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El estudio OPTION: Tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders El estudio OPTION: un estudio de Fase III que.

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1 El estudio OPTION: Tocilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate responders
El estudio OPTION: un estudio de Fase III que fue diseñado para investigar la eficacia de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) versus MTX solo en pacientes con AR moderada a grave que experimentaron una respuesta inadecuada a MTX.

2 OPTION: Población de pacientes
Estudio controlado, aleatorizado, a doble ciego Tocilizumab más metotrexato (MTX) vs. placebo más MTX Pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave con inadecuada respuesta a MTX Los pacientes podían haber sido tratados con antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) pero no debían haber fallado por por falta o pérdida de eficacia El estudio OPTION fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado y con grupo paralelo que investigó 2 dosis diferentes de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) versus MTX solo. En el estudio se incluyeron pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave que tiene una respuesta inadecuada al MTX. Los pacientes podían haber sido previamente tratados con antagonista del factor de necrosis tumoral (TNF) en la medida que no hubieran experimentado fracasos debido a falta o pérdida de la eficacia.

3 OPTION: objetivos del estudio
Evaluar la eficacia y la seguridad de tocilizumab versus placebo, en combinación con MTX, para la reducción de signos y síntomas de la AR Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 a la semana 24 Criterios de valoración secundaria Respuestas ACR50 y ACR70 Cambio en DAS28, proporción de remisiones DAS28 y criterios de respuesta EULAR Otros (HAQ, FACIT-Fatigue y SF-36) Seguridad Eventos adversos Evaluaciones de laboratorio Los objetivos del estudio fueron: 1. Evaluar la eficacia de tocilizumab vs. placebo, en combinación con MTX, con respecto a la reducción en los signos y síntomas a lo largo de los 6 meses el tratamiento en pacientes con artritis reumatoidea (AR) activa a grave que previamente habían tenido una respuesta clínicamente inadecuada al MTX. 2. Evaluar la seguridad de tocilizumab vs. placebo, en combinación con MTX, con respecto a eventos adversos y evaluaciones de laboratorio. El criterio de valoración principal del estudio fue la respuesta ACR20* en la semana 24. Los criterios de valoración secundaria incluyeron a las respuestas ACR50 y ACR70, así como los cambios en DAS28†, criterios de respuesta EULAR‡ y la proporción de pacientes que lograron remisión DAS28. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). † DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica. ‡ Los criterios de respuesta de EULAR fueron definidos por la European League Against Rheumatism, clasificando a los pacientes individualmente como no respondedores, buenos respondedores o moderados respondedores de acuerdo a las mejorías en DAS o DAS28.

4 OPTION: diseño del estudio (1)
Tocilizumab o placebo IV, cada 4 semanas (6 infusiones) con dosis constante de MTX Un total de 623 pacientes aleatorizados Los abandonos tempranos y los pacientes ingresados a terapia de rescate (después de la semana 16) fueron clasificados como no respondedores para el análisis de acuerdo a los criterios de respuesta ACR y EULAR Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Pacientes randomizados 204 214 205 El estudio OPTION tuvo un diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado, de grupos paralelos e investigó 2 diferentes dosis de tocilizumab (TCZ; 4 y 8 mg/kg) más metotrexato (MTX) versus MTX solo. En total, 623 pacientes fueron aleatorizados a este estudio. Los pacientes que lograron mejorías de <20% tanto en el recuento de articulaciones inflamadas [SJC] y articulaciones sensibles [TJC]) en la semana 16, y los pacientes que abandonaron tempranamente el tratamiento fueron clasificados como no respondedores para los análisis de acuerdo a los criterios de respuesta ACR y EULAR.

5 OPTION: diseño del estudio (2)
Selección Randomización Período de tratamiento Criterio de valoración principal Infusiones TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Placebo + MTX El estudio OPTION es un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlados, con grupo paralelo que investigó 2 dosis diferentes de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) versus MTX solo. Un total de 623 pacientes fue aleatorizado en este estudio a recibir 4 mg/kg de TCZ (n=214), 8 mg/kg de TCZ (n=205) o placebo (n=204) cada 4 semanas más MTX (10–25 mg por vía oral o parenteral) semanalmente, durante 24 semanas. Los pacientes por lo tanto recibieron un total de 6 infusiones. El criterio de valoración principal del estudio fue la respuesta ACR20* en la semana 24. Los pacientes que lograron una mejoría del <20% tanto en SJC como TJC, y que hubieran recibido por lo menos 2 dosis consecutivas esquematizadas del estudio de tratamiento a doble ciego, podrían recibir una terapia de rescate consistente en 8 mg/kg de tocilizumab + MTX en las semanas 16 y 20. Los pacientes que recibieron terapia de rescate fueron considerados como no respondedores en el análisis de eficacia principal en la semana 24. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87. Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987–997. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semana Terapia de rescate Criterio de valoración principal: respuesta ACR20 en la semana 24 Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87; Smolen J, et al. Lancet 2008; 371: 987–997.

6 OPTION: criterios clave de inclusión
MTX como única droga modificadora de la artritis reumatoidea (DMAR) durante al menos 12 semanas Últimas 8 semanas antes del inicio a una dosis estable (10 mg/semana) Todas las otras DMARs suprimidas por lo menos 4 semanas antes de la aleatorización Todas las otras terapias de base de AR estables Recuento de articulaciones inflamadas (SJC) 6 (de 66) y recuento de articulaciones sensibles (TJC) 8 (de 68) en la selección/ingreso Elevación de reactantes de fase aguda, ya sea: Proteína C-reactiva (PCR) 1 mg/dl o Tasa de eritrosedimentación (TES) 28 mm/h En el estudio OPTION, el criterio de inclusión clave incluyó: Diagnóstico de artritis reumatoidea (AR) de acuerdo a los criterios del American College of Rheumatology (ACR) con una duración de la enfermedad de 6 meses. Los pacientes debían haber recibido metotrexato (MTX) como única droga modificadora de la artritis reumatoidea (DMAR) durante por lo menos 12 semanas antes del comienzo, con al menos 8 semanas de tratamiento con una dosis estable de 12–25 mg/semana (oral o parenteral). Todos los otros DMARs necesitan ser abandonados antes del inicio. Se permitió el empleo de corticoides orales (≤10 mg/día de prednisona o equivalentes) y drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINEs– hasta la dosis máxima recomendada) durante el estudio si la dosis se ha mantenido estable durante por lo menos 6 semanas antes del inicio. Se requirió que los pacientes tuvieran un recuento de articulaciones inflamadas (SJC) de 6 y de articulaciones sensibles (TJC) de 8 en la selección y al inicio, así como niveles de proteína C-reactiva (PCR) de 1 mg/dl o tasa de eritrosedimentación (TES) de 28 mm/hora.

7 OPTION: generalidades del análisis de poblaciones
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg TCZ 8 mg/kg Total de pacientes aleatorizados 204 214 205 Sin medicación del estudio 1 Con medicación del estudio erróneamente asignada 1* Incluidos en población por intención de tratamiento (ITT) 213 Incluidos en población de seguridad 212* 206* El análisis por intención de tratamiento (ITT) fue realizado en los pacientes asignados a la rama de tratamiento en la cual ellos habían sido inicialmente asignados, independientemente del tratamiento que hubieran recibido. La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que fueron aleatorizados y recibieron por lo menos una administración del tratamiento en estudio y quienes tenían por lo menos una evaluación de seguridad postratamiento. Los pacientes que recibieron el tratamiento de estudio incorrecto (es decir, otro diferente al que habían sido aleatorizados originalmente) fueron incluidos en el grupo de acuerdo al tratamiento que recibían actualmente. Un paciente no recibió ningún tratamiento en estudio y fue excluido de todas las poblaciones de análisis. Un paciente fue incorrectamente aleatorizado y fue incluido en la población de seguridad de acuerdo al tratamiento recibido (8 mg/kg de tocilizumab [TCZ] + MTX), y en la población ITT de acuerdo a la asignación aleatorizada de tratamiento (4 mg/kg deTCZ + MTX). Por lo tanto, las poblaciones ITT y de seguridad comprendieron 622 pacientes, con 204, 213 y 205 pacientes asignados a los grupos de placebo + MTX, 4 mg/kg de TCZ + MTX y 8 mg/kg de TCZ + MTX, respectivamente en la población ITT; y 204, 212 y 206 pacientes asignados a los grupos de placebo + MTX, 4 mg/kg de TCZ + MTX y 8 mg/kg de TCZ + MTX, respectivamente, en la población de seguridad. *Un paciente fue aleatorizado al grupo de 4 mg/kg pero recibió 8 mg/kg a lo largo de todo el estudio

8 OPTION: datos demográficos iniciales (población ITT)
Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=213) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=205) Mujeres/varones (%) 78/22 82/18 85/15 Media de edad (años) 50,6 51,4 50,8 Media de dosis MTX (mg/semana) 14,8 14,7 14,5 Media de DMARs previos* (n) 1,7 1,5 Tratamiento anti-TNF (%) 9 10 5 Esteroides concomitantes (%) 54 55 Antiinflamatorias no esteroideos (AINEs) concomitantes(%) 68 66 Un total de 623 pacientes fueron reclutados en el estudio entre el 25 de febrero de 2005 y el 21 de marzo del 2006, de los cuales 622 recibieron el tratamiento en estudio. Los pacientes fueron reclutados en 73 centros de 17 países a lo largo del mundo. Las características demográficas iniciales fueron similares entre los distintos grupos de tratamiento en el estudio OPTION y no se observaron diferencias estadísticamente significativas. La población de estudio fue predominantemente femenina (78% a 85% en cada grupo) y predominaron los individuos de raza blanca (aproximadamente, 75% en cada grupo). Aproximadamente 30% de pacientes en cada grupo fueron de origen hispánico (raza y ascendencia étnica fueron registradas como características independientes). La media de edad al momento de la selección era de aproximadamente 51 años; sin embargo, el estudio incluyó pacientes de un amplio rango de edades (20 a 81 años). La proporción de no fumadores fue del 81% al 86% a través de los grupos. Las características demográficas iniciales de los pacientes fueron comparables a las reportadas en estudios similares con otros agentes biológicos en AR.1–4 1. Weinblatt et al, New Engl J Med 1999; 340: 2. Maini et al, Lancet 1999; 354: 3. Keystone et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 4. Kremer et al, New Engl J Med 2004; 349: * No continuaron MTX

9 OPTION: Características de la enfermedad al ingreso (población ITT )
Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=213) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=205) Media de duración de la AR (años) 7,8 7,4 7,5 Media de SJC (66 articulaciones contadas) 21 20 Media de TJC (68 articulaciones contadas) 33 32 Media en cuestionarios de evaluación de salud (HAQ) 1,5 1,6 Media de PCR (mg/dl) 2,4 2,8 2,6 Media de TES (mm/h) 49,7 49,2 51,2 Factor reumatoideo (FR) positivo (%) 74 82 87 Media DAS28 6,8 Las características clínicas de los grupos de tratamiento fueron similares y no se observaron diferencias estadísticamente significativas. Dentro de cada grupo de tratamiento hubo un amplio rango de duración de la artritis reumatoidea (AR) pero la media de duración fue similar a través de los grupos de tratamiento (aproximadamente, 7,5 años). La media de DAS28* al inicio fue alta (6,8) en todas las 3 ramas de tratamiento, lo cual refleja la gravedad de la enfermedad en la población de pacientes. Las mediciones iniciales de los principales parámetros de evaluación del American College of Rheumatology (ACR) estuvieron bien balanceadas, con una media similar del recuento de articulaciones inflamadas (SJC), de articulaciones sensibles (TJC) y el puntaje del cuestionario de evaaluaciones de salud (HAQ)1 a través de los 3 grupos de estudio. Las caracteríticas clínicas iniciales de los pacientes en este estudio fueron generalmente comparables a las reportadas en estudios similares de otros agentes biológicos con respecto al recuento de articulaciones inflamadas y sensibles; sin embargo, la duración de la enfermedad para los pacientes enrolados en el estudio OPTION fue levemente menor.2–5 1. Bruce B and Fries JF. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:20. 2. Weinblatt et al, New Engl J Med 1999; 340: 3. Maini et al, Lancet 1999; 354: 4. Keystone et al, Arthritis Rheum 2004; 50: 5. Kremer et al, New Engl J Med 2004; 349: * DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión

10 OPTION: distribución de pacientes
623 pacientes enrolados 204 recibieron placebo 214 recibieron 4 mg/kg de tocilizumab 205 recibieron 8 mg/kg de tocilizumab 12 abandonos 25 abandonos 13 abandonos 68 en terapia de rescate 31 en terapia de rescate 19 en terapia de rescate 3 abandonos 3 abandonos 1 abandono La diapositivas muestra la distribución de pacientes desde la fecha de selección hasta la culminación del estudio OPTION en la semana 24. En total, 623 pacientes fueron aleatorizados en este estudio a recibir ya sea 4 mg/kg de tocilizumab (TCZ; n=214), 8 mg/kg de TCZ (n=205) o placebo (n=204) cada 4 semanas más metotrexato (MTX; 10–25 mg por vía oral o parenteral) semanalmente. Un total de 118 pacientes ingresaron a la fase de rescate debido a insuficiente respuesta terapéutica y 50 pacientes abandonaron prematuramente la terapia inicial del estudio. Siete pacientes abandonaron prematuramente la terapia de rescate. Más del 87% de los pacientes completaron 24 semanas de tratamiento (inicial y de rescate) en cada rama del estudio. 189 (93%) completaron el estudio 186 (87%) completaron el estudio 191 (93%) completaron el estudio 537 ingresados al estudio de extensión a largo plazo

11 OPTION: Mejoría significativa en los puntajes ACR con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 70 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 58,5% 60 50 47,9% 43,9% 40 Pacientes (%) 31,5% 30 26,5% 22% En el estudio OPTION, se observó una mejoría significativa en la respuesta del American College of Rheumatology (ACR) con tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) comparado con MTX solo. El criterio de valoración principal fue la ACR20* en la semana 24, que estuvo significativamente aumentado tanto con 4 mg/kg de TCZ + MTX (47,9%) como con 8 mg/kg deTCZ + MTX (58,5%), en comparación con MTX solo (26,5%; p=0,0001 para ambas dosis de TCZ). La proporción de pacientes que lograron ACR50 y ACR70 en la semana 24 también aumentó de manera significativa con 4 mg/kg de TCZ + MTX (31,5% y 12,2%, respectivamente) o 8 mg/kg de TCZ + MTX (43,9% y 22%, respectivamente) comparado con MTX solo (10,8% y 2%, respectivamente; p=0,0001 para todas las comparaciones). Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). 20 12,2% 10,8% 10 2% ACR20 ACR50 ACR70 Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:

12 OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 70 60 50 40 Pacientes (%) 30 20 El análisis de la respuesta ACR20* a lo largo del tiempo reveló un rápido inicio de acción del tratamiento con tocilizumab (TCZ). En la primera evaluación programada, en la semana 2, fue evidente una clara separación entre las tasas de respuesta ACR20 entre pacientes tratados con TCZ en combinación con MTX y aquellos tratados con MTX solo. La respuesta ACR20 fue de 24,9%, 19,7% y 6,9% para pacientes que reciben 8 mg/kg de TCZ + MTX, 4 mg/kg de TCZ + MTX, y MTX solo, respectivamente. Las respuestas ACR20 continuaron aumentando a lo largo del tiempo antes de estabilizarse en los últimos intervalos evaluados. Las mayores tasas de respuesta fueron observadas en el grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX en todos los intervalos analizados. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). 10 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

13 OPTION: Respuesta ACR20 rápida y sostenida con tocilizumab (población ITT)
~el 50% de las mejorías absolutas de DAS28 fue evidente ya a las 2 semanas Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 8 7 Remisión (<2,6) 6 0,8% Media de DAS28 5 13,5% 4 En el estudio OPTION, la media de DAS28* al inicio fue de 6,8 para todos los grupos de tratamiento, lo cual refleja la gravedad de la enfermedad en esta población de pacientes. Hubo una disminución rápida y marcada en la media de DAS28 luego del tratamiento con 4 u 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX), comparado con MTX solo. Aproximadamente el 50% de la mejoría global se observó en la primera evaluación programada a la semana 2. La media de DAS28 continuó reduciéndose a lo largo del tiempo con ambas dosis de TCZ, a pesar de que la mayor mejoría se observó con 8 mg/kg de TCZ + MTX. * DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica. 27,5% 3 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

14 OPTION: Mejoría significativa con tocilizumab en DAS28 a las 24 semanas (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX –4,0 –3,5 –3,0 –2,5 –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0,0 Media de cambios en DAS28 –1,55 En el estudio OPTION, la media de DAS28* al inicio fue de 6,8 para todos los grupos de tratamiento, reflejando la gravedad de la enfermedad en esta prblación de pacientes. En la semana 24, la media de cambios en DAS28 ajustada desde el inicio fue significativamente mayor luego del tratamiento con tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX) comparado con MTX solo. La media de cambios en DAS28 fue –2,68 para 4 mg/k de TCZ + MTX y de –3,43 para 8 mg/kg de TCZ + MTX, comparado con –1,55 para MTX solo (p<0,0001 para ambas dosis de TCZ). Estos datos representan una sustancial mejoría en DAS28, con la media de puntaje en el grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX (DAS28 media =3,4) aproximándose al umbral de baja actividad de la enfermedad, mientras la media del puntaje con MTX solo (DAS28 media =5,3) permaneció por encima del umbral para enfermedad grave. Smolen J, et al. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl II):87. * DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica. –2,68 p<0,0001 –3,43 p<0,0001 Smolen J, et al. The Lancet 2008; 371:

15 OPTION: Incrementos significativos en la remisión DAS28 a las 24 semanas (población ITT)
30 27,5% p<0,0001 25 20 Pacientes (%) 15 13,5% 10 En el estudio OPTION, el número de pacientes que logró remisión DAS28* a las 24 semanas fue significativamente más alto con tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) comparado con MTX solo. En la semana 24, 13,5% y 27,5% de los pacientes estuvieron en remisión clínica luego del tratamiento con 4 mg/kg de TCZ más MTX u 8 mg/kg deTCZ + MTX comparado con 0,8% de pacientes que habían sido tratados con MTX solo (p<0,0002 para ambas dosis de TCZ). La mayor proporción de pacientes en remisión clínica se observó luego del tratamiento con 8 mg/kg de TCZ + MTX. * DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica. 5 0,8% Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX

16 Respuesta buena/moderada
OPTION: Respuesta clínica significativa por los criterios de respuesta EULAR a las 24 semanas (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX p<0,0001 90 p<0,0001 79% 80 70 65% 62% 60 Pacientes (%) 50 40 38% 35% 30 En el estudio OPTION, una alta proporción de pacientes logró una respuesta buena o moderada de acuerdo a los criterios de respuesta EULAR* siguiendo al tratamiento con tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX), comparados con MTX solo. De acuerdo a los criterios de respuesta EULAR, una respuesta buena/moderada se logró en 61,9% de los pacientes en el grupo de 4 mg/kg de TCZ + MTX y 79,5% de pacientes en el grupo de 8 mg/k de TCZ + MTX, comparado con 34,8% de pacientes tratados con MTX solo (p<0,0001 para ambas dosis de TCZ). * Los criterios de respuesta de EULAR fueron definidos por la European League Against Rheumatism, clasificando a los pacientes individualmente como no respondedores, buenos respondedores o moderados respondedores de acuerdo a las mejorías en DAS o DAS28. 20% 20 10 Sin respuesta Respuesta buena/moderada

17 OPTION: Rápidas mejorías en la actividad de la enfermedad según los criterios de respuesta EULAR (población ITT) ~2/3 pacientes lograron una respuesta buena/moderada dentro de las primeras 2 semanas de terapia con tocilizumab Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Pacientes (%) En pacientes tratados con tocilizumab (TCZ) en combinación con MTX, se observaron rápidas mejorías en la actividad de la enfermedad. Ya a partir de la primera evaluación programada, en la semana 2, 57% y 65% de los pacientes tratados con 4 mg/kg de TCZ + MTX y 8 mg/kg de TCZ + MTX, respectivamente, tuvieron una respuesta buena o moderada de acuerdo a los criterios de respuesta EULAR, comparados con exactamente 15% de los pacientes que recibieron sólo MTX. 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

18 OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de SJC con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Media de cambios en SJC 5 10 15 20 25 4 8 12 16 24 Tiempo (semanas) El análisis de la media del recuento de articulaciones inflamadas (SJC) a lo largo del tiempo, en el estudio OPTION, reveló que tocilizumab (TCZ) se asoció con un rápido inicio de acción. Las mejorías en la media de SJC (66 articulaciones contadas) con TCZ fueron detectables ya a partir de la semana 2. En todos los intervalos de tiempo subsiguientes, la media de cambios mayor en SJC se observó con 8 mg/kg de TCZ en combinación con metotrexato (MTX).

19 OPTION: Rápida y sostenida mejoría en la media de TJC con tocilizumab (población ITT)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 35 30 25 20 Media de cambios en TJC 15 10 El análisis de la media del recuento de articulaciones sensibles (TJC) a lo largo del tiempo, en el estudio OPTION, reveló que tocilizumab (TCZ) se asoció con un rápido inicio de acción. Las mejorías en la media de TJC (68 articulaciones contadas) con TCZ fueron detectables ya a partir de la semana 2. En todos los intervalos de tiempo subsiguientes, la media de cambios mayor en SJC se observó con 8 mg/kg de TCZ en combinación con metotrexato (MTX). 5 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

20 Media de niveles de PCR (mg/dl)
OPTION: Tocilizumab induce rápida normalización en los niveles de PCR (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 3.0 2.5 2.0 Media de niveles de PCR (mg/dl) 1.5 1.0 Los niveles de proteína C-reactiva (PCR) se redujeron significativamente luego del tratamiento con dosis de 4 mg/kg y 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX). En el grupo de 4 mg/kg + MTX, los niveles de PCR retornaron a los valores iniciales a la semana 4. Posteriormente, se observaron disminuciones similares en los niveles de PCR posteriores a las dosis, provocando una elevación aserruchada en los valores medios del trazado. Con dosis de 8 mg/kg de TCZ + MTX, sin embargo, se observó una reducción sostenida, registrándose una estabilización de los niveles de PCR dentro de los valores normales. 0.5 * LSN=0,3 0.0 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) LSN = límite superior normal * Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549.

21 OPTION: Tocilizumab puede revertir la anemia crónica (población ITT)
El tratamiento con tocilizumab inhibe la producción hepática de hepcidina una mejoría altamente significativa en los niveles de hemoglobina Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 16 16 15 Inicial <13 x103 mg/dl* 15 Inicial 13 x103 mg/dl* 14 14 Hemoglobina (x103 mg/dL) 13 13 El tratamiento con tocilizumab (TCZ) aumentó significativamente los niveles de hemoglobina, comparados con el metotrexato (MTX) solo. Al inicio, los niveles medios de hemoglobina fueron de 13,6x103 mg/dl en cada grupo de tratamiento. Se observó un aumento en la hemoglobina en la semana 2 luego del tratamiento con 4 mg/kg de TCZ + MTX u 8 mg/kg de TCZ + MTX. Este aumento en la hemoglobina se sostuvo a través de las 24 semanas con 8 mg/kg de TCZ. No se observaron cambios notables en el grupo de MTX solo. Se evaluaron los cambios en la hemoglobina desde el inicio en pacientes con valores iniciales de hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LIN) y ≥LIN (13x103 mg/dl). TCZ mejoró el nivel de hemoglobina de todos los pacientes independientemente de los niveles iniciales de hemoglobina; sin embargo, este efecto, fue más pronunciado en pacientes que tenían niveles de hemoglobina iniciales <13x103 mg/dl. 12 12 11 11 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) * Se usan para el análisis los umbrales del límite inferior de normalidad (LIN) de hemoglobina

22 Media de cambios en FACIT-Fatiga
OPTION: Mejorías significativas en la fatiga con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 10 8 6 Media de cambios en FACIT-Fatiga 4 * MCID=4 En el estudio OPTION, el tratamiento con tocilizumab (TCZ) mejoró significativamente el puntaje Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)1. Al inicio, la media de los puntajes FACIT-F fue similar entre las ramas de tratamiento. Todos los grupos de tratamiento demostraron algunas mejorías en el puntaje FACIT-F a lo largo del tiempo pero el efecto fue más pronunciado con TCZ en combinación con metotrexato (MTX) comparado con metotrexato (MTX) solo. La diferencia mínima clínicamente importante (MCID) en el puntaje FACIT-F para pacientes con artritis reumatoidea (AR)2 se logró en las 4 semanas siguientes al tratamiento con dosis de 4 mg/kg y 8 mg/kg deTCZ en combinación con MTX. La media de cambios desde el inicio hasta la semana 24 fue de 7,29 con 4 mg/kg de TCZ + MTX (p=0,0064), y 8,60 con 8 mg/kg de TCZ + MTX (p<0,0001) comparado con 4,01 con MTX solo. 1. 2. Cella, D et al. J Rheumatol 2005; 32(5):811–819. 2 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Cella, D et al. J Rheumatol 2005; 32(5):811–819.

23 Media de cambios en el puntaje HAQ
OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje HAQ con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX Tiempo (semanas) 4 8 12 16 20 24 *MCID= –0,22 –0,2 Media de cambios en el puntaje HAQ En el estudio OPTION, se observó una mejoría rápida y sostenida en el puntaje del Health Assessment Questionnaire (HAQ)1 con tocilizumab (TCZ). En la semana 24, todos los grupos de tratamiento lograron las diferencias mínimas clínicamente importantes (MCID) predeterminada2 de –0,22. Sin embargo, la mejoría se logró más rápidamente con TCZ en combinación con metotrexato (MTX). La MCID se logró en la semana 4 siguiente al tratamiento con 4 mg/kg de TCZ + MTX y 8 mg/kg de TCZ + MTX, comparada con la semana 20 con MTX solo. Además, la magnitud de los cambios en el puntaje HAQ en la semana 24 fue mayor luego del tratamiento con TCZ en combinación con MTX comparado con el tratamiento con MTX solo. 1. Bruce B and Fries JF. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:20. 2. Wells, GA et al. J Rheumatol 1993; 20:557–560. –0,4 –0,6 MCID = diferencia mínima clínicamente importante * Wells, GA et al. J Rheumatol 1993; 20:557–560.

24 Media de cambios en SF-36 PCS Media de cambios en SF-36 MCS
OPTION: Mejoría rápida y sostenida en el puntaje SF-36 con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 12 8 10 6 8 Media de cambios en SF-36 PCS 6 Media de cambios en SF-36 MCS 4 4 2 En el estudio OPTION, se observó un rápida y sostenida mejoría en el puntaje del componentes físicos (PCS) y el componente mental (MCS) del Short Form-36 (SF-36)1 con el tratamiento con tocilizumab (TCZ). En la semana 24, ambos grupos de tratamiento con TCZ lograron la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) predeterminada2,3 con una mejoría de 2,5–5 puntos en PCS y MCS. Los pacientes en el grupo de metotrexato (MTX) solamente lograron la MCID en PCS, pero no en MCS, en la semana 24. La mejoría en PCS se logró más rápidamente con TCZ; la MCID (≥5) en PCS se logró en la semana 8 luego del tratamiento con 4 mg/kg de TCZ + MTX y con 8 mg/kg de TCZ + MTX, comparado con la semana 24 en los pacientes tratados con MTX solo. Una importante mejora en MCS >5 se logró en la semana 16 luego del tratamiento con 4 mg/kg de TCZ + MTX y con 8 mg/kg de TCZ + MTX. El aumento en el SF-36 MCS fue exactamente de 2,15 en la semana 24 para pacientes tratados con MTX. 1. 2. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38. 3. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155. 2 1,2 MCID=2,5–5 1,2 MCID=2,5–5 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) MCID = diferencia mínima clínicamente importante 1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38; 2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.

25 Media de cambios desde el inicio hasta la semana 24
OPTION: Mejorías coincidentes de todos los dominios SF-36 con tocilizumab (población ITT) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 14 12 10 MCID=2,5–51,2 8 Media de cambios desde el inicio hasta la semana 24 6 Mediciones de los componentes físicos o y mental de la herramienta SF-361 de salud. El puntaje del componente físico (PCS) comprende los siguientes dominios: función física (PF), papel físico (PR), dolor corporal (BP), salud general (GH), mientras que el puntaje del componente mental (MCS) incluye salud mental (MH), papel emocional (ER), función social (SF) y vitalidad (V). En el estudio OPTION, se observó una mejoría en todos los dominios físicos y mentales del cuestionario SF-36 en la semana 24 en todos los 3 grupos de tratamiento. Sin embargo, sólo los pacientes tratados con TCZ en combinación con metotrexato (MTX) lograron la diferencia mínima clínicamente importante predeterminada (MCID)2,3 de >5 en todos los componentes del puntaje SF-36. 1. 2. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38. 3. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155. 4 2 PF PR BP GH V SF ER MH PCS MCS MCID= diferencia mínima clínicamente importante 1. Lubeck DP. Pharmacoeconomics 2004; 22(1):27–38; 2. Samsa G et al. Pharmacoeconomics 1999; 15(2):141–155.

26 OPTION: La terapia con Tocilizumab mejora significativamente los signos y síntomas de AR
Rápida y sostenida mejoría en los puntajes ACR Respuestas DAS28 también mejoraron significativamente Tocilizumab normaliza los niveles de PCR El incremento altamente significativo en los niveles de hemoglobina indican que tocilizumab revierte la anemia en pacientes con bajos niveles de hemoglobina inicial También se observaron mejorías significativas en: Puntaje FACIT-Fatiga Puntaje HAQ Puntaje SF-36 El estudio OPTION es el primer estudio internacional de Fase III en demostrar que tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX) es una terapia altamente efectiva para pacientes con artritis reumatoidea (AR) moderada a grave. TCZ en combinación con MTX mejoró significativamente las respuestas ACR20*, ACR50 y ACR70 comparado con MTX solo. Además, los cambios observados en DAS28† y la proporción de pacientes que lograron remisión DAS fue mayor con TCZ en combinación con MTX. Las mejorías en la actividad de la enfermedad medidas por los criterios de respuesta EULAR‡ también fueron significativamente mejores con la terapia TCZ. Los análisis de laboratorio revelaron que los niveles de PCR se redujeron por debajo del límite superior normal (LSN)1 luego del tratamiento con TCZ y también que los niveles de hemoglobina estaban aumentados. También se observaron mejorías significativas en el puntaje de FACIT-Fatigue2, el de HAQ3 y el del componente físico de SF-364, con TCZ en combinación con MTX comparado con MTX solo, lo cual indica que tocilizumab podría mejorar de manera significativa la calidad de vida del paciente. 1. Myers GL et al. Circulation 2004;110:545–549. 2. 3. Bruce B and Fries JF. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:20. 4. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). † DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica. ‡ Los criterios de respuesta de EULAR fueron definidos por la European League Against Rheumatism, clasificando a los pacientes individualmente como no respondedores, buenos respondedores o moderados respondedores de acuerdo a las mejorías en DAS o DAS28.

27 OPTION: Panorama de eventos adversos (EAs) (población de seguridad)
Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Cualquier EA 129 (63,2) 151 (71,2) 143 (69,4) EA grave 9 (4,4) 13 (6,1) 16 (7,8) EA relacionado con el tratamiento 61 (29,9) 90 (42,5) 96 (46,6) EA grave (EAG) 12 (5,9) 13 (6,3) EA conducente a la suspensión 5 (2,5) 14 (6,6) EA conducente a la modificación de la dosis 23 (10,8) 23 (11,2) Muerte 1 (<1) En el estudio OPTION, tocilizumab (TCZ) fue generalmente bien tolerado. En general, aproximadamente el 65% de los pacientes experimentaron un evento adverso (EA). El número de EAs aparentemente relacionado con el tratamiento fue más altos en los grupos de TCZ versus metotrexato (MTX) solamente. La mayoría de los EAs fueron de intensidad leve a moderada, y el número de EAs graves fue del 4,4%, 6,1% y 7,8%, con MTX solo, 4 mg/kg de TCZ más MTX y 8 mg/kg de TCZ más MTX, respectivamente. El número de EAs graves (EAGs) fue similar entre los distintos grupos de tratamiento, a pesar de que el número de EAs conducente a la discontinuación del tratamiento fue más alto en ambos grupos de TCZ versus MTX solo (6,6% y 5,8% versus 2,5%, respectivamente).

28 OPTION: Baja incidencia de eventos adversos graves con tocilizumab (población de seguridad)
Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Pacientes con 1 EAG 12 (5,9) 13 (6,1) 13 (6,3) Total de EAGs 14 13 Infecciones e infestaciones 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9) Musculoesqueléticos 1 (0,5) Gastrointestinal Sistema nervioso Sangre y linfa 2 (0,9) Cardiacos Oído y laberinto General y sitio de inyección Injurias, toxicidad, proced. (clínicos y quirúrgicos) Neoplasias Reproductivo Respiratorio Vascular Sistema inmune En el estudio OPTION, se registraron un total de 41 eventos adversos graves (EAGs) y se observó similar incidencia de EAGs en los distintos grupos en estudio (~6%). La incidencia de infecciones graves e infestaciones fue levemente superior con tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX) comparado con MTX solo pero no se observaron casos de tuberculosis (TB). No se observaron tumores (malignos o benignos) durante el tratamiento con TCZ, pero se produjeron 2 neoplasias en el grupo de MTX.

29 OPTION: Resumen de infecciones graves (población de seguridad)
Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Pacientes con 1 infección grave 2 (1) 3 (1,4) 6 (2,9) Tasa de infecciones graves/100 años paciente 2,29 3,05 6,05 Celulitis Neumonía Empiema Gastroenteritis Absceso ovárico Absceso peridiverticular Pneumocystis jirovecii IVAS IVU 1 (0,5) La incidencia de infecciones graves fue baja en el estudio OPTION, y 11 pacientes en total experimentaron infecciones graves. El número más alto de infecciones graves se observó luego del tratamiento con 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX), a pesar de que el significado de estos datos no fue claro debido a que la incidencia fue baja. Cuatro infecciones graves llevaron a la discontinuación del tratamiento en estudio (en 3 pacientes en tratamiento con TCZ más MTX y en un paciente en tratamiento con MTX solo). Las restantes infecciones graves se resolvieron luego de la modificación de la dosis (interrupción del tratamiento). IVAS = infección de vía aéreas superiores; IVU = infección de vías urinarias

30 OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento (población de seguridad)
Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Pacientes con 1 EAG 5 (2,5) 14 (6,6) 13 (6,3) Infecciones: Empiema Absceso peridiverticular Pneumocystis jirovecii Infección de vías urinarias – – 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5) Aumento de enzimas hepáticas 4 (1,9) 7 (3,4) Aumento de la bilirrubina Prueba de TB positiva Disminución de la hemoglobina Eosinofilia Linfadenopatía Artritis reumatoidea En total, 32 pacientes debieron discontinuar el estudio de tratamiento debido a eventos adversos (EAs). El más común de los EAs que llevó a discontinuar el tratamiento fueron las anormalidades en las pruebas de función hepática* (por ejemplo, aumento de los niveles de alanina monotransferasas (ALT), transaminasas enzimas hepáticas o bilirrubina sanguínea o hiperbilirrubinemia). Se registraron pruebas de función hepática anormales en 6 pacientes tratados con 4 mg/kg de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX), 7 pacientes tratados con 8 mg/kg de TCZ más MTX y 1 tratado sólo con MTX. En todos los pacientes que abandonaron el tratamiento por anomalías en el hepatograma, los parámetros de función hepática se habían normalizado o retornado a sus valores iniciales al momento de llevarse a cabo la última evaluación del estudio. Un paciente del grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX discontinuó el tratamiento debido a una prueba de tuberculosis (TB) positiva en el día 43, después de recibir 2 infusiones de la medicación del estudio. (Se programó una prueba cutánea de tuberculina antes de la incorporación al estudio [debido a una pérdida de peso], pero que no había sido realizada debido a problemas de laboratorio). El paciente no experimentó ningún otro síntoma clínico relacionado con TB, pero fue retirado de manera preventiva y para permitir el inicio de la terapia para la TB.

31 OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento, cont
OPTION: Eventos adversos que llevan al abandono del tratamiento, cont. (población de seguridad) Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) Pacientes con 1 EAG 8 (1,9) 31 (3,9) Trombosis coronaria 1 (0,5) Hemorragia rectal Hiperbilirrubinemia Reacción anafiláctica Accidente cerebrovascular Fibrosis pulmonar idiopática Dermatitis alérgica Aborto inducido Vasculitis necrotizante Un total de 32 pacientes debieron discontinuar el estudio de tratamiento debido a eventos adversos (EAs). El más común de los EAs que llevó a discontinuar el tratamiento fueron las anormalidades en las pruebas de función hepática* Tales como incrementados niveles de alanina monotransferasas (ALT), transaminasas enzimas hepáticas o bilirrubina sanguínea o hiperbilirrubinemia. Las pruebas de función hepática anormales se observaron en 6 pacientes tratados con 4 mg/kg de tocilizumab (TCZ) más metotrexato (MTX), 7 pacientes tratados con 8 mg/kg de TCZ más MTX y 1 tratados sólo con MTX. En todos los pacientes que abandonaron el tratamiento por anomalías en el hepatograma, los parámetros de función hepática se normalizaron o retornaron a sus valores iniciales en el momento de la última observación del estudio. Un paciente del grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX discontinuó el trataamiento debido a una prueba de tuberculosis (TB) positiva en el día 43, después de recibir 2 infusiones de la medición del estudio. (Se programó una prueba cutánea de tuberculina antes de la incorporación al estudio [debido a una pérdida de peso], pero no había sido realizada debido a problemas de laboratorio). El paciente no experimentó ningún otro síntoma clínico relacionado con TB, pero fue retirado de manera precautoria y para permitir el inicio de la terapia para la TB.

32 Perfil lipídico adverso antes del desarrollo de AR
Los pacientes que desarrollaron AR presentan niveles elevados del colesterol total (CT) antes de la aparición de la enfermedad1 Los niveles de colesterol están disminuidos en condiciones inflamatorias crónicas tales como la AR2 Resolución de la inflamación por lo tanto muestra la dislipidemia subyacente Acorde a esto, los niveles de colesterol están consistentemente elevados luego del tratamiento exitoso de la AR con terapia dirigida a citoquinas3,4 El análisis de muestras obtenidas de bancos de sangre demostraron que los niveles de colesterol en las muestras de donantes que posteriormente desarrollaron artritis reumatoidea (AR) fueron más alta que las de los que no desarrollaron AR.1 Los estudios también demostraron que los niveles de colesterol se reducen en condiciones inflamatorias crónicas como la AR.2 Estos datos sugieren que los pacientes que desarrollan AR pueden estar predispuestos a presentar mayores concentraciones de colesterol sérico; sin embargo, la inflamación crónica asociada con AR tiene el efecto de disminuir el colesterol, enmascarando así la hipercolesterolemia de estos pacientes. La resolución de la inflamación luego de la administración de agentes antiinflamatorios tales como tocilizumab, puede por lo tanto, permitir que el colesterol sérico retorne a los niveles elevados previos a la enfermedad. En concordancia con esto, los niveles de colesterol se encuentran consistentemente aumentados luego del tratamiento con terapias biológicas dirigidas a citoquinas.3–5 1. Van Helm VP et al. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196. 3. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143– Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419. 5. Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829. 1. Van Helm VP et al. Ann Rheum Dis. 2007;66: ; 2. Khovidhunkit W, et al. J Lipid Res 2004; 45:1169–1196; 3. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143–148; 4. Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

33 Último valor de CT (mg/dl) 
OPTION: La resolución de la inflamación desenmascara niveles lipídicos aumentados (población de seguridad) Pacientes, % Último valor de CT (mg/dl)  Valores iniciales de CT (mg/dL)  <200 200–240 240 Desconocido Placebo + MTX (n=204) 49 5,9 <1 11,3 16,2 3,4 2,9 6,4 1,5 TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) 22,6 2,4 23,1 7,1 8 17,9 10,4 2,8 1,4 TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) 26,2 21,8 9,2 1,9 5,3 15,5 12,1 Los parámetros lipídicos evaluados en el estudio OPTION incluyeron colesterol total (CT), lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y triglicéridos (TG). Se observaron modestos incrementos en los valores lipídicos plasmáticos en ayunas luego del tratamiento con tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX). En base a los lineamientos del National Cholesterol Education Program (Guías ATP III,1 el colesterol total al momento de la última observación fue clasificado como “elevado” (≥ 240 mg/dl) en 3,4%, 25,9% y 20,9% de los pacientes luego del tratamiento con MTX solo, 4 mg/kg de TCZ más MTX y 8 mg/kg de TCZ más MTX, respectivamente. 1. NHLBI website (accessed November 2007): 7 valores faltantes desde el inicio en los 3 grupos de tratamiento

34 Media de tasa aterogénica Media de tasa aterogénica
OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX CT:HDL apoB:apoA 8 0.7 7 0.6 LSN=0,5 6 0.5 LSN=5 5 0.4 Media de tasa aterogénica 4 Media de tasa aterogénica 0.3 3 0.2 Se observó un leve incremento en la media de colesterol total/HDL, con el tratamiento con tocilizumab + MTX. La variación promedio fue similar en todos los grupos de dosis de tocilizumab (aumentos de aproximadamente 0,37) y permanecieron constantes durante el período de tratamiento, con un descenso en los siguientes intervalos de tiempo evaluados. No se observaron cambios en la media de la relación de apoB/apoA en ninguno de los grupos de tratamiento. 2 0.1 1 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) Tiempo (semanas) apoA/B=apolipoproteína A/B; HDL=lipoproteína de alta densidad; CT= colesterol total; LSN=límite superior normal.

35 OPTION: Índices aterogénicos sin cambios con tocilizumab (población de seguridad)
Mejoría Sin cambios Agravamiento Pacientes, % < –30% –30 to –15% –15 to 15% 15–30% >30% CT:HDL Placebo + MTX* TCZ 4 mg/kg + MTX† TCZ 8 mg/kg + MTX‡ 2,7 2 3 9,6 9,5 6,5 71,7 66,8 57,7 10,7 13,6 15,9 5,3 8 16,9 apoB:apoA 4,8 2,9 10,6 14,4 15,6 68,3 62,5 57,6 13,1 12,5 17,6 6 5,8 6,3 En el estudio OPTION se evaluaron los índices aterogénicos de colesterol total:lipoproteína de alta densidad (CT:HDL) y de apolipoproteína B: apolipoproteína A (apoB:apoA). Esta diapositiva resume la variación desde el inicio hasta la última observación en los índices aterogénicos CT:HDL y apoB:apoA. Aproximadamente el 60% de los pacientes en cada uno de los 3 grupos de tratamiento no experimentó cambios desde el inicio en las tasas aterogénicas.* La proporción de pacientes que experimentaron empeoramiento de las tasas aterogénicas fue levemente superior en los grupos tratados con tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX) comparados con MTX solo. * Se definió como ausencia de cambio en la tasa de aterogénesis a una variación de entre–15% y 15% desde el inicio. * n=204; †n=212; ‡n=206

36 OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad)
Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 60 LSN=55 U/L 50 40 Media de ALT (U/L) 30 20 La media de la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) fue generalmente más alta durante la fase de tratamiento (es decir, desde la semana 2 en adelante) en los grupos de tocilizumab + MTX comparados con el grupo de MTX solo. En el grupo de 4 mg/kg de TCZ + MTX, la media de cambios del ALT siguió un patrón aserrado, con las mayores elevaciones registradas en las 2 semanas siguientes a la infusión. Este patrón aserrado de variación no se observó en el grupo de 8 mg/kg de TCZ + MTX. La media de valores de ALT permaneció en el rango normal en todos los intervalos de tiempo evaluados excepto en la semana 2 en el grupo de 8 mg/kg de tocilizumab + MTX, donde la media de los valores se elevó justo por encima del LSN. Los niveles de ALT descendieron en las evaluaciones realizadas después de la interrupción del tratamiento. 10 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas) ALT=alanina aminotransferasa

37 ALT más altos (número de veces que aumentó sobre el LSN) 
OPTION: Aumentos transitorios en la ALT en algunos pacientes (población de seguridad) Pacientes, % ALT más altos (número de veces que aumentó sobre el LSN)  ALT iniciales (número de veces que aumentó )  Normal 1–3 3–5 5–8 >8 Placebo + MTX (n=204) 64,7 1,5 24 5,9 2,5 <1 TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) 42,5 1,9 42 6,6 3,3 TCZ 8 mg/kg + MTX (n=206) 43,2 43,7 2,9 4,9 2,4 Los efectos del tocilizumab (TCZ) sobre la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT) se evaluó en el estudio OPTION. La media de los niveles de ALT fue superior en pacientes tratados con TCZ más metotrexato (MTX) comparado con MTX solo. Esta diapositiva resume los cambios desde el inicio hasta los valores más altos de ALT en relación al límite superior normal (LSN). El LSN en este análisis fue de 55 U/l. Hubo más pacientes que experimentaron cambios en la ALT con TCZ más MTX que con MTX solo. Sin embargo, la mayoría de los cambios observados estuvieron dentro del rango de 1–3x LSN. Además, la mayoría de las elevaciones ALT fueron simples eventos y ningún paciente experimentó un aumento continuado de ALT. La mayoría de las elevaciones ALT de fueron simples eventos y ningún paciente experimentó un aumento continuado de ALT.

38 Media de neutrófilos (109/L)
OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad) Placebo + MTX TCZ 4 mg/kg + MTX TCZ 8 mg/kg + MTX 8 7 LSN=7,7 x 109/L 6 5 4 Media de neutrófilos (109/L) 3 Se evaluó el efecto de tocilizumab (TCZ) sobre el recuento de neutrófilos. La media del recuento de neutrófilos estuvo cercana al límite superior normal al inicio. En los grupos de tocilizumab + MTX, se observó una disminución en la media del recuento de neutrófilos en la evaluación correspondiente a la semana 2 después de cada infusión, y retornó a los valores iniciales en la evaluación correspondiente a la semana 4 de cada infusión. Los recuentos medios de neutrófilos permanecieron dentro del rango normal a lo largo del tratamiento. 2 LSN=1,8 x 109/L 1 4 8 12 16 20 24 Tiempo (semanas)

39 OPTION: Reducción transitoria en el recuento de neutrófilos (población de seguridad)
Pacientes, n (%) Placebo + MTX (n=204) TCZ 4 mg/kg + MTX (n=212) TCZ 8 mg/kg (n=206) Normal 200 (98) 173 (81,6) 139 (67,5) Grado 1 (1,5 a <2 x 109/L) 1 (<1) 27 (12,7) 44 (21,4) Grado 2 (1 a <1,5 x 109/L) 3 (1,5) 9 (4,2) 22 (10,7) Grado 3 (0,5 to <1 x 109/L) Durante el estudio OPTION, la proporción de pacientes que recibieron TCZ en combinación con MTX que tuvieron un descenso en el recuento de neutrófilos fue mayor, comparados con los tratados con MTX solo; sin embargo, la mayoría de los descensos fueron clasificados como de grado 1 o 2. Hubo sólo 2 reportes de neutropenia grado 3 y estos fueron registrados en un único intervalo de tiempo durante el estudio. Los recuentos de neutrófilos permanecieron dentro del rango normal en la mayoría de los pacientes y no hubo asociaciones entre bajos recuentos de neutrófilos y la aparición de eventos adversos.

40 OPTION: La terapia con Tocilizumab fue generalmente bien tolerada
Incidencia similar de EAGs (~6%) para todos los grupos de estudio La frecuencia de infecciones fue más alta con TCZ+MTX que con placebo No se observó tuberculosis Los cambios lipídicos observados con tocilizumab son coincidentes con los de otras terapias dirigidas a citoquinas en AR Elevación transitoria de ALT – sin casos de hepatitis clínica o insuficiencia hepática En ese estudio OPTION, las dosis de 4 mg/kg y de 8 mg/kg de tocilizumab (TCZ) fueron generalmente bien toleradas. Se observó incidencia similar de EAGs (~6%) en todos los grupos de estudio y no todos los EAGs condujeron al abandono del tratamiento. La incidencia de infecciones fue mayor con TCZ pero no se observaron casos de TB. Los niveles de colesterol fueron también más altos luego del tratamiento con TCZ pero los índices aterogénicos permanecieron sin cambios. Los cambios lipídicos observados con tocilizumab son coincidentes con otras terapias dirigidas contra citoquinas en la artritis reumatoidea (AR) tales como los agentes anti-TNF (factor de necrosis tumoral).1,2 Por último, con TCZ se observó una elevación transitoria de la enzima hepática alanina aminotransferasa (ALT) pero no hubo evidencia clínica de hepatitis ni de insuficiencia hepática. 1. Allonore Y et al. Clin Chim Acta 2006; 365:143– Seriolo B et al. Ann N Y Acad Sci 2006; 1069:414–419.

41 OPTION: Tocilizumab más MTX proporciona rápida y significativa mejoría en la actividad de la enfermedad Mejoría clínicamente importante en los signos y síntomas de AR con tocilizumab Mejoría clínicamente importante en la función física, la fatiga, la hemoglobina y la DAS28 en la semana 4 PCR normalizada con dosis de 8 mg/kg de tocilizumab Todos los criterios de valoración principal y secundarios fueron alcanzados En conclusión, el estudio OPTION demostró que el tocilizumab (TCZ) en combinación con metotrexato (MTX) proporciona una mejoría rápida y significativa de los signos y síntomas de artritis reumatoidea (AR). Además las mejoras significativas en las respuestas ACR* y DAS28† a las 24 semanas, los niveles de proteína C-reactiva (PCR) se normalizaron luego del tratamiento con 8 mg/kg de TCZ + MTX. Se observó mejoría clínicamente importante también en FACIT-Fatigue, hemoglobina y DAS28 a las 4 semanas. Además, TCZ fue bien tolerado. El estudio OPTION ha demostrado de esta forma la alta eficacia de TCZ para inhibir al IL-6R y confirma el papel central de la IL-6 en la fisiopatología de la AR. * La respuesta ACR20 se define como una mejoría del 20% en el recuento de articulaciones sensibles e inflamadas en una mejoría del 20% en por lo menos 3/5 parámetros principales de evaluación del American College of Rheumatology (ACR50 y ACR70 igual al 50% y 70%, respectivamente). † DAS28 es un puntaje de actividad de la enfermedad y está basado en el número de articulaciones sensibles e inflamadas sobre un total de 28 articulaciones; el puntaje puede variar dentro de un rango de 0–10, donde un puntaje >5,1 indicativo de enfermedad grave y uno <2,6 indicativo de remisión clínica.

42 Palabra clave ACR EAs ALT apoA/B Terapia combinada PCR DAS28 Eficacia
ESR Criterios de respuesta EULAR Facit-Fatiga HAQ HDL Hemoglobina Lípidos MTX Inadecuado respondedor a MTX Neutrófilos OPTION Estudio controlado, aleatorizado EAGs Seguridad SF-36 Signos y síntomas SJC TC TJC Tocilizumab


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