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PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA SABANA UNIVERSIDAD.

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1 PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA SABANA UNIVERSIDAD EL BOSQUE

2 Generalidades Aproximadamente 20-40% de los pacientes en UCI Aproximadamente 20-40% de los pacientes en UCI 60% terapia inapropiada 60% terapia inapropiada 80% combinaciones inapropiadas 80% combinaciones inapropiadas INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES

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5 Receptores Adrenérgicos Alfa 1 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-) INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-) ß1 FC, CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN NODAL A-V ß2 VASODILATACIÓN RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL LIPÓLISIS LIPÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS ENTRA K+ A LA CÉLULA ENTRA K+ A LA CÉLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR DA1 VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTÉRICA RTA NATRIURÉTICA RTA NATRIURÉTICA DA2 LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

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7 INOTRÓPICOS VASOACTIVOS

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9 MECANISMO DE ACCION

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11 Gs + AC Gi - Gs + Gq - PLC Nucleus transcription PKA PKC β1-AR β2-AR Sarcolemmal Ca 2+ pump Na + /H + exchanger Ca 2+ channel Na + /K + pump Na + /Ca 2+ exchanger P IP3R SERCA2 RYR FKBP P P PLB SR Sarcomers K+K+ P MITO P P ATP cAMP P DAG IP3 Ca 2+ CaM CaMKs MLCV2 cTnl P Ras Raf MEK ERK P β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES L L Ca 2+ VDCC β-ARK GRK2/3

12 β1-AR Agonist Adenyl Cyclase (AC) Gs protein α β γ GDP GTP αsαs ATP cAMP PKA Protein kinase A PKA Protein kinase A PKA phosphorylates and activates several cellular structures Voltage dependent L type Ca 2+ channel Na + /H + exchange channels Na + /K + pumps Ca 2+ release channels Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP) Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP) AMP PDE

13 α β γ AC L α β γ ATP cAMP PKA CaM β- ARK GRK2/3 P P P Arresti n Clathrin endosome Receptor internalization Receptor resensitization Receptor degradation Ca 2+ β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, β 1 -ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β 1 -Ars are downregulated. Β 2 -ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and G i proteins In healthy human cardiomyocytes, β 1 -ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β 1 -Ars are downregulated. Β 2 -ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and G i proteins P

14 DOPAMINA Amina simpaticomimética Amina simpaticomimética Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, A1, DA Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, A1, DA Suprime Liberación de NE endógena Suprime Liberación de NE endógena 1-2µg/Kg/min: 1-2µg/Kg/min: -Vasodilatación arterial coronaria, renal, cerebral y mesentérica - GU **Mejora función renal *FC y PA usual/ no varían

15 2-10µg/Kg/min: 2-10µg/Kg/min: - Estimula ß1 - FC, Contractilidad Miocárdica y GC - Cambios mínimos en RVS 2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! 2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! -Venoconstricción, incrementa PA pulmonar > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1 > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1 -Constricción arterial y venosa extensa >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NE >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NE

16 EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensión (PAS <80mmHg) y bajo gasto cardíaco en ausencia de hipovolemia EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensión (PAS <80mmHg) y bajo gasto cardíaco en ausencia de hipovolemia **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES. **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES.

17 Uso IV Uso IV En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30 µg/Kg/min Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30 µg/Kg/min Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda EFECTOS ADVERSOS: EFECTOS ADVERSOS: -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventriculares -Altas dosis: Consumo Miocárdico de O2 y la producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Nauseas, vómito, Necrosis de piel

18 DURANTE EL SHOCK: DURANTE EL SHOCK: -Tasa infusión inicial: 5-10 µg/Kg/min, buscando efecto Inotrópico µg/Kg/min como vasoconstrictor -Bomba de infusión y monitorización *Algunos pxs responden a dosis >40 µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la rta vasopresora

19 CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva) -Relativas: presencia de RVS, congestión pulmonar o precarga INTERACCIONES: INTERACCIONES: -IMAO pueden potenciar sus efectos -Fenitoína: hipotensión durante administración concomitante

20 Meccanismo dazione degli inotropi positivi Gs Gi beta-receptor Na + /Ca 2+ ex. Na + /K + exchanger ATP cAMP (active) AMP (inactive) PDE rise in intracellular calcium Ca 2+ Na + K+K+ Dobutamine Milrinone PDE III inhibitor DigoxinINOTROPES MECHANISMS OF ACTION INOTROPES Na + rises Ca 2+

21 DOBUTAMINA Amina simpaticomimética sintética Amina simpaticomimética sintética Dos isómeros activos: Dos isómeros activos: EFECTOS: EFECTOS: -Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocárdica de O2) - GC - Constricción arterial y venosa sistémica a diferencia de NE y dopamina - Presión de cierre de Ar pulmonar - Flujo renal y mesentérico x aumento del GC -D: potente agonista ß -L: potente agonista alfa

22 Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ, especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVS Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ, especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVS OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída. OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída. Dosis máxima 40 µg/Kg/min Dosis máxima 40 µg/Kg/min EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas) EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas) -Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

23 SHOCK CARDIOGÉNICO: SHOCK CARDIOGÉNICO: Pxs con PAS >80mmHg Pxs con PAS >80mmHg -Dosis: 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar. Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar. -Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista que puede disminuir la PAS **COMBINACIÓN CON DOPAMINA

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25 ISOPROTERENOL Amina simpaticomimética sintética Amina simpaticomimética sintética Actividad ß adrenérgica PURA Actividad ß adrenérgica PURA Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Vasodilatación arterial potente Vasodilatación arterial potente Demanda miocárdica de O2 + Presión de perfusión coronaria Demanda miocárdica de O2 + Presión de perfusión coronaria INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso Uso raro como inotrópico

26 Cuando es utilizado para elevar la FC: Cuando es utilizado para elevar la FC: -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de Isoproterenol diluído en 250mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60lat/min (+-10 µg/min) EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar hipok EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar hipok

27 AMRINONA Derivado de la Biperidina Derivado de la Biperidina Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardíaca y vascular Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardíaca y vascular Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICA Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICA AMPc AMPc Mejora GC reduciendo la RVS Mejora GC reduciendo la RVS

28 MILRINONA Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potencia Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potencia Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por: Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por: -Vida media mucho más corta(2-3hrs) -Poca o nula incidencia de trombocitopenia -Arritmias (- frctes que Dobutamina) -Arritmias (- frctes que Dobutamina)

29 Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona

30 DOSIS DE CARGA: 50µg/kg. Si terapia concomitante no se utiliza dosis carga DOSIS DE CARGA: 50µg/kg. Si terapia concomitante no se utiliza dosis carga TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m Eliminación renal *reducir dosis Eliminación renal *reducir dosis No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía Isquémica No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía Isquémica

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32 VASOPRESORES

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34 NOREPINEFRINA Catecolamina natural Catecolamina natural Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal Agonista potente alfa, ß1. No efectos sobre ß2 Agonista potente alfa, ß1. No efectos sobre ß2 INOTROPICO (+) (ß1) INOTROPICO (+) (ß1) Vasoconstricción arterial y venosa (alfa) Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)

35 consumo O2 miocárdico, sin producir compensatorio en FSC consumo O2 miocárdico, sin producir compensatorio en FSC Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativa Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativa Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasación Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasación Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusion Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusion MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos) MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos)

36 Medida temporal. Medida temporal. Suspensión gradual para evitar hipotensión abrupta y severa Suspensión gradual para evitar hipotensión abrupta y severa Monitorización continua Monitorización continua CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria) CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria) Puede precipitar arritmias Puede precipitar arritmias Produce necrosis isquémica en el tejido en caso de extravasación Produce necrosis isquémica en el tejido en caso de extravasación

37 EPINEFRINA Catecolamina endógena Catecolamina endógena Agonista alfa y ß Agonista alfa y ß RVS RVSPAS Actividad eléctrica del miocardio Flujo sanguíneo coronario y cerebral Contracción miocárdica Requerimiento miocárdico de O2 Automaticidad Acción DOSIS DEPENDIENTE Acción DOSIS DEPENDIENTE

38 Dosis bajas: estimulación ß1 y 2 Dosis bajas: estimulación ß1 y 2 Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y según dosis Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y según dosis AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de shock circulatorio refractario AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de shock circulatorio refractario - Presión de perfusión coronaria OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación ß2 agrava la RVS OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación ß2 agrava la RVS NE (grandes dosis)

39 DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß) Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß) Dosis inicial: 1 µg/min (adultos) Dosis inicial: 1 µg/min (adultos) Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital) Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital) NO mezclar soluciones alcalinas NO mezclar soluciones alcalinas

40 FENILEFRINA Agonista alfa adrenérgico PURO Agonista alfa adrenérgico PURO VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima Efecto farmacodinámico primario: PAS- PAD (dosis depend) Efecto farmacodinámico primario: PAS- PAD (dosis depend) Postcarga y demanda miocárdica de O2, sin reducir el flujo coronario Postcarga y demanda miocárdica de O2, sin reducir el flujo coronario Flujo renal y mesentérico Flujo renal y mesentérico

41 ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad Cardíaca ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad Cardíaca IV, acceso central, infusión continua IV, acceso central, infusión continua TASA INICIAL: 0,5µg/kg/min TASA INICIAL: 0,5µg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/min BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/ BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/ Medida temporal, debe ser suspendida lo más pronto posible Medida temporal, debe ser suspendida lo más pronto posible Suspensión gradual (hipotensión severa) Suspensión gradual (hipotensión severa) Necrosis isquémica Necrosis isquémica

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43 A1A2 ß1ß1ß1ß1ß2DOPA Dopamina 1-2µg/kg/min 2-10 µg/kg/min µg/kg/min Dobutamina 2-10 µg/kg/min >10 µg/kg/min Epinefrina µg/kg/min >0.05 µg/kg/min Norepinefrina µg/kg/min Fenilefrina µg/min Isoproterenol 2-10 µg/min Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas

44 VASODILATADORES

45 NITROGLICERINA Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de cadenas disulfide Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de cadenas disulfide SHOCK CARDIOGÉNICO: SHOCK CARDIOGÉNICO: - Presión de llenado del ventrículo izq RVS RVS Requerimiento miocárdico de O2 GC, Precarga, Postcarga GC, Precarga, Postcarga

46 IV, infusión continua, bomba IV, infusión continua, bomba DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar 5-10 µg/min c/5-10 min DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar 5-10 µg/min c/5-10 min Rta terapeútica µg/min ( ) Rta terapeútica µg/min ( ) Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, síncope, (líquidos y dosis) EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, síncope, hipotensión (líquidos y dosis) Reducción Resistencia Vascular Pulmonar Reducción Resistencia Vascular Pulmonar alteración ventilación perfusión, caída PaO2 alteración ventilación perfusión, caída PaO2

47 NITROPRUSIATO DE SODIO Vasodilatador periférico arterial y venoso Vasodilatador periférico arterial y venoso Metabolismo hepático, eliminación renal Metabolismo hepático, eliminación renal Resistencia arterial periférica Resistencia arterial periférica Capacitancia venosa, Precarga Capacitancia venosa, Precarga SHOCK CARDIOGÉNICO: SHOCK CARDIOGÉNICO: Impedancia vascular Impedancia vascular Volumen sistólico PA Gasto cardíaco

48 Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento Actin Tropomyosin TnI TnT Ca 2+ cTnC Myosin head (S1 fragment) ATP pocket RLC ELC MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility

49 Il meccanismo contrattile: fase di contrazione Actin TnT cTnC TnI Tm TnI cTnC TnI cTnC TnI Tm TnT Tm Actin Tm TnT Myosin head Ca 2+ Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System, H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp , 1986 MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility Calcium sensitisation leads to enhanced systolic contraction of myofilaments, but allow normal diastolic relaxation (inotropic and lusitropic effect of Levosimendan) Calcium sensitisation leads to enhanced systolic contraction of myofilaments, but allow normal diastolic relaxation (inotropic and lusitropic effect of Levosimendan)

50 Troponin C Calcium ion ACTIN MYOSIN Tropomyosin Troponin C ACTIN MYOSIN Calcium ion LEVOSIMENDAN In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes. Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes. Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

51 K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ K+K+ Levosimendan has also been shown to increase Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (K ATP ) channels by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply to the myocardium and renal blood flow Levosimendan has also been shown to increase Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (K ATP ) channels by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply to the myocardium and renal blood flow LEVOSIMENDAN Potassium VASODILATATION K ATP channel

52 LEVOSIMENDAN Derivado tipo piridazinonadinitrilo Derivado tipo piridazinonadinitrilo Acción inodilatadora Acción inodilatadora Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilatación Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilatación

53 LEVOSIMENDAN FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis Unión a proteínas plasmáticas (97-98%) Unión a proteínas plasmáticas (97-98%) Semivida 1 hora Semivida 1 hora Metabolismo: por conjugación Metabolismo: por conjugación Excreción: orina y heces Excreción: orina y heces Dosis y duración de la terapia -individual- Dosis y duración de la terapia -individual-

54 LEVOSIMENDAN Dosis carga: ųg/Kg (10 mins) Dosis carga: ųg/Kg (10 mins) Infusión 0,1 ųg/Kg/min Infusión 0,1 ųg/Kg/min 30 a 60 mins después evaluar rta 30 a 60 mins después evaluar rta vel a ų 0,05 g/Kg/min vel a ų 0,05 g/Kg/min 0,2 ųg/Kg/min 0,2 ųg/Kg/min Duración recomendada 24 horas Duración recomendada 24 horas

55 LEVOSIMENDAN Efectos adversos: vasodilatación (dosis) Efectos adversos: vasodilatación (dosis) Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o extrasístoles CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, < 18 años CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, < 18 años Embarazo –lactancia Embarazo –lactancia Interacciones: Mononitrato de isosorbida Interacciones: Mononitrato de isosorbida

56 LEVOSIMENDAN mortalidad respecto a placebo y dobutamina mortalidad respecto a placebo y dobutamina Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato. Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.

57 Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): A randomized double blind trial F.Follath, JGF Cleland, H Just et al Lancet 2002; 360: MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine p=0.029

58 DAYS RISCHIO DI MORTALITA A 6 MESI Simdax: Studio RUSSLAN RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY 6 MONTHS SURVIVORS Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036) Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036) Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:

59 NO MEDICAL TREATMENT ACE INHIBITORS (AT1-RB) β-BLOCKERS DIURETICS SPIRONOLACTONE DIGITALIS ANTICOAGULANTS LEVOSIMENDAN HTx NYHA IVNYHA IIINYHA IINYHA I

60 Treatment algorithm of decompensated heart failure Decompensated HF patient Oedema (+) Warm extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (+) Cold extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (-) Cold extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema(+) or (-) Cold extremities SBP < 90mmHg Optimisation of therapy Increase ACE I doses IV diuretics Vasodilators (nitroprusside, nitroglycerin, neseritide) LEVOSIMENDAN Dobutamine Dopamine Norepinephrine Inadequate response: Increasing BUN Persisting oedema Persisting dyspnoea Add Levosimendan

61 HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS parameterNormal rangeChanges in severe sepsis Heart rate (HR)72-88 beats/min Sinus tachycardia Mean arterial pressure (MAP) mmHg Hypotension <60mmHg Cardiac output (CO)4-8l/min Increased but not enough to compensate for low SVR Systemic vascular resistance (SVR) dynes/cm2 Reduced (<600 if no pressor agents) Oxygen delivery (DO2) ml/min/m2 Decreased Oxygen consumption (VO2) ml/min/m2 Typically increased CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10 CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10

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63 Gracias…


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