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INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA DR. IGNACIO CHÁVEZ USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Elaborado por: Dr. Christopher Alejandro Meneses López.

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1 INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA DR. IGNACIO CHÁVEZ USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Elaborado por: Dr. Christopher Alejandro Meneses López

2 SE HA DEMOSTRADO EN VARIOS ESTUDIOS EL BENEFICIO QUE APORTA EL USO DE ANTITROMBÓTICOS EN PACIENTES DE ALTO RIESGO PARA EVENTOS VASCULARES.

3 Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002 Jan 19;324(7330):141.

4 Aspirina

5 Aspirina: Primer antiagregante

6 SECOND INTERNATIONAL STUDY OF INFARCT SURVIVAL ISIS-2 Intenta valorar el efecto de la estreptoquinasa IV y la aspirina oral sola y combinada, después de sospecha de infarto agudo del miocardio. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS­2. Lancet 1988;2; 349-­60.

7 The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) 17,187 pacientes con sospecha de IAM que se presentaron en las primeras 24 hrs del inicio de los síntomas (media de 5 hrs) Objetivos primarios: Mortalidad por cualquier causa Seguimiento: 15 meses Los pacientes fueron aleatorizados a 1 de los siguientes 4 GRUPOS: 1. Estreptoquinasa 1.5 millones de U en infusión p/1hr +placebo de aspirina 2. Placebo de estreptoquinasa + Aspirina 160mg diariamente por 1 mes 3. Estreptoquinasa + ASA diariamente 4. Placebo de STK + placebo de ASA Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS­2. Lancet 1988;2; 349-­60.

8 The ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) RESULTADOS Reducción significativa a las 5 semanas en las muertes vasculares: 1. Estreptoquinasa vs placebo mortalidad 9.2% vs 12% (OR 25%, 2p< ) 2. ASA vs placebo mortalidad 9.4% vs 11.8% (OR 23%, P<0.0001) 3. Terapia combinada Reducción mortalidad del 20% y del reinfarto no fatal del 49%. Se observó una reducción en la mortalidad por cualquier causa a los 15 meses, para cada agente o en la combinación de ambos (2p <0.001) El mayor beneficio de la STK se observó en las 0-4 hrs. Con STK se observaron mayor incidencia de sangrado (mayores y menores) La terapia combinada se asoció a una reducción mayor de reinfaro y EVC Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS­2. Lancet 1988;2; 349-­60.

9 CONCLUSIONES La terapia temprana (primeras 24 hrs) con estreptoquinasa y aspirina en pacientes con Infarto del micoardio disminuyó significativamente (tanto individual o en combinación) la mortalidad por cualquier causa. La combinación de estreptoquinasa + ASA fue significativamente mejor que cualquier terapia sola, y los efectos fueron aditivos e independientes. Demostró que la asociación de ASA + TBL no aumenta el riesgo de sangrado El uso de ASA previene 40 eventos mayores (muerte, reinfarto, ictus) por 1000 pacientes tratados al cabo de un mes Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS­2. Lancet 1988;2; 349-­60.

10 COMMIT (ClopidOgrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Intenta demostrar los beneficios y seguridad de la doble antiagregación en la fase aguda del IAM, así como del posible beneficio del tratamiento precoz con metoprolol inicialmente intravenoso y posteriormente oral.

11 Clopidogrel en SICA CEST COMMIT-Clopidogrel 45, 852 pacientes con sospecha de SICA CEST o SICA SEST en las primeras 24 horas del inicio de los síntomas. Se excluyeron aquellos en quienes se realizó ICP primaria. 55% recibieron trombolíticos, 68% no reperfundidos, 3% ICP Clopidogrel 75 mg diarios ó placebo + tratamiento común durante 28 días o hasta el alta hospitalaria (<4 semanas) Objetivos primarios: 1. Muerte cardiovascular, Reinfarto, EVC 2. Muerte por cualquier causa Addition of clopidogrel to aspirin in patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:

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14 Clopidogrel en SICA CEST COMMIT-Clopidogrel El uso de clopidogrel redujo 9% la incidencia combinada de muerte, reinfarto y EVC (p=0.002) También redujo en 7% la muerte por cualquier causa (p=0.03) Estos resultados se mantuvieron a pesar de la amplia variabilidad en los pacientes e independientemente de los tratamientos usados. No se observó aumento significativo de fenómenos hemorrágicos mayores (p=0.59) Addition of clopidogrel to aspirin in patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366:

15 CLARITY - TIMI 28 (CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) Intenta demostrar el beneficio que se obtiene al añadir clopidogrel a la terapia fibrinolítica y aspirina en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST Sabatine M, Cannon C, Gibson M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2005;352:

16 Clopidogrel en SICA CEST CLARITY-TIMI pacidentes con SICA CEST en las primeras 12 hrs, trombolizados + ASA mg/ mg Clopidogrel 300mg + 75mg vs Placebo Se les realizó angiografía hrs después del clopidogrel (o antes si estaba indicado) En aquellos pacientes sometidos a revascularización mediante stent se abrió el estudio recomendándose la administración de clopidogrel A los no se les realizó coronariografía se les administró el fármaco hasta completar 8 días ó hasta el alta hospitalaria. Objetivos primarios: TIMI 0-1 en la arteria relacionada con el infarto Muerte IM recurrente antes del a angiografía Sabatine M, Cannon C, Gibson M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2005;352:

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19 Clopidogrel en SICA CEST CLARITY-TIMI 28 El tratamiento con clopidogrel (300mg / 75mg) resultó en una reducción del 36% del objetivo primario. La mayor contribución en el grupo tratado con clopidogrel fue la mejora en el flujo TIMI 0-1 de la arteria responsable del infarto (reducción 41% de odds) No se observó aumento significativo de fenómenos hemorrágicos mayores ni HIC en el grupo tratado con clopidogrel Sabatine M, Cannon C, Gibson M. et al. Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation. N Engl J Med 2005;352:

20 CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) Pretende establecer el beneficio del tratamiento con clopidogrel y AAS durante 12 meses despues de la ICP, así como la eficacia y seguridad de una dosis de carga previa a la ICP Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:

21 2116 pacientes con SICA CEST y que se sometieron a ICP electiva. Grupo 1: Clopidogrel Recibe entre 3 y 24h previamente a ICP, Clopidogrel (300 mg) de Clopidogrel mg/día durante 1 año Grupo 2: Placebo Tratamiento común 3-24hrs previo a la ICP ASA 325 mg 24 hs antes de la ICP y mg/día hasta completar 1 año Después de ICP 75 mg/d de clopidogrel durante 28 días En 20 % de los pacientes se trataron con un antagonista IIb/IIIa durante el ICP. Se permitió utilizar Inhibidores IIb/IIIa de rescate durante el ICP a criterio del operador Objetivos primarios 1. Combinado de muerte de cualquier causa, IM y EVC a los 12 meses. 2. Combinado de muerte de cualquier causa, IM y revascularización urgente del vaso tratado a los 28 días. Clopidogrel en SICA CEST Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:

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24 El tratamiento con Clopidogrel + aspirina durante 1 año, post-ICP, resulta en una reducción del riesgo relativo del 26.9% del combinado de muerte, IM y EVC (8.5% vs 11.5%; P = 0.02). El pretratamiento con una dosis de carga de Clopidogrel de 300 mg/dia 3-24 hs antes del ICP no disminuyó significativamente la incidencia de eventos a los 28 dias Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288: Clopidogrel en SICA CEST

25 CURRENT-OASIS 7 ¿ Es mejor utilizar dosis altas de antiagregantes plaquetarios ?

26 CURRENT-OASIS 7 25,086 pacientes con un SICA en los que se planeó una estrategia invasiva Se les realizó coronatiografía e ICP (si lo requería) en las primeras 72hrs. Diseño 2x2 factorial Clopidogrel (Doble ciego) Grupo 1: Dosis 600mg LD + 150mg/día x 6 días + 75mg día Grupo 2: Dosis 300mg LD, mantenimiento 75mg ASA (No cegado) Grupo 1: Dosis mg/día Grupo 2: Dosis mg /dia Todos recibieron una dosis de carga de ASA >300mg Objetivo primario muerte cardiovascular, IM, EVC a 30 días Mehta S, Yusuf S, Chrolavicius S. et al. Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010;363: Es mejor utilizar dosis altas de antiagregantes?

27 Mehta S, Yusuf S, Chrolavicius S. et al. Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010;363: Es mejor utilizar dosis altas de antiagregantes?

28 Mehta S, Yusuf S, Chrolavicius S. et al. Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010;363: Es mejor utilizar dosis altas de antiagregantes?

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31 CURRENT-OASIS 7 No hubo diferencia significativa entre el régimen de doble dosis de clopidogrel y el régimen estándar ni tampoco entre el grupo de dosis altas de aspirina vs dosis menor, con respecto al objetivo primario. El esquema de doble dosis de clopidogrel se asoció con una reducción significativa de la trombosis del stent (1.6% vs 2.3%; HR 0.68; IC 95%, ; p= Mehta S, Yusuf S, Chrolavicius S. et al. Dose Comparisons of Clopidogrel and Aspirin in Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2010;363:

32 TRITON-TIMI 38 Intenta demostrar que la doble terapia antiplaquetaria con AAS + Prasugrel se asocia a un beneficio clínico comparada con la terapia antiplaquetaria basada en AAS + clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a intervencionismo coronario percutáneo.

33 Prasugrel vs Clopidogrel Mayor inhibición de la agregación plaquetaria vs clopidogrel FDA aprovó prasugrel en Julio 2009 TRITON-TIMI 38 Paciente con SICA CEST e ICP 13,608 SICA CEST riesgo moderado-alto (60mg, 10 mg) vs (300mg, 75mg) Seguimiento 14.5 meses Objetivos primarios: 1. Muerte por causa cardiovascular 2. IM no fatal 3. EVC no fatal Wiviot S., Braubnwald E., McCabe C., et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patientes with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357:

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39 Prasugrel vs Clopidogrel Prasugrel fue más eficaz que el clopidogrel. Disminuyó la muerte cardiovascular, IM, EVC (HR prasugrel vs clopidogrel 0.81; IC 95% ; p<0.001) ( NNT=46) Mayor diferencia en el IM no fatal (7.3% vs 9.5%; HR 0.76; IC 95% ; p<0.001) Trombosis del Stent 1.1% vs 2.4% (HR 0.48; IC 95% ; p<0.001) Incremento en el riesgo de sangrado mayor 1.4% vs 0.9% (HR 1.52; IC 95% ; p=0.01) Sangrado Fatal 0.4% vs 0.1% (HR 4.19; IC 95% ; p=0.002) Wiviot S., Braubnwald E., McCabe C., et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patientes with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357:

40 Prasugrel vs Clopidogrel Mayor beneficio en paciente diabéticos 12.2% vs 17% (HR 0.70; IC 95% ; p<0.001) y en aquellos con IM previo Pacientes que no tuvieron un beneficio clínico. 1. EVC o TIA previo al estudio 2. > 75 años 3. < 60kg Wiviot S., Braubnwald E., McCabe C., et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patientes with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357:

41 PLATO Trial Intenta demostrar si el Ticagrelor (inhibidor reversible del receptor P2Y12) es superior al clopidogrel en la prevención de eventos cardiovasculares y muerte en pacientes con SICA

42 Ticagrelor vs Clopidogrel PLATO Study 18,624 pacientes con SICA CEST y/o SICA SEST < 24hrs Clopidogrel 300mg, 75mg ó Ticagrelor 180mg, 90mg c/12hrs Seguimiento 12 meses Objetivos Primarios: Muerte por causa cardiovascular, IAM o EVC Sangrado mayor por criterios TIMI Wallentin L, Becker R, Budaj A, et al. Ticagrelor or clopidogrel in combination with aspirin in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2009; 361 (11):

43 Ticagrelor vs Clopidogrel PLATO Study Ticagrelor reduce de forma significativa la incidencia de muerte cardiovascular, IAM o EVC 9.8% vs 11.7% (HR, 0.84; IC 95% ; p<0.001) Mayor diferencia en la incidencia de Infarto al miocardio y muerte por causa cardiovascular, pero sin diferencia en el EVC 5.8% vs 6.9%, P= para el IAM 4.0% vs 5.1%, P=0.001 para muerte CV 1.5% vs 1.3%, P=0.22 para el EVC Los beneficios se consiguieron sin un incremento significativo en la incidencia de sangrado mayor 11.6% vs 11.2%, P=0.43 Mayor incidencia de disnea que obligó el retiro del fármaco en 0.9% de los pacientes. Mayor incidencia de pausas en el Holter sin incremento en la incidencia de bradicardia sintomática. Wallentin L, Becker R, Budaj A, et al. Ticagrelor or clopidogrel in combination with aspirin in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2009; 361 (11):

44 Triple terapia antiplaquetaria

45 DECLARE-DIABETES Trial Evalúa el impacto del cilostazol sobre la hiperplasia neoíntima depués de la impantación de una SLF en pacientes con diabetes 400 pacientes con DM 2 que se les colocó una SLF. Dividieron en 2 grupos: Grupo 1: Aspirina + Clopidogrel + Cilostazol Grupo 2: Aspirina´+ Clopidogrel Objetivo primario Pérdida de tardía de la luz del stent a los 6 meses. Drug-Eluting Stenting Followed by Cilostazol Treatment Reduces Late Restenosis in Patients With Diabetes Mellitus: The DECLARE-DIABETES Trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(12).

46 DECLARE-DIABETES Trial La reestenosis intrastent a los 6 meses fue significativamente menor en el grupo con triple terapia (8.0% vs. 15.6%, p = 0.033) La revascularización del vaso tratado también fue menor a los 9 meses del seguimiento (2.5% vs. 7.0%, p = 0.034) Los MACE (Muerte, IM, TLR) fueron menores en el grupo con triple terapia (3.0% vs. 7.0%, p = 0.066) El uso de stent liberador de sirolimus y el uso de cilostazol fueron fuertes predictores de una menor tasa de reestenosis y de revascularzación del vaso tratado. Drug-Eluting Stenting Followed by Cilostazol Treatment Reduces Late Restenosis in Patients With Diabetes Mellitus: The DECLARE-DIABETES Trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51(12).

47 ACCEL-AMI Study Comparación entre el cilostazol + terapia antiplaquetaria dual vs dosis altas de clopidogrel en pacientes con IAM 90 pacientes con SICA CEST fueron llevados a ICP primaria + Stent. Clopidogrel 600/75mg + ASA 300/200mg 3 grupos: 1. Clopidogrel 75mg día + ASA 2. Clopidogrel 150mg día + ASA 3. Triple terapia antiplaquetaria Se evaluó la función plaquetaria por agregometría antes y 30 días después del alta hospitalaria. Así como el grado de respuesta al clopidogrel. Se observó que los pacientes con triple terapia antiplaquetaria se consiguió una inhibición más potentes y consistente (3.5% vs 22.6% vs 44.1%, p<0.001) La triple terapia antipplaquetaria consigue mayor inhibición plaquetaria and lesser rate of poor response to clopidogrel comparada con altas dosis de clopidogrel en pacientes con IAM + Stent Additive Cilostazol to Dual Antiplatelet Therapy Achieves Greater Inhibition of Platelet Aggregation Compared with High Maintenance-Dose Clopidogrel in Patients with Acute Myocardial Infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2010;3:17-26

48 Korean Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR). Triple terapia vs terapia Dual. El grupo de triple terapia recibió 1 mes adicional del cilostazol pacientes con SICA CEST + ICP primaria + SLF. Clopidogrel /75 + ASA 200/100 Cilostazol LD 200mg/ 100mg c 12hrs Seguimiento 8 meses. Objetivos primarios Muerte por cualquier causa, IM recurrente, necesidad de nueva ICP Sangrado Mayor Triple Versus Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2009;119:

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53 TLR = Tarjet Lesion Revascularización Triple Versus Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2009;119:

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56 ¿ Qué dicen las guías ?

57 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guias ESC 2009 ICP Primaria Aspirina IB Clopidogrel IC Abciximab IIa A Tirofibán IIb B Eptifibatida IIb C ICP Rescate Aspirina IB Clopidogrel IB Guias AHA/ACC 2009 ICP Primaria Aspirina Clopidogrel IC Prasugrel IB * Abciximab IIaA Tirofibán IIaB Eptifibatida IIaB ICP No primaria Aspirina IB Clopidogrel IC Prasugrel IB * En pacientes con EVC, TIA previo IIIC

58 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guias ESC 2009 ICP Primaria ASA mg VO ó mg IV Clopidogrel Carga de al menos 300mg, preferible 600mg Abciximab Bolo 0.25mg/kg, infusión 0.125mcg/kg/min por 12hrs Fibrinolítico ASA mg VO ó 250mg IV Clopidogrel 300mg en 75 años Sin tratamiento de reperfusión ASA mg VO(IA) Clopidogrel 75 mg VO(IB)

59 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guías ESC 2009 Tratamiento profiláctico sistemático en la fase aguda ASA mg (IA) Clopidogrel 75mg (IA) Tratamiento a largo plazo ASA mg (IA) indefinidamente Clopidogrel 75mg (IIaC) 12 meses Guías AHA/ACC 2009 Tratamiento a largo plazo ASA mg (IA) indefinidamente Clopidogrel 75mg (IB) 12 meses Prasugrel 10mg (IB) 12 meses Stent + Tienopiridina (IB) 12 meses SLF + Tienopiridina (IIbC) 15 meses

60 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guías AHA/ACC 2009 SICA CEST + ICP primaria Dosis de carga clopidogrel mg antes de la ICP (IC) Dosis Carga Prasugrel 60mg antes de la ICP (IB) SICA CEST + ICP no primaria Si recibió terapia fibrinolítica y se dio dosis de carga de clopidogrel; éste se debe continuar. (IC) Si recibió fibrinolítico sin tienopiridina; se debe dar una dosis de carga de clopidogrel mg (IC) Tromboliticos fibrinoespecíficos y/o No-fibrinoespecíficos + ICP en las primeras 24 hrs, dar 300mg clopidogrel Tromboliticos fibrinoespecíficos + ICP después de 24 hrs, dar clopidogrel mg Tromboliticos NO-fibrinoespecíficos + ICP entre 24-48hrs hrs, dar clopidogrel 300mg Tromboliticos NO-fibrinoespecíficos + ICP después de 48hrs hrs, dar clopidogrel mg

61 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guías AHA/ACC 2009 Si NO recibió fibrinolítico se puede dar dosis de carga (IB) de clopidogrel mg; o una vez que se conozca la anatomía coronaria y se plané la ICP se puede dar una dosis de carga de prasugrel 60mg lo antes posible y hasta 1 hora después de la ICP. SICA CEST + Cirugía de revascularización Si el paciente toma una tienopiridina: Clopidogrel suspender 5 días previos(IB) Prasugrel suspender 7 días previos(IC)

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63 USO DE ANTIAGREGANTES EN SICA CEST Guías AHA/ACC 2009 El uso de prasugrel sólo está validado para angioplastías primarias y no hay estudios de su uso en angioplastías electivas La dosis de carga óptima para el clopidogrel no ha sido establecida. Los estudios realizados con clopidogrel han usado una dosis de carga de 300mg seguidos por 75mg/día Dosis de 600mg o mayores inhbien más rápidamente la agregación plaquetaria, sin embargo, la eficacia clínica y seguridad de estas dosis no se ha estalecido. Si el riesgo de sangrado supera los beneficios del uso del clopidogrel, éste debe usarse por lo menos durante las primeras 2 semanas.

64 OTROS ANTIAGREGANTES

65 ANTIAGREGANTES EN ESTUDIO ERASE-MI: Elinogrel P2Y12 Estudio fase 2, publicado Presentación VO e IV Elinogrel vs Placebo Todos los pacientes recibieron clopidogrel 600mg + 300mg 4 horas después de la ICP No hubo diferencias entre elinogrel vs placebo INNOVATE PCI: Elinogrel LANCELOT-ACS: Atopaxar CHAMPION trials : Cangrelor Agente Intravenoso. Publicado Cangrelor inhibió la actividad plaquetaria con mayor efectividad que el clopidogrel, pero no tuvo traducción clínica en el objetivo primario.


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