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Charifson P, Grillot A, Grossman T et al. Journal of Medicinal Chemistry. 2008. 40(30): 22p.

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1 Charifson P, Grillot A, Grossman T et al. Journal of Medicinal Chemistry (30): 22p

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3 Organismos bacterianos resistentes han emergido a lo largo de las pasadas dos décadas, y generan un problema de salud pública al infectar poblaciones vulnerables, causando infecciones muy serias y propagándose con facilidad del ambiente hospitalario hacia las comunidades. Staphylococcus aureus metilciclinas o fluoroquinolonas Enterococcus vancomicina Streptococcus macrólidos, penicilinas o fluoroquinolonas

4 En la actualidad, la mayor parte de las investigaciones relacionadas con antibióticos van dirigidas a la modificación de las clases existentes para lograr la obtención de nuevas clases a las que sea más difícil crear resistencia, y que interactúen con nuevas dianas moleculares.

5 La genómica y proteómica han cambiado el acercamiento para la identificación de nuevos objetivos que son esenciales para la supervivencia bacteriana. Esto podría derivar en medicamentos sin problemas posteriores con dicha resistencia. (2) La ADN girasa y topoisomerasa IV bacterianas han sido reconocidas por mucho tiempo como dianas atractivas para la acción de los antibióticos.

6 Conceptos generales

7 El material genético de las bacterias, por ejemplo Eschericia coli, consiste de una sola molécula circular de ADN, con un peso molecular de cerca de 2 × 10 9 DA. El cromosoma bacteriano se compacta en una estructura llamada nucleoide. Junto a éste pueden encontrarse los plásmidos que son pequeñas son moléculas de ADN

8 Tipo de topoisomerasa II bacteriana Cataliza la introducción de supercolas negativas dentro del ADN usando la energía proveniente de la hidrólisis del ATP. Indispensable para el super-enrollamiento de la hélice del ADN bacteriano.

9 Posee dos subunidades: GyrA y GyrB. Es necesaria para la iniciación de la replicación del ADN y la elongación del ADN naciente

10 Figura 1. La girasa es una enzima importante para las bacterias. Es uno de los objetivos ideales para una acción antibacteriana.

11 Ruptura del ADN en una o ambas cadenas. Formación de enlaces covalentes entre el ADN-proteína Paso de otro fragmento de ADN a través del complejo de enzima-ADN roto.

12 Figura 2. Representación de la girasa

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14 La topoisomerasa IV, forma un heterotetrámero funcional C 2 E 2. Este heterotetrámero consiste de dos subunidades ParC y dos subunidades ParE.

15 Enrolla el ADN cromosomal hijo posterior a la trascripción. Posibilita la relajación de las helices.

16 Cuadro I. Subfamilias de topoisomerasas del ADN

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18 Mutación en los genes que codifican las subunidades catalíticas. Alteración en la permeabilidad, que disminuye el ingreso de antibacteriano. Transportadores endógenos, que posibilitan a la bacteria expulsar el fármaco de su interior.

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21 El uso diseminado y muchas veces inadecuado de los agentes antibióticos ha derivado en el desarrollo de resistencia bacteriana. Por ello existe la necesidad de encontrar nuevos antibióticos, ya sea mejorando los existentes o descubriendo fármacos novedosos.

22 La modificaciones estructurales mediante diseño estructural guiado y SAR, pueden llevar a una optimización de las benzimidazol urea como agentes antibacterianos con una mayor potencia.

23 1. Se identifica a la subunidad GyrB como blanco de acción para los compuestos a seleccionar. 2. Noboviocina, posee una muy buena unión con dicha enzima. Sintetizar compuestos cuya unión con el sitio del ATP bacteriano sea similar o superior a la de ésta.

24 4. Se seleccionan por druglike properties compuestos para fabricar una librería. 5. Se realiza un docking de la librería, empleando el programa computacional ICM Malsoft LLC, para determinar cuál de dichos compuestos se ancla mejor en el sitio del ATP de la girasa de E. coli. 6. Los compuestos fueron probados, por anclaje molecular, en el sitio ocupado por la novobiocina, según la estructura cristalográfica del complejo novobiocina-girasa;

25 7. Compuesto de mejor enlace 8. Análisis detallado de interacción 21 compuestos relacionados 9. Evaluación de inhibición enzimática y potencial antibacteriano.

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27 Todos los compuestos fueron evaluados según su inhibición enzimática y potencial antibacteriano. El carbamato benzoimidazol fue identificado como un inhibidor micromolar de GyrB, contra todos los microorganismos analizados. A partir de ésta estructura se realizaron varios análogos para su evaluación.

28 La interacción de puente de H 2 entre Arg-136 y el oxígeno del carbonilo exocíclico de la noviobiocina, podría ser imitado por un aceptor de interacción de puente de H 2 heterocíclico directamente unido a la porción benzoimidazol urea. El compuesto del resultado de la hipótesis anterior, evidenció una mayor interacción contra la girasa de la E.coli y S.aureus.

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30 Al examinar el modelo propuesto de las 2 uniones en sitios de unión de ATP, sugirieron la posibilidad de que una variedad de sustituciones podrían llegar a darse en las posiciones 5 y 6 del grupo benzoimidazol. Se realizaron varias sustituciones en la posición 5 del grupo benzoimidazol para observar la relación estructura-actividad de este grupo.

31 Los estudios realizados en la posición 6 del grupo benzoimidazol, mostraron que una variedad de sustituyentes fueron bien tolerados con respecto a la topoisomerasa IV y la girasa, aunque no se encontró un cambio importante en capacidad antimicrobiana o afinidad a estas dianas.

32 Además se quiso explorar la región al sitio adyacente de ATP en la posición 7, debido al aparente espacio vacío que se encontraba en dicha zona. Debido a las diferencias observadas, se llegó a una hipótesis; la coplanaridad en la posición 7 brindaba una óptima potencia inhibitoria contra la topoisomerasa.

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34 La unión directa de sustituyentes 7-arilo permitió una potenciación para la selectividad a la girasa y la topoisomerasa IV, llevando a una gran mejora en cuanto a potencia antibacteriana. A partir de esto muchos análogos fueron preparados a partir de esta característica.

35 Debido a que la amida imidazol impartía un grado bastante alto de potencia inhibitoria enzimática, este componente combinado con un grupo arilo en la posición 7 podría llegar a ser muy potente. Se demostró en estudios in vivo que el compuesto 15 presenta una extensa caracterización microbiológica. Se evidenció efectividad en estructuras infecciosas de la piel y en tejido pulmonar.

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37 Los mejoramientos en la potencia inhibitoria enzimática (especialmente cuando se introdujeron dos dianas) generalmente llevaron a un aumento de la potencia antibacterial de las benzimidazol ureas, contra organismos Gram-positivos. La sustitución con diferentes grupos, en las posiciones 5- y 6- del núcleo benzimidazol mejoró dramáticamente la capacidad inhibitoria y la potencia antibacterial en comparación con los compuestos de partida.

38 Una apropiada sustitución en la posición 7- parece ser un requerimiento estructural clave para lograr acción sobre ambas dianas. En el caso de las bacterias Gram- negativas la potencia de inhibición enzimática no se traduce en una acción antibacterial potente, con excepción de H. influenzae y M. catarrhalis. Cepas de E. Coli con susceptibilidad aumentada (permeabilidad mejorada, reflujo disminuido) mostraron que el reflujo y la falta de permeabilidad son responsables de la carencia de actividad actibacterial en E. Coli y otras bacterias Gram-negativas.

39 El compuesto 15 mostró ser efectivo en modelos animales, de piel infectada y de neumonía, tanto por vía oral como IV. Las benzimidazol ureas representan un importante y prometedor avance químico en el campo de los antibacteriales.

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