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Universidad Nacional de San Luis Facultad de Química Bioquímica y Farmacia Departamento: Bioquímica y Cs. Biológicas Área: Química Biológica Química Biológica.

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1 Universidad Nacional de San Luis Facultad de Química Bioquímica y Farmacia Departamento: Bioquímica y Cs. Biológicas Área: Química Biológica Química Biológica Patológica 2011 Hiperbilirrubinemia Indirecta de Origen Genético: Informe de un Caso de Síndrome de Crigler-Najjar de tipo II Ferreyra Alberto Gaitano Robertino

2 Transporte Hepatocelular de Bilirrubina La bilirrubina unida a albúmina en la sangre sinusoidal pasa a través de las células endoteliales fenestradas para alcanzar la superficie del hepatocito. Entra en la célula mediante procesos de difusión facilitada y simple. Dentro de la célula se une a glutatión-S-transferasas y es conjugada por la UDP- glucuronosiltransferasa de bilirrubina (UGT1A1) a monoglucurónidos y diglucurónidos, que son transportados activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis. ALB: albúmina. UCB: bilirrubina no conjugada. UGT1A1: UDP- GT. BMG: monoglucurónido de BB GST: glutatión-S-transferasa. BDG: diglucurónido de BB. BT: transportador de BB.

3 El síndrome de Crigler-Najjar se debe a una un déficit total (Tipo I) o parcial (Tipo II) de la enzima Uridindifosfato-glucuronil transferasa (UDP-GT). UDP-GT 2 UDP- glucurónico Conjugación de la Bilirrubina 2UDP Bilirrubina indirecta Liposoluble Bilirrubina conjugada Hidrosoluble

4 Es un trastorno hereditario poco frecuente, 170 casos registrados. Se transmite de forma autosómica recesiva. Estudio Genealógico

5 El gen que codifica la UDP-GT es el UGT1A1 en el cromosoma 2q37 Se han descripto 50 mutaciones: puntuales, deleciones e inserciones.

6 Adolescente de 16 años. Cuadro clínico: Marcada ictericia desde el nacimiento. Epilepsia. Hiperbilirrubinema no conjugada persistentemente aumentada GPT, GOT, FAL y GGT dentro de los parámetros normales. Hematocrito, Hemoglobina y frotis de sangre periférica normales. Biopsia hepática normal. Caso Clínico Total: 0,3 a 1,0 mg/100 ml Directa: 0,1 a 0,3 mg/100 ml Indirecta: menor de 1,0 mg/ml Valores normales de Bilirrubina !!!

7 Desarrollo neuro-cognitivo intelectual y motriz aparentemente normal hasta los 10 años (edad hasta la que concurrió a la escuela). La paciente es internada en unidad de cuidados intensivos ya que presenta un cuadro con las siguientes características: Hipotonía generalizada. Somnolencia. Estrabismo. Hipoacusia. Convulsiones tónico-clónicas generalizadas (estatus epiléptico). Leve aumento del tamaño de los ventrículos laterales (RMN). Bradilalia. Cuadriparecia. Ataxia. Hipotrofia muscular. Sordera. Caso Clínico

8 Se administro Tiopental Sódico para inducir coma terapéutico, en ese momento presentaba: Bilirrubina total 23.4 mg/dl Bilirrubina indirecta 23.1 mg/dl Posteriormente se administro Fenobarbital y la paciente retorno su estado de conciencia: Bilirrubina total 12.6 mg/dl Bilirrubina indirecta 11.3 mg/dl Dato Interesante

9 La hiperbilirrubinemia con predominio de la bilirrubina indirecta, puede deberse a diversas etiologías: Cuadros hemolíticos congénitos o adquiridos. Posthepatitis. Reacciones alérgicas a fármacos. Alteraciones enzimáticas hepáticas (síndrome de Gilbert, Crigler-Najjar I y II). Causas de Hiperbilirrubinemia Rara vez el aumento de bilirrubina excede los 4 mg/dl cuando se trata de hemólisis

10 Diagnostico Diferencial

11 En el Crigler-Najjar Tipo I la bilis duodenal prácticamente carece de conjugados bilirrubínicos. En el Crigler-Najjar Tipo II existen conjugados monoglucurónidos y algunos diglucurónidos En el síndrome de Gilbert el pigmento predominante es diglucurónido Aspecto histológico Crigler-Najjar II: al ME se detecta lesiones hepatocelulares, hipertrofia e hiperplasia del retículo endoplásmico liso, prominencia del Ap. de Golgi y modificaciones focales de la superficie de la membrana celular. Diagnostico Diferencial Hígado con abundante pigmento biliar pardo granular en hepatocitos

12 La principal complicación asociada a un aumento de bilirrubina indirecta es el Kernicterus: Complicación ictericia nuclear o encefalopatía neonatal bilirrubínica que es una complicación neurológica grave. Se debe a la acción directa de la bilirrubina indirecta libre sobre el sistema nervioso central, inhibiendo varios procesos bioquímicos muy importantes, como la fosforilación oxidativa de las mitocondrias y la síntesis proteica.

13 Fototerapia intensiva diaria. Uso de Fenobarbital. Plasmaféresis, en caso de elevación abrupta de bilirrubina indirecta. Empleo de fibratos. Transplante hepática. Terapia Génica. Es una patología manejable mediante tratamiento medico pueden evitarse complicaciones a tiempo si se llega aun diagnostico temprano evitando la encefalopatía bilirrubinémica. Tratamiento

14 Se han determinado 2 grupos: 1)Transplante de hepatocitos genéticamente modificados ex-vivos. 2)Basada en transferencia de genes in-vivo mediante vectores de Adenovirus recombinantes y Virus del Simio 40 aún no implementados en forma general. Terapia Génica

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