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SEMINARIO DE OSTEOARTROSIS Ana Contreras Laserna Marta Blanco Fidalgo Sim ó n L ó pez Soto Paloma Malillos Tutor: Antonio J. Carcas Sansu á n Alumnos:

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1 SEMINARIO DE OSTEOARTROSIS Ana Contreras Laserna Marta Blanco Fidalgo Sim ó n L ó pez Soto Paloma Malillos Tutor: Antonio J. Carcas Sansu á n Alumnos:

2 OSTEOARTROSIS: La artrosis es la enfermedad articular con mayor prevalencia en la poblaci ó n adulta, con una incidencia que aumenta con la edad. La artrosis afecta a m á s del 50 % de los sujetos mayores de 65 a ñ os. La artrosis de rodilla es la principal causa de discapacidad cr ó nica en ancianos.

3 TRATAMIENTO DE LA ARTROSIS 1.MEDIDAS NO FARMACOL Ó GICAS. 2.PARACETAMOL. 3.AINEs DOSIS BAJAS / COXIB. 4.AINEs DOSIS PLENAS /COXIB. 5.F Á RMACOS MODIFICADORES LENTOS DE S Í NTOMAS: -Sulfato de glucosamina. -Condroit í n sulfato. -Diacercina. - Á cido hialur ó nico. 6. OPIOIDES. 7. LAVADO ARTICULAR. DOLOR AGUDODOLOR CR Ó NICO CIRUG Í A DOLOR SEVERO, DISCAPACITANTE, INTRATABLE Y/O ALERACI Ó N SEVERA DE LA ARTICULACI Ó N INFILTRACIONES DE ESTEROIDES

4 OBJETIVOS: 1) ¿ Todos los AINEs son igual de eficaces y seguros para el tratamiento de la artrosis? a) Eficacia de los AINEs en el tratamiento sintom á tico de la OA. b) Factores de riesgo asociados a la toxicidad por AINEs. 2) ¿ Los AINEs son m á s eficaces que el paracetamol u otros analg é sicos simples para el tratamiento de la artrosis? 3) Los inhibidores selectivos de la COX-2 son m á s eficaces y seguros que los AINEs cl á sicos? El caso del rofecoxib. 4) ¿ Son eficaces los AINEs por v í a t ó pica?

5 APARTADO 1: ¿ Todos los AINEs son igual de eficaces y seguros para el tratamiento de la artrosis? Eficacia de los AINEs en el tratamiento sintom á tico de la osteoartrosis. Modelos de estudio seg ú n localizaci ó n.

6 Meta-an á lisis Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A. Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library, Issue 4, Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip. The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

7 Osteoartrosis de la rodilla: Meta-an á lisis. Criterios de selecci ó n: todos los ensayos doble ciego y ensayos controlados randomizados. Sujetos de > 16 a ñ os, con confirmaci ó n cl í nica o radiol ó gica del diagn ó stico de osteoartrosis de rodilla. Variables resultado empleadas: Dolor al reposo. Dolor con el movimiento. Evaluaciones globales del paciente y m é dico.

8 Resultado: Evaluaci ó n global del paciente: En 2 ensayos se encuentra diferencia estad í sticamente significativa entre 2 tratamientos, pero en ambos se compara el etodolaco en dosis superiores. En el dolor: 2 ensayos detectaron una diferencia estad í sticamente significativa a favor del etodolaco pero las dosis fueron otra vez mayores.

9 El meta-an á lisis muestra que no existen diferencias significativas entre el etodolaco y el diclofenaco o naproxeno. En la comparaci ó n etodolaco vs piroxicam existe diferencia a favor del etodolaco pero las dosis del piroxicam fueron menores.

10 Osteoartrosis de la cadera: Meta-an á lisis. Criterios de selecci ó n: Estudios comparativos de placebo con analg é sicos o AINEs. Ensayos ciego y doble ciego. Pacientes de >18 a ñ os con OA de cadera. Variables resultado empleadas: Las variables eran semi-cuantitativas y con errores. M é todo cuantitativo empleado: Grado reducci ó n dolor 1 º AINE respecto placebo Grado reducci ó n Dolor 2 º AINE respecto placebo

11 Resultados: Se toman 43 ensayos controlados randomizados. La media de pacientes es de 95 y la media en la duraci ó n de 5,5 semanas. 29 comparaciones son entre 2 AINEs y 14 entre 1 AINE vs placebo.

12 Se comparan con placebo: etodolaco, tenoxicam, ketoprofeno y diacerhein. Se demuestra que la eficacia fue mejor con una significativa disminuci ó n del dolor. No existieron diferencias significativas cuando se compararon 2 AINEs. S ó lo que dosis bajas de ibuprofeno y de naproxeno fueron menos eficaces que otros AINEs. La indometacina fue m á s efectiva en 5 de sus 7 comparaciones con otros AINEs.

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14 Comparaci ó n de la eficacia de los AINEs. Cochrane Todos los AINEs ser í an igual de eficaces

15 Factores de riesgo asociado a la toxicidad por AINES Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med Jul 24;160(14): Review.

16 M é todo y objetivo Meta-an á lisis 18 estudios de cohortes y casos-controles sobre asociaci ó n entre tratamiento con AINES y trastornos gastrointestinales graves =>Determinar factores que modifican riesgo Tasa de incidencia HDA=3.77/ hab media de edad de casos=72.3 HDA en tratados con AINES=> muertes/año

17 Resultados I N º de estudiosRR (95% IC) Historia de ú lcera 1. No 2. Si 3. Complicada Referencia 5.9 (5.2 – 6.7) 15.4 (12.6 – 18.9) Edad – – – – > Referencia 1.8 (1.5 – 2.1) 2.4 (2.2 – 2.7) 4.5 (4.0 – 4.9) 9.2 (7.6 – 11.1) Sexo 1. Mujer 2. Hombre 5555 Referencia 2.1 ( )

18 Resultados II N º de estudiosRR (95% IC) Uso de AINES Actual Reciente Pasado (3.9 – 4.6) 2.2 (2.0 – 2.5) 1.2 ( ) Duraci ó n de Tratamiento 1 – – (4.9 – 6.6) 3.7 (3.2 – 4.2) 4.1 (3.5 – 4.7) 5.1 (3.9 – 6.5) Dosis Baja Media Alta (2.6 – 3.4) 4.1 (3.6 – 4.5) 6.9 (5.8 – 8.1)

19 Meta-an á lisis de 12 estudios epidemiol ó gicos (Henry et al. BMJ 1996; 312: ) riesgo (IC 95%) de complicaciones digestivas respecto a ibuprofeno: ibuprofeno: 1.0 fenoprofeno: 1.6 ( ) aspirina: 1.6 ( ) diclofenac: 1.8 ( ) sulindac: 2.1 ( ) diflunisal: 2.2 ( ) naproxeno: 2.2 ( ) indometacina: 2.4 ( ) tolmetin: 3.0 ( ) piroxicam: 3.8 ( ) ketoprofeno: 4.2 ( ) azapropazona: 9.2 ( ) Comparaci ó n de la seguridad de los AINEs Hemorragia digestiva o perforaci ó n

20 Conclusiones El riesgo de trastorno gastrointestinal depende de la dosis. Aumentan el riesgo: Edad Antecedentes de ú lcera o complicaci ó n Sexo: doble de riesgo en hombres Uso de otros AINES,corticoides,tabaco.

21 APARTADO 2 ¿ Los AINES son m á s eficaces que el paracetamol u otros analg é sicos simples para el tratamiento de la artrosis? Williams, et. al Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-years study of treatment of osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology Sep; 9:

22 M é todos y objetivo Estudio prospectivo doble ciego randomizado de 2 a ñ os con 178 pacientes con osteoartrosis de rodilla. Comparar la eficacia del naproxeno y el paracetamol en el tratamiento de la OA de rodilla.

23 Comparaci ó n de naproxeno con paracetamol. Williams et al. Arthr Rheum 1993; 26: Doble-ciego, 178 pacientes, artrosis de rodilla, 2 años de tto. La eficacia de los dos tratamientos es similar. Paracetamol:más abandonos por falta de eficacia. Naproxeno:mas abandonos por efectos secundarios

24 Bradley et.al. Comparison of antiinflamatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with of osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine. 1991; 325: Estudio randomizado doble ciego con 184 pacientes con OA de rodilla 3 grupos: Ibuprofeno: 2400 mg/d Ibuprofeno: 1200 mg/d Paracetamol: 4000 mg/d

25 Conclusi ó n No hay diferencias significativas entre los tres grupos salvo el dolor en reposo que mejora en los grupos con ibuprofeno.

26 APARTADO 3 ¿ Los inhibidores selectivos de la ciclo- oxigenasa 2 (celecoxib y rofecoxib) son m á s eficaces y seguros que los AINES cl á sicos?

27 Celecoxib vs Paracetamol Pincus T, Koch G, Lei H, Mangal B, Sokka T, Moskowitz R, Wolfe F, Gibofsky A, Simon L, Zlotnick S, Fort JG. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis Aug;63(8): Mayor eficacia de celecoxib vs paracetamol vs placebo con tolerancia y efectos secundarios similares: 53% prefer í a celecoxib 24% prefer í a acetaminophen

28 Celecoxib vs AINES Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ Sep 21;325(7365):619. Review.

29 NNT= 8 NNT= 7 NNT= 9

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32 NNT= 24 NNT= 93 NNT= 185

33 Seguridad GI: Dise ñ o del estudio Mismas dosis que para evaluar la tolerabilidad. Variables: Ú lcera endosc ó pica (12 semanas) Ú lcera sintom á tica Perforaci ó n Sangrado Obstrucci ó n 24 semanas

34 NNT= 6 Ú lcera endosc ó pica

35 NNT= 435 NNT= 208 Efectos GI graves

36 Subgrupo con aspirina 325mg/d Beneficio mayor en grupo sin profilaxis con aspirina: p = 0,18 o p = 0,44 seg ú n estudios NNT= 5,5 NNT= 7 Ú lcera detectada por endoscopia. Los Pacientes est á n asintom á ticos

37 Seguridad Cardiovascular: ejemplo del Rofecoxib Estudio VIGOR: n º de IAM en el grupo de rofecoxib 50mg frente al grupo con naproxeno RR = 2.2 ( ) Estudio APPROVe: 25 episodios tromb ó ticos graves en el grupo placebo, frente a 45 en el grupo de rofecoxib (3 mas cada 400 pacientes-a ñ o) Circulation 2004: riesgo de IAM con rofecoxib sobre todo a mas de 25 mg en los primeros 90 d í as.

38 An á lisis de 4 ensayos cl í nicos (JAMA 2001;286:954-9)

39 Seguridad Cardiovascular: ejemplo del Rofecoxib 30 de septiembre del 2004: el MSC comunica la retirada de rofecoxib del mercado.

40 ¿ Son estudios fiables? Sesgos en el dise ñ o RR en vez de NNT No separaci ó n seg ú n riesgo Cambios en las variables intra-estudio Fallos/contradicciones en la publicaci ó n de los resultados del ensayo en la revista – FDA Datos incompletos de efectos adversos 30 – 40 % mas caros que AINE + omeprazol

41 Celecoxib vs diclofenaco + omeprazol Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk od recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. Chan et al. NEJM 2002; 347:

42 ¿ Son eficaces los AINES t ó picos en el tratamiento de la Osteoartrosis? RA Moore et al.Quantitative systematic review of topically non-steroidal anti-inflammatory drugs.BMJ 1998;316: Lin J,Zhang W,Jones A,Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflamatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329:324-6 APARTADO 4

43 Meta-análisis (Moore et al. BMJ 1998; 316: ) 13 ensayos controlados con placebo. Pacientes con dolor cr ó nico incluido el debido a OA. 547 pacs tratados con AINEs t ó picos.550 con placebo. Medida de efecto: reducci ó n dolor a las 2 sem. respuesta: placebo 30%, AINEs 65%

44 Resultados Eficacia: AINEs t ó picos fueron mejores que el placebo. NNT a las 2 sem: 3 Seguridad: Hubo pocos ef.edversos locales o sist é micos, y no hubo diferencias entre los AINEs t ó picos y el placebo. Baja calidad metodol ó gica y peque ñ o tama ñ o muestral.

45 Meta-an á lisis BMJ2004;329:324-6 Objetivo: Valorar la eficacia de los AINEs t ó picos en el tto. de la Osteoartrosis. 13 ensayos controlados comparando AINEs t ó picos con placebo o con AINEs orales en OA. Medida de efecto: Reducci ó n del Dolor Mejora de Rigidez y funci ó n

46 Resultados: AINEs t ó picos vs Placebo EFICACIA: Reducci ó n del dolor: AINEs t ó picos fueron superiores a placebo en las primeras 2 sem de tto, pero no en las 2 siguientes.

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48 Eficacia: AINEs t ó picos vs Placebo Mejora de la función y rigidez: AINEs tópicos fueron superiores a placebo en las 2 primeras semanas, pero no en la 3ª y 4ª sem.

49 Eficacia: AINEs t ó picos vs Orales AINEs t ó picos fueron menos eficaces que AINEs orales num é ricamente en cualquier semana y estad í sticamente en la 1 ª.

50 Respuesta cl í nica: El % de respuesta cl í nica fue estad í sticamente significativo en la 1 ª sem, pero no en la 4 ª. No se encontr ó diferencia entre los AINEs t ó picos y orales.

51 Efectos Adversos: AINEs t ó picos vs Placebo AINEs t ó picos no tuvieron m á s efectos adversos que placebo.

52 Efectos Adversos: AINEs t ó picos vs Orales AINEs t ó picos produjeron menos ef. adversos, menos abandonos y menos ef.gastrointestinales, que los que tomaron AINEs orales. Pero tuvieron m á s ef. adversos locales: rash, prurito, quemaduras.

53 An á lisis de sensibilidad

54 AINEs t ó picos Funnel plot: posible sesgo de publicación Asimetría p:0.04

55 Conclusiones Los AINEs tópicos son más eficaces que placebo en reducir el dolor y mejorar la función durante 2 sems. pero estos efectos se pierden pasadas 4 sem. Existe poca evidencia para apoyar el uso prolongado de AINEs tópicos en el tratamiento de la OA, y las recomendaciones actuales deberían ser revisadas. La utilidad de los AINEs tópicos no está clara porque no existen Ensayos clínicos adecuados que los comparen con placebo o AINEs orales. Se requieren estudios bien diseñados y de mayor duración.

56 Bibliograf í a 1. Watson MC, Brookes ST, Kirwan JR, Faulkner A.Non-aspirin, non-steroidal anti- inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. The Cochrane Library, Issue 4, Towheed T, Shea B, Wells G, Hochberg M. Analgesia and non-aspirin, non-steroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis of the hip.The Cochrane Library, Issue 4, Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med Jul 24;160(14): Review. 4. Williams, et. al Comparison of naproxen and acetaminophen in a two-years study of treatment of osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatology.1993 Sep; 9: Bradley et.al. Comparison of antiinflamatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen and acetaminophen in the treatment of patients with of osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 87 – Pincus T, Koch G, Lei H, et.al. Patient Preference for Placebo, Acetaminophen (paracetamol) or Celecoxib Efficacy Studies (PACES): two randomised, double blind, placebo controlled, crossover clinical trials in patients with knee or hip osteoarthritis. Ann Rheum Dis Aug;63(8): Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecoxib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ Sep 21;325(7365):619. Review.

57 8. Chan et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk od recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. NEJM 2002; 347: Solomon Daniel H, et.al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068 – Francis KL, Chan FK, et.al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347 (26): Gomez Cerezo J, Carcas Sansu á n AJ, et.al. Outcome trials of COX-2 selective inhibitors: global safety evaluation does not promise benefits. Eur J Clin Pharmacol 2003, 59: 169 – Silverstein FE, et.al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti- inflamatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS Study: a randomized controlled trial. JAMA sep 2000, 284: Mandani M, et.al Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti- inflamatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. The Lancet 2004; 363: Comunicado del Ministerio de Sanidad y Consumo del 29 de septiembre del Schnitzer TJ, et.al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the therapeutic arthritis research and gastrointestinal event trial (TARGET), reduction in ulcer complications randomised controlled trial. The Lancet 2004; 364:

58 16. Budenholzer BR, et.al Are selective COX-2 inhibitors superior to traditional NSAIDs? BMJ 2002; 325: Bombardier C, et.al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: , Mandami M, et.al. Gastrointestinal bleeding after the introduction of COX-2 inhibitors: ecological study. BMJ 2004; 328: J ü ni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M (2004). Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. (http://image.thelancet.com/extras/04art10237web.pdf) The Lancet (published online) 20. Merck & Co., (5 Nov 2004). Response to Article by Juni et al. Published in The Lancet on Nov. 5. (http://www.merck.com/statement_2004_1105/lancet.pdf) Press Release. 21. RA Moore et al.Quantitative systematic review of topically non-steroidal anti- inflammatory drugs.BMJ 1998;316: Lin J,Zhang W,Jones A,Doherty M. Efficacy of topical non-steroidal anti-inflamatory drugs in the treatment of osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2004;329:324-6


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