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Receptores GABA Perspectiva histórica GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. GABA produce respuestas de.

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1 Receptores GABA Perspectiva histórica GABA es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central en mamíferos. GABA produce respuestas de inhibición hiperpolarizante en neuronas. Tras la ocupación del receptor GABA A por las moléculas GABA, las columnas del receptor interactúan a su vez con el canal de cloro para abrirlo un poco. Ello conlleva una hiperpolarización de la membrana, disminuyendo la excitabilidad de la misma.

2 Receptor GABA A GABA A exhibe una distribución topográfica diferencial. Una modificación sistemática de los agonistas naturales demostraron que GABA A puede ser activado por un gran número de compuestos (figura 1), usados luego como ligando.

3 Caracterización Biofísica del Receptor Inicialmente usando análisis de ruido en cultivos primarios de neuronas. Proveyendo el primer estimado de la media de conductancia de un solo canal, y el porcentaje de apertura del canal. Los antagonistas competitivos aparecen para reducir la conductancia a través del canal, reduciendo no solo la frecuencia de apertura sino también el tiempo medio de apertura. El receptor puede ser bloqueado no competitivamente por picrotoxin y por un número de biciclofosfatos. La penicilina también decrece la probabilidad de apertura del canal, compatible con un bloqueo de la apertura del canal.

4 Purificación del receptor Fue posible preparar anticuerpos monoclonales para el receptor Para estudiar en fino detalle anatómico de la distribución del receptor. La purificación de subunidades y elucidación de secuencias de aminoácidos fue crucial para su eventual clonación molecular y inicialmente clonados y co-expresados desde su código genético (ADN) en oocitos de xenopus. Estas subunidades produjeron un receptor que responde a agonistas y antagonistas de receptor GABA A

5 SUBUNIDADES Dividido en 7 clases de acuerdo a su similaridad de secuencias de aminoácidos. Dentro de estas clases hay subdivisiones, las cuales exhiben variantes alternativas unidas. En humano 6, 3, 3,,,,. Homología de secuencias indican un lazo terminal cisteina- cisteina común para la familia del receptor

6 SUBUNIDADES Prior a los primeros de los cuatro primeros segmentos hidrofóbicos cerca de 20 AA, los cuales son nombrados TM1, TM2, TM3 Y TM4. TM2 considerados que forman la mayor parte de la línea del canal iónico atravesando la membrana celular. Mientras que TM3 Y TM4 es un gran lazo intracelular, el cual es más divergente entre subfamilias. Separando los genes que codifican las subunidades y una hibridización in situ junto con estudios inmunohistoquímicos han revelado una diversa distribución para estos productos de genes.(Whiting et al 1996)

7 SUBUNIDADES El receptor GABA A más común consiste de dos copias de, dos de y una de. Se utiliza mutación sitio-dirigida para identificar residuos en el receptor GABA A, que están involucrados en la activación del canal. La interfase - es el sitio de activación para GABA(Figura 2)

8 BENZODIAZEPINAS La activación agonista del receptor GABA A es aumentado por las benzodiazepinas ansiolíticas causando un cambio paralelo de la concentración de GABA. Los efectos de las benzodiazepinas (sedativos, ansiolíticos, anticonvulsionantes, relajante muscular y amnesia) son producidos vía receptor GABA A. No todos los receptores GABA A en el cerebro reconocen las benzodiazepinas. La subunidad presente dentro de un subtipo de receptor GABA A es el determinante primario del reconocimiento de la benzodiazepina.

9 BENZODIAZEPINAS Cuando la subunidad 1 es reemplazada por 4 o 6 el receptor falla en reconocer la benzodiazepina. Mientras que los que contienen 1, 2, 3, 5 ya sea con una subunidad y una son todas reconocidas por las benzodiazepinas clásicas. Varios agentes son disponibles para reconocer los receptores en base a su composición de isoformas de su subunidad. Zolpidem reconoce el receptor GABAA en base a la isoforma de su subunidad.

10 CONCEPTOS AGONISTA INVERSO Tienen efectos diametricamente opuestos a los clásicos. (B-CCE) desplaza la benzodiazepina de su sitio de unión teniendo efectos opuestos a las benzodiazepinas tales como pro-convulsivos. Experimentos electrofísicos con agonistas inversos in vitro muestran que ellos cambian la concentración de GABA decreciendo la potencia natural del transmisor. AGONISTA = incrementa la frecuencia de apertura del canal AGONISTA INVERSO = decrece la frecuencia de apertura del canal

11 B- carbonilos Etil ester = agonista inverso parcial, pro-convulsivo. Propil ester= antagonista Metil ester = agonista inverso total convulsivo

12 Bibliografía Martin, IL; Dunn, SMJ. (2002) GABA Receptors. Tocris reviews No 20.


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