Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists Tsuyoshi Nagase,

Presentación del tema: "Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists Tsuyoshi Nagase,"— Transcripción de la presentación:

1 Synthesis, Structure-Activity Relationships, and Biological Profiles of a Quinazolinone Class of Histamine H3 Receptor Inverse Agonists Tsuyoshi Nagase, Takashi Mizutani, et al. Journal of Medical Chemistry. Abril 2008 Pamela Meléndez V. Melissa Salazar C.

2 Receptores H3 Acoplados a Proteínas G Gi inhibición Adenilato ciclasa
AMPc intracelular Se expresa predominantemente en SNC Autoreceptor regulación negativa de liberación y síntesis de histamina y modula liberación de otros NT.

3 Agonista Inverso H3 Disminuye señalización constitutiva de H3
Bloqueo de inhibición de liberación de Histamina Potenciación de efectos histaminérgicos

4 Objetivo de la Publicación
Obtener nuevos fármacos no-imidazólicos agonistas inversos del receptor H3, para ser utilizados posteriormente en el manejo de trastornos a nivel de SNC.

5 Hipótesis Los compuestos no imidazólicos derivados de quinazolinonas presentan actividad agonista inverso / antagonista de los receptores histamínicos H3, por lo tanto son candidatos a desarrollo clínico para usarse en tratamiento de padecimientos del SNC.

6 Metodología

7 Metodología Librería de compuestos Revisión Receptores H3 humanos
Quinazolinona

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11 Metodología Análisis de relación Estructura-Actividad
-Ensayo de unión [35S] GTPγS -Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG Perfiles in Vitro e in Vivo

12 Ensayo de unión [35S] GTPγS
Medición del nivel de activación de Proteína G, luego de la ocupación de un agonista en un receptor acoplado a Proteína G. Se determina la unión del [35S] GTPγS (análogo no hidrolizable) a las subunidades Gα. Utilizado para determinar parámetros farmacológicos como potencia, eficacia y afinidad antagonista.

13 Evaluación de actividad inhibitoria del canal de potasio hERG
hERG gen que codifica subunidad α del canal de potasio. Coordina la repolarización eléctrica del potencial de acción en miocitos. Vestibulo interno de gran tamaño, provee amplio espacio para que los fármacos se unan y bloqueen el canal prolongación del intervalo QT.

14 Resultados y Discusión

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17 R1: Me R2: 5-CF3, 5-MeO, 6-MeO, 8-F

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19 Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1
Potente afinidad a receptores H3 en humanos, ratas y monos rhesus. Unión basal reducida de GTPγS indican agonismo inverso. Antagoniza potentemente R-methylhistamina (agonista selectivo del receptor H3) desplaza curva dosis-respuesta a la derecha.

20 Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1
Excelente potencia, selectividad y perfil farmacocinético (biodisponibilidad). 1 eleva significativamente los niveles de histamina en el cerebro de ratas. Estudios de potencia alto grado de ocupación en receptores H3 cerebrales y bajos niveles plasmáticos en humanos.

21 Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1
Estudio de ocupación del receptor ex Vivo: más del 90% en cerebro de ratas. - Sustrato importante de P-gp en roedores, limitada eficacia por dependencia. - Sustrato débil en humanos, se espera mayor penetrabilidad y mejor ocupación.

22 Perfiles in Vitro e in Vivo para el compuesto 1
Perros anestesiados Administración IV de 3 mg/kg, no se observaron efectos cardiovasculares relacionados con el tratamiento. Efectos Adversos Ratones Administración oral de 100 mg/kg no registró cambios en actividad psicomotora, tono muscular, excitación del SNC, respuesta autónoma ni reflejos.

23 Conclusiones

24 Conclusiones El compuesto 1 tiene potente actividad agonista inverso del receptor H3 y excelente selectividad sobre otros subtipos de receptores de histamina. El compuesto 1 mostró perfiles farmacocinéticos y penetrabilidad cerebral satisfactorios en estudios preclínicos.

25 Conclusiones El compuesto 1 fue seleccionado como candidato a desarrollo clínico para ser utilizado como potencial tratamiento de varios trastornos del SNC.

26 ¡GRACIAS!