placa SC Agudos Lesiones ecolucentes en IVUS (> contenido lipídico) REMODELADO NEGATIVO < Área de placa Angina Estable Fibrosis LEE LEE La arteria sufre un fenómeno adaptativo que “protege” frente a la estenosis luminal, llamado REMODELADO POSITIVO o EXPANSIVO (diámetro de la Lámina elástica externa_LEE a nivel de la lesión mayor que en la arteria normal). Consiste en que la pared de la arteria va a “desplazarse hacia el exterior”, permitiendo que el crecimiento de la placa suponga un menor grado de estenosis luminal. De este modo placas ateroscleróticas de gran tamaño (con área grande) pueden suponer una estenosis no significativa. Se ha visto que las placas que sufren este tipo de remodelado tienen una mayor tendencia a presentarse como SCA. Además se ha visto también que se asocian a un mayor contenido lipídico. Una vez se supera la capacidad de remodelado hacia fuera, el crecimiento del ateroma supone una estenosis en la luz arterial. En un primer momento las estenosis arteriales no producen síntomas, durante la fase asintomática crónica. Las lesiones pueden progresar hasta llegar a un punto en el que limiten el flujo de la sangre y producen síntomas. (una estenosis >60-70% puede provocar limitaciones del flujo cuando aumenta la demanda, sería la causante del cuadro de Angina de esfuerzo estable o claudicación intermitente). En muchos casos se produce un IAM sin síntomas previos. Esto se ha visto que se debe a que mucho IAM no se deben a estenosis de alto grado, sino a lesiones que no limitan el flujo. Estas lesiones no aumentan su grado de estenosis progresivamente, si no que se produce un evento trombótico que complica una placa no oclusiva. REMODELADO NEGATIVO o CONSTRICTIVO: produce estenosis luminales significativas más precozmente. Ambos tipos de remodelado pueden coexistir a pocos cm de disntancia en una misma arteria. No se han identificado claramente factores que hagan que el remodelado sea de un tipo u otro. Los estudios sobre el remodelado son difíciles, por lo lento del proceso y que comienza en fases precoces de la enfermedad. De todos modos parece que el aumento del estrés debido a fuerzas de cizallamiento tiene un papel importante. Schoenhagen P. Circulation 2000;101:598 Bezerra HG. Cardiovasc Pathol 2001;10:189 Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4):843-52

18 ROTURA DE PLACA Y TROMBOSIS
PLACA VULNERABLE: Cubierta fibrosa fina Ausencia relativa de cél m lisas Acumulación importante de macrófagos y lípidos I DESEQUILIBRIO ENTRE FUERZAS - que inciden sobre placa y - resistencia mecánica de la cubierta fibrosa II DEGRADACIÓN DE MATRIZ EXTRACELULAR - metaloproteasas - Fagocitosis TROMBOSIS: Sustrato trombogénico dependiente de la placa (lípidos, trombo residual, macrófagos) y FT Grado de estenosis -Equilibrio coagulante sistémico (FRCV clásicos + FT circulante) Hoy en día se considera que los fenómenos trombóticos ocupan un lugar central en la patogenia de los SCA, por ello se está estudiando los mecanismos de la trombosis coronaria. Sabemos que la rotura de una placa vulnerable es una causa frecuente de trombosis (en aproximadamente 2/3 de los IAM la rotura de la cobertura fibrosa de la placa constituye el primer mecanísmo patogénico). Otro mecanismo es la erosión superficial de la íntima. La rotura de la cubierta fibrosa de la placa intervienen 2 factores actuando independientemente o en conjunto: 1.- Desequilibrio entre las fuerzas que inciden sobre la cobertura de la placa y la resistencia mecánica de la cubierta fibrosa (debida al colágeno intersticial principalmente). * Característica cobertura fibrosa fina en las placas rotas que han producido un IAM mortal. 2.- Metabolismo del colágeno: La disminución de la síntesis de colágeno (células musculares lisas) puede disminuir la capacidad de reparar y mantener la cobertura fibrosa de la placa. El aumento de la síntesis de colágeno, tiende a reforzar la estructura fibrosa de la placa. Mediadores que aumentan la síntesis de colágeno: TGF-beta, PDGF. El aumento del catabolismo de la matriz extracelular de la cobertura fibrosa, contribuye también a debilitar su estructura, haciéndola más propensa a la rotura (Sobreexpresión de metaloproteasas y catepsinas elastolíticas por los macrófagos). La resistencia de la cobertura fibrosa está sometida a una regulación dinámica que vincula la actividad inflamatoria de la íntima con las determinantes moleculares de la estabilidad de la placa. Otra característica de la PLACA VULNERABLE (además de la cubierta fibrosa fina) es la ausencia relativa de células m lisas. Hemos visto que ciertos ambientes inflamatorios se relacionan con la apoptosis de células musculares lisas, y esto ocurre en regiones con inflamación local en la placa. La tercera característica de la PLACA VULNERABLE es la acumulación importante de macrófagos y lípidos. Desde un punto de vista biomecánico, el acumulación importante de lípidos en su interior puede concentrar las fuerzas biomecánicas en las regiones prominentes de las placas, lugares por donde se produce habitualmente la rotura. Desde un punto de vista metabólico, los macrófagos activados de la región central de la placa producen citocinas y enzimas catabólicas que degradan la matriz e intervienen en la apoptosis de las células musculares lisas. Los macrófagos producen el factor tisular (potente agente trombogénico). El éxito del tratamiento hipolipemiante previniendo IAM y SCASEST puede tener que ver con una menor acumulación de lípidos y una disminución de la inflamación y trombogenicidad de la placa. Fuster V. JACC 2005;46:937-54

19 EROSIÓN SUPERFICIAL Y TROMBOSIS
MECANISMO DESCONOCIDO IAM en mujeres, hiperTG y DM Apoptosis? “Descamación” por metaloprot.? EROSIÓN SUPERFICIAL DE LA PLACA  mecanismo molecular mucho menos conocido En humanos: este mecanismo tiene más importancia en la producción de IAM en mujeres, hipertrigliceridemia y DM. ¿apoptosis de células endoteliales? ¿metaloproteasas cortan sus anclajes a la matriz extracelular? Se descaman, lo que produce erosión superficial. Habitualmente no provocan episodios coronarios agudos clínicamente evidentes. * Existe la hipótesis de que trombosis no oclusivas sobre una placa rica en lípidos, con “cicatrizaciones” múltiples a lo largo del tiempo puede dar lugar a “placas quemadas” fibrosas, acelulares, calcificadas PLACA VULNERABLE: Cubierta fibrosa fina Ausencia relativa de células musculares lisas Acumulación importante de macrófagos y lípidos

20 ¡NINGUNA TÉCNICA AISLADA ES EFICAZ!
PLACA VULNERABLE (la futura “placa responsable”) CRITERIOS MAYORES: Inflamación activa (monocitos/macrófagos) Cubierta fina con gran núcleo lipídico Erosión endotelial con agregación plaquetaria superficial Placa fisurada Estenosis >90% CRITERIOS MENORES: Nódulo superficial calcificado Amarillo brillante Hemorragia intra-placa Disfunción endotelial Remodelado positivo La identificación del sustrato de gran cantidad de IAM, como la PLACA VULNERABLE, llevó a la búsqueda de su caracterización para identificarlas y tratarlas. PLACA VULNERABLE (p. inestable, p. de alto riesgo…) : todos aquellos tipos de placa con alta probabilidad de complicaciones trombóticas o de rápida progresión. Distintos tipos histológicos se engloban en este término. Para el diagnóstico de la placa inestable se han establecido una serie de criterios mayores y menores, que se determinan con distintas técnicas invasivas / no invasivas (algunas de ellas todavía precisan validación clínica): IVUS, OCT (tomografía de coherencia óptica), distintas técnicas de RMN (con óxido de hierro superparamegnético, contraste dirigido al realce de fibrina…), termografía, PET, TAC, angioscopia… Si tenemos en cuenta esta definición de placa vulnerable, para llegar a su diagnóstico podrán utilizarse las técnicas que nos lleven a la identificación de cada uno de estos criterios. Inflamación activa: termografía, RMN contraste, PET… Cubierta fina, core lipídico grande: IVUS, OCT (tomografía de coherencia óptica), elastografía, Histología virtual Placa fisurada/dañada: OCT, IVUS, RMN, angioscopia Estenosis severa: Coronariografía, TAC multicorte, angioRMN… Estudios recientes han señalado que ninguna técnica aislada es eficaz detectando placas inestables. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS: RMN TAC OCT IVUS PET HISTOLOGÍA VIRTUAL … ¡NINGUNA TÉCNICA AISLADA ES EFICAZ! Naghavi M. Circulation 2003;108:

21 PLACA VULNERABLE vs PACIENTE VULNERABLE
MARCADORES DE TRASTORNOS SISTÉMICOS: Perfil lipídico alterado Marcadores de inflamación: PCR, CD40l, leucocitosis Hiperglucemia Marcadores de apoptosis Marcadores de peroxidación lipídica… PLACA VULNERABLE PLACA VULNERABLE CON ISQUEMIA MIOCÁRDICA Alteraciones ECG Trastorno de perfusión y viabilidad Contractilidad anormal PACIENTE VULNERABLE MIOCARDIO VULNERABLE MIOCARDIO VULNERABLE SANGRE VULNERABLE SANGRE VULNERABLE Lo que se ha observado en estudios recientes es que en realidad en un árbol coronario pueden existir múltiples placas inestables, e incluso estudios con angiografía en el SCA han objetivado varias placas ulceradas o con datos de trombo en un mismo paciente. Estos pacientes presentan un peor pronóstico. Estudios con IVUS en el SCA detectaron más de una placa rota en el 80% de los pacientes. Hoy se habla de la naturaleza sistémica y difusa de inflamación e inestabilidad de los ateromas en el paciente con SCA. PLACA VULNERABLE: pasamos de considerar únicamente la placa vulnerable de forma aislada como el determinante único o principal de un evento coronario, a considerarla en el conjunto del paciente y, sobre todo a considerarla en relación a otros dos factores que interaccionarán con ella para dar lugar finalmente el resultado clínico de los eventos en cada paciente  SANGRE VULNERABLE: con tendencia a la trombosis (se pueden identificar distintos marcadores que reflejan esta tendencia, y también en la sangre se pueden identificar maracadores de trastornos inmunológicos/metabólicos… que se relacionan con mayor riesgo cardiovascular. MIOCARDIO VULNERABLE: con tendencia a arritmias fatales.  De forma que la interacción de estos diferentes factores origina el concepto de PACIENTE VULNERABLE (con alta probabilidad de eventos cardiacos en el futuro cercano), al que tendremos que manejar de forma individualizada para disminuir este riesgo. SIN ISQUEMIA MIOCÁRDICA : Hiperactividad simpática / autonómica HVI Cardiomiopatía / Miocarditis Valvulopatía Trastornos electrofisiológicos… MARCADORES DE VULNERABILIDAD “SANGUÍNEA”: Marcadores de Hipercoagulabilidad (fibrinógeno, Dim D…) Activación y agregación plaquetaria aumentadas Aumento de Factores de Coagulación Actividad fibrinolítica endógena disminuida Viscosidad aumentada Hipercoagulabilidad transitoria (tabaco, deshidratación…) Naghavi M. Circulation 2003;108: Naghavi M. Circulation 2003;108:

22 PACIENTE VULNERABLE Guías SHAPE
*SHAPE: Screening for Heart Attack Prevention and Education. Los actuales sistemas de estratificación del riesgo (Score de Framingham, SCORE europeo…) se basan en los FRCV clásicos, y clasifican la población según el riesgo a largo plazo (10 años) de sufrir un evento cardiovascular. Pero hoy en día, dada la prevalencia de la enfermedad CV y el consumo de recursos para los sistemas sanitarios de los países industrializados que suponen, nos interesa conocer el riesgo individual de cada paciente a más corto plazo, para establecer estrategias de prevención primaria. Como consecuencia de la teoría del PACIENTE VULNERABLE, lo que se ha planteado este grupo de investigadores (y ha analizado su coste-efectividad para el sistema sanitario EEUU) es una estrategia de screening de aterosclerosis asintomática a nivel estatal (similar al screening del cáncer de mama/colon/cervix…) en el que se estudiaría a pacientes asintomáticos menores de 75 años (hombre mayores de 45 a y mujeres de 55 a) para evaluar la presencia de aterosclerosis y el riesgo individualizado de presentar eventos CV a corto plazo, para así establecer unos objetivos terapéuticos individualizados (LDL, estilo de vida, revisiones +/- prueba de provocación de isquemia…)  las llamadas guías SHAPE. Utiliza como herramientas de screening de aterosclerosis el score de calcio coronario en TC y el grosor íntima-media a nivel carótida. Naghavi M. Am J Cardiol 2006; 98: 2H

23 SCORE DE CALCIO CORONARIO
PACIENTE VULNERABLE Guías SHAPE SCORE DE CALCIO CORONARIO GROSOR ÍNTIMA-MEDIA CAROTÍDEA TAC multicorte sin contraste Score  correlación lineal con área total de placa  se relaciona con riesgo de eventos Alta Sensibilidad para detectar Ca Alto VPN ECO 2D imagen longitudinal de la carótida común Promedio de 5 medidas Imagen en diástole - Normal <1mm -Score 0  muy alto VPN -Diámetro área de Calcio: (pobre correlación con gº estenosis)  1 mm: estenosis ligera  3mm: estenosis significativa Interfase media-adventicia En el sistema de screening aconsejado en las Guías SHAPE, cobran especial relevancia dos técnicas: El cálculo del Score de Calcio coronario (Con TAC multicorte) El grosor íntima-media carotídea: con eco 2D se mide el grosor que separa la interfase media-adventicia de la interfase luz-íntima. SCORE de Calcio RIESGO CV BAJO 1-100 MEDIO >100 ALTO Interfase luz- íntima Bild DE. Circulation Mar 15;111(10): Clouse ME. Circulation 2006;113:125 Morcillo C. Rev Esp Cardiol. 2007;60:268-75 23

24 ¿¿REGRESIÓN?? Disminución LDL Disminución PCR y volumen de ateroma
En el estudio REVERSAL que estudia el efecto de la disminución de niveles de LDL y PCR con atorvastatina en la progresión del ateroma, se ha objetivado que a partir de cierta reducción de los niveles basales tanto de LDL como de PCR por separado (y sobre todo si se consigue la reducción de ambos) el volumen de ateroma cuantificado con IVUS intracoronario a los 18 meses puede incluso ¡disminuir! Esto no sólo indicaría que se podría detener la progresión de las placas de ateroma, si no que también podrían REGRESAR. REVERSAL N Engl J Med 2005;352:29-38. 24

25 (constricción de adventicia)
CASOS ESPECIALES: REESTENOSIS tras la intervención arterial Tras angioplastia con balón  estenosis recidiva a los 6 meses en 1/3 casos REMODELADO NEGATIVO (constricción de adventicia) + STENT REESTENOSIS Depende únicamente de la íntima. Tejido mixomatoso: cels m lisas matriz extracelular laxa y muy hidratada Tras una angioplastia con balón, la estenosis luminal recidiva en aproximadamente 1/3 de los casos a los 6 meses. Esto se ha relacionado mucho con la variación del estrés de fuerzas de cizalla (más que con la disfunción endotelial/ denudación endotelial que se produce en todos los casos). El bajo flujo regula al alza un tipo de metaloproteasas En un principio, según los resultados de estudios en ratas, la base de la fisiopatología de este fenómeno se encontró en la proliferación de las células musculares lisas. Pero estos resultados no son totalmente extrapolables a lo que ocurre en humanos tras una angioplastia. No se ha encontrado una proliferación importante de células musculares lisas en humanos en esta situación. Se ha visto que una parte de la pérdida del calibre del vaso se debe a una constricción a partir de la adventicia (REMODELACIÓN NEGATIVA), lo que arrojó interés sobre la inflamación a nivel de la adventicia. Pero en los casos en los que se implanta una endoprótesis, la reestenosis depende únicamente del engrosamiento de la íntima (no existe la remodelación negativa, pues la endoprótesis impide la constricción de la adventicia). La histología de las lesiones con reestenosis sobre endoprótesis, demuestra un tejido mixomatoso, con céls m lisas sobre una matriz extracelular laxa y muy hidratada. El modo de remodelado no se relaciona con la ganancia de diámetro luminal tras la angioplastia. Pasterkamp G. Cardiovasc Res. 2000;45(4):843-52

26 ARTERIOPATÍA ASOCIADA
CASOS ESPECIALES: ATEROSCLEROSIS ACELERADA tras el Trasplante Cardiaco -Concéntrica Difusa Sin núcleo lipídico -Excéntrica Focal Lípidos MECANISMOS INMUNITARIOS LIPOPROTEÍNAS ARTERIOPATÍA ASOCIADA AL TRASPLANTE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR En la actualidad la principal limitación para la supervivencia a largo plazo de los aloinjertos cardiacos es el desarrollo de una forma acelerada de arteriopatía hiperplásica. Se habla de ARTERIOSCLEROSIS y no aterosclerosis, por su asociación inconstante con el acúmulo de lípidos. Problema diagnóstico: Los síntomas anginosos típicos pueden estar ausentes (por la denervación del injerto). La angiografía infravalora el grado de arteriosclerosis, debido a que en este caso la afectación de los vasos en concéntrica y difusa (y no focal y excéntrica como en la aterosclerosis clásica) y puede afectar a ramas intramiocárdicas además de a arterias epicárdicas. Se puede desarrollar aún en ausencia de factores de riesgo clásico de aterosclerosis (p. ej. En pac que se trasplantan por MCD…), lo que indica que su fisiopatología difiere. Se afectan los vasos injertados, quedando respetados por esta entidad los vasos originales del huesped, lo que indica que no se debe únicamente a la inmunosupresión recibida. Indica que las diferencias inmunitarias entre huesped e injerto pueden jugar un papel importante en su fisiopatología. Los antígenos de histocompatibilidad expresados por el endotelio del injerto pueden generar una respuesta inmunitaria alogénica a partir de los linfocitos T del huesped. La ciclosporina es ineficaz inhibiendo la respuesta alogénica endotelial, y también lo es impidiendo esta arteriosclerosis; los fármacos inmunosupresores con mayor efecto sobre la respuesta endotelial son más eficaces retrasando la aparición de esta arteriopatía. CASO EXTREMO DE HIPERPLASIA ARTERIAL DE MECANISMO INMUNOLÓGICO (situado en el otro extremo de la aterosclerosis precoz presente en la hipercolesterolemia familiar) Mayoría de los casos Rahmani M. Circulation Res. 2006;99:801-15

27 CASOS ESPECIALES: ENFERMEDAD ANEURISMÁTICA Predomina el componente
METALOPROTEASAS (MMP) DEGRADACIÓN de colágeno y elastina Th2 APOPTOSIS de cel m lisas de media y adventicia Predomina el componente APOPTÓTICO / DESTRUCTIVO 2 manifestaciones de un mismo proceso patológico: estenosis y ectasia. La enfermedad aneurismática afecta principalmente a la Ao abdominal infrarrenal (su superficie dorsal es una zona con gran propensión a formar estrías grasas y lesión sobreelevadas en jóvenes, debido a la carencia de vasa vasorum y carencia relativa de irrigación de la media, y por posición de columna lumbar ¿?). Al contrario que en las lesiones estenóticas (p. ej coronarias, en las que la media suele estar conservada), se produce una destrucción transmural de la arquitectura del vaso, con pérdida de células musculares lisas y obliteración de las láminas elásticas. Se desconoce la mayor parte de los detalles de la fisiopatología de estas lesiones. Parece que existe una sobreexpresión de metaloproteasas que degradan las fibras elásticas y el colágeno de la media. Se ha visto. Se postula la existencia de una desviación de los linfocitos T hacia las poblaciones Th2, agrupados sobre todo a nivel del lado adventicial de la pared aórtica, y que secretan mediadores que inducen la apoptosis de las células musculares lisas.  en estas lesiones parece que predomina el componente destructivo / apoptótico.

28 CASOS ESPECIALES: INFECCIÓN Y ATEROSCLEROSIS “CARGA INFECCIOSA”
INFECCIÓN CRÓNICA Inducción de un estado inflamatorio sistémico Endotoxinas bacterianas circulantes HSP60 Cambios hemodinámicos… Daño vascular directo “CARGA INFECCIOSA” CORRELACIÓN CON: -Presencia y severidad de Enf Coronaria -Riesgo de IAM y muerte -Disfunción endotelial CMV: > expresión receptor “scavenger” > respuesta de la íntima a la lesión vascular se asocia a > marcadores inflamación (PCR, IL6)  Tto con Estatinas Coxsackie B: MS por IAM Existen datos seroepidemiológicos que respaldan la intervención de ciertas bacterias (Chlamydia pneumoniae) y algunos virus (CMV), en la producción de aterosclerosis. Aunque con estos datos epidemiológicos son difíciles de diferenciar la coincidencia de la causalidad. Un posible mecanismo sería la potenciación de ciertos FRCV clásicos (ej hipercolesterolemia), por la infección. Podría ocurrir que los macrófagos presentes en una placa de ateroma se infectasen y estimulasen una reacción inflamatoria. La endotoxina circulante o las citocinas producidas en respuesta a una infección remota pueden actuar sobre la pared arterial y favorecer la activación de las células vasculares y leucocitos. La respuesta de fase aguda de otra infección podría influir sobre la incidencia de complicaciones trombóticas. Los cambios hemodinámicos debidos a una infección (taquicardia, aumento de demanda metabólica…) pueden alterar el equilibrio existente y desencadenar p. ej. Isquemia Se están llevando a cabo estudios con antibióticos. Un estudio con Azitromicina 12 sem post IAM no ha conseguido disminuir los eventos coronarios recidivantes. Chlamydia pneumoniae: el tto con Ab prolongado no disminuye los eventos CV. CMV: su infección se ha relacionado con aterosclerosis, reestenosis y vasculopatía del trasplante. En pacientes con enf coronaria, los niveles de Ac anti-CMV son mayores. Coxsackie B: relacionado con MS por IAM en un estudio necrópsico en el que se comparaba la presencia de su ARN y proteinas en miocardio de pacientes con MS por IAM o por otras causas. H pylori: relación controvertida con IAM a edad precoz (factores confusores??) “CARGA INFECCIOSA”: Nº TOTAL DE PATÓGENOS A LOS QUE SE HA ESTADO EXPUESTO!! Se correlaciona con la presencia y severidad de Enf coronaria, y en los pacientes isquémicos conocidos, con el riesgo de IAM y muerte. Se relaciona también con disfunción endotelial. Chlamydia pneumoniae  X H pylori: IAM prematuro ?? Blankenber S. Circulation. 2001;103:2915 Horne BD. Circulation. 2003;107:258 Andreoletti L. JACC 2007;50:2207 Rupprecht HJ. Circulation 2001; 104:25