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N. Hatzenbuhler, R. Baudy, D. Evrad, et al… 12junio 2008 Eduviges Bustos Elizabeth Campos Laura Gurdián.

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1 N. Hatzenbuhler, R. Baudy, D. Evrad, et al… 12junio 2008 Eduviges Bustos Elizabeth Campos Laura Gurdián

2 La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad puede llegar a ser del 10 %.

3 Pérdida de interés por las actividades usuales Fatiga Sentimientos de inutilidad Falta de concentración Deseos de muerte Pérdida de apetito o de peso Insomnio, agitación o retraso psicomotor MALA CALIDAD DE VIDA

4 Aunque la depresión es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentemente diagnosticados, las terapias actuales tienen varios inconvenientes ATC ISRS ISRSN 40% abandonan el tratamiento e interrumpen la medicación cuando no aprecian mejoría sintomática en el plazo de un mes

5 García A, Gastelurrutia MA. Guía de Seguimiento Farmacoterapéutico sobre Depresión. Espai Grafic S.L. España Tomado de Dr. Luis Esteban Hernández, clase magistral.

6 Basic & Clinical pharmacology. Tomado de Dr.a Laura López, clase magistral.

7 Las drogas antidepresivas presentan un periodo de latencia muy extenso para lograr el efecto terapéutico deseado.

8 Crear un nuevo fármaco que combine un antagonista 5-HT1A con ISRS, para reducir el tiempo de latencia que presentan las drogas antidepresivas, y de esta forma lograr el efecto terapéutico deseado de manera más rápida

9 Se utilizaron células del carcinoma humano (células Jar) que poseen niveles bajos de transportadores 5-HT endógenos. Para el ensayo de agonismo/antagonismo de receptor 5-HT1A usando GTP S unidas a receptores humanos 5-HT1A clonados.

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11 1 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos 2 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil 3 Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida 4 Efecto de la sustitución en la fracción indólica 5 Unión entre cromano y el nitrógeno indol 6 Tetrahidrocarbazol como fracción transportadora 7 Sustitución sobre el puente de unión

12 1 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos

13 34c, 34f y 34e son los que demostraron mejores afinidades sobre receptor 5-HT1A 34c y 34f tuvieron excelente afinidad por el transportador 5-HT R-(-)-34c es antagonista de 5-HT1A y S-(+)-34c es un agonista parcial con una afinidad excelente tanto sobre el receptor como por el transportador R-(-)-34b como S-(+)-34b son agonistas parciales del receptor en estudio y demostraron afinidad moderada por el receptor y transportador 1 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos

14 En resumen: Con estos estudios se concluyó que la estereoquímica en la posición 3 del anillo cromano juega un papel determinante de la actividad de agonista o antagonista de estas moléculas de actividad dual. La carboxamida también podría tener influencia sobre la actividad sobre el receptor 5-HT1A. 1 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-propílicos

15 2 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil

16 35d, 35f y 35e poseen excelentes afinidades tanto para el receptor 5-HT como para el receptor 5-HT1A R-(-)-35a, R-(-)-35c, (-)-35d y R-(-)-35f son antagonistas de 5-HT1A (-)-35e y (+)-35e son agonistas parciales (-)- 35d es un potente en ambos receptores y además es antagonista 2 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil

17 En resumen: El ciclobutil parece tener un papel importante en las propiedades antagonistas del grupo. La sustitución en la posición 8 debe tener un papel importante en ser agonista o antagonista para con los receptores 5-HT1A 2 Efecto de la fracción cromano para los derivados N-ciclobutil

18 3 Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

19 Compuesto predilecto: sustitución 5-carbozamida-8-fluoro en cromano, con una sustitución de ciclobutil en el nitrógeno básico, 35c 35f, 40a, 40d presentaron una afinidad más similar a la que muestra la carboxamida primaria, pero según los ensayos de actividad fueron menores que la carboxamida sin sustituir. 3 Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

20 En resumen: Es necesaria la presencia de una carboxamida primaria, carboxamida secundaria sustituida con grupos pequeños, o un grupo metoxi son necesarios para una buena afinidad por 5-HT1A 3 Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

21 La afinidad del 5-HT1A parece depender de la sustitución del nitrógeno básico con sustituyentes favorables como ciclobutil, propil y metilciclopropil. En cuanto a la sustitución de carboxamida en la posición 5 del grupo cromano, se prefiere no estar sustituida o con grupos no voluminosos. La fracción ISRS enlazada con una cadena alquilo lineal en la posición 3 o en el nitrógeno del indol es preferible a una sustitución alquilindol como el tetrahidrocarbazol.

22 La afinidad del ISRS se ve más influenciada por la sustitución en el nitrógeno básico con un propil, ciclobutil o metilciclopropil como sustituyentes favorables. La presencia de un metoxi, una carboxamida primaria o secundaria en la posición 5 de la porción aromática del cromano y la sustitución en el indol con flúor o ciano en la posición 5 o 5,7-difluoro se ve favorecido por los derivados con cadena lineal alquilo.

23 Cualquier sustitución sobre la cadena alquilo disminuye la afinidad por el 5-HT en el sitio de recaptura Las propiedades agonistas o antagonistas de los compuestos de acción dual parecen ser más influenciados por la estereoquímica en la posición 3 de la fracción cromana con un enantiómero usualmente preferido.

24 De este estudio relación estructura-actividad el compuesto R-(-)-35c es el que tiene el mejor perfil, y será sujeto de futuras publicaciones.

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