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Drogas Antihipertensivas (II) Dr. Antonio Olivieri.

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1 Drogas Antihipertensivas (II) Dr. Antonio Olivieri

2 BETA BLOQUEANTES

3 Efectos al estimular receptores adrenérgicos Organo efector receptor Efecto adren é rgico Organo efector receptor Efecto adren é rgico Corazón 1 F.C. Corazón 1 F.C. contractilidad contractilidad conducción conducción excitabilidad excitabilidad automatismo automatismo Vasos sang. vasoconstricción Vasos sang. vasoconstricción 2 vasodilatación 2 vasodilatación Bronquios 2 broncodilatación Bronquios 2 broncodilatación

4 Efectos al estimular receptores adrenérgicos Organo efector receptor efecto adren é rgico Organo efector receptor efecto adren é rgico Utero contracción Utero contracción 2 relajaci ó n 2 relajaci ó n Músc.esquelét. 2 temblor Músc.esquelét. 2 temblor glicogenolisis glicogenolisis Riñon 1 liberación de renina Riñon 1 liberación de renina Tej.adiposo 1 lipolisis Tej.adiposo 1 lipolisis Páncreas inhib.liber.insulina Páncreas inhib.liber.insulina 2 estim.liber.insulina 2 estim.liber.insulina

5 Propiedades farmacodinámicas Actividad estabilizante de membrana Actividad estabilizante de membrana Acción tipo quinidínica o anestésica local sobre el potencial de acción de las células miocárdicas. Responsable de la acci ó n antiarr í tmica. Acción tipo quinidínica o anestésica local sobre el potencial de acción de las células miocárdicas. Responsable de la acci ó n antiarr í tmica. Todos los BB con o sin AEM son efectivos en las arritmias provocadas por hiperactividad simpática. Todos los BB con o sin AEM son efectivos en las arritmias provocadas por hiperactividad simpática. AEM marcada: propranolol, alprenolol, oxprenolol. AEM marcada: propranolol, alprenolol, oxprenolol. AEM m í nima: practolol, sotalol, pindolol. AEM m í nima: practolol, sotalol, pindolol.

6 Propiedades farmacodinámicas Cardioselectividad: Cardioselectividad: Todos los tejidos tienen receptores β 1 (predominan en el corazón) y β 2 (predominan en el músculo liso bronquial y vascular). Todos los tejidos tienen receptores β 1 (predominan en el corazón) y β 2 (predominan en el músculo liso bronquial y vascular). Ante un bloqueo β 1 aumenta el número de receptores β 2. Ante un bloqueo β 1 aumenta el número de receptores β 2.

7 Propiedades farmacodinámicas Al requerirse altos niveles de catecolaminas endógenas (ataque de asma) aún mínimos grados de bloqueo β 2 con un β bloqueante cardioselectivo (bisoprolol) provoca trastornos. Al requerirse altos niveles de catecolaminas endógenas (ataque de asma) aún mínimos grados de bloqueo β 2 con un β bloqueante cardioselectivo (bisoprolol) provoca trastornos. En altas dosis se pierde la cardioselectividad. En altas dosis se pierde la cardioselectividad.

8 Propiedades farmacodinámicas Beneficios de los BB cardioselectivos. Beneficios de los BB cardioselectivos. - Alteran menos el metabolismo de lípidos e HC. - Alteran menos el metabolismo de lípidos e HC. - Ante crisis hipoglucémica (insulina) permiten un incremento más rápido de la glucemia. - Ante crisis hipoglucémica (insulina) permiten un incremento más rápido de la glucemia. - Mayor protección post IAM. - Mayor protección post IAM.

9 Propiedades farmacodinámicas Beneficios de los BB no cardioselectivos. Beneficios de los BB no cardioselectivos. - Empleo en casos de migraña y temblor. - Empleo en casos de migraña y temblor. - Utiles en hipokalemia inducida por stress (peligro de muerte súbita) pues bloquean los receptores β 2, responsables de esta situación. - Utiles en hipokalemia inducida por stress (peligro de muerte súbita) pues bloquean los receptores β 2, responsables de esta situación.

10 Propiedades Farmacodinámicas Actividad simpaticomim é tica intr í nseca: Actividad simpaticomim é tica intr í nseca: (pindolol y, en menor grado, acebutolol) (pindolol y, en menor grado, acebutolol) Algunos β bloqueantes producen efectos agonistas menores en tejidos deplecionados de catecolaminas (no alcanzan a contrarrestar los efectos bloqueantes): se comportan como agonistas parciales. Algunos β bloqueantes producen efectos agonistas menores en tejidos deplecionados de catecolaminas (no alcanzan a contrarrestar los efectos bloqueantes): se comportan como agonistas parciales.

11 Propiedades farmacodinámicas Actividad simpaticomim é tica intr í nseca Actividad simpaticomim é tica intr í nseca Ante trasfondo de actividad simpática baja actúan como agonistas, pero si es elevada lo hacen como antagonistas. Ante trasfondo de actividad simpática baja actúan como agonistas, pero si es elevada lo hacen como antagonistas. Producen menos: bradicardia, broncoespasmo, caída del flujo sanguíneo periférico, alteración de lípidos en sangre. Producen menos: bradicardia, broncoespasmo, caída del flujo sanguíneo periférico, alteración de lípidos en sangre.

12 Propiedades farmacodinámicas Bloqueo de los receptores alfa: Bloqueo de los receptores alfa: Algunos BB bloquean también los receptores alfa produciendo vasodilatación y reduciendo la resistencia periférica: labetalol y carvedilol. Algunos BB bloquean también los receptores alfa produciendo vasodilatación y reduciendo la resistencia periférica: labetalol y carvedilol. Consecuencias hemodin á micas: Consecuencias hemodin á micas: Descenso de la PA (por de la R.P.). Descenso de la PA (por de la R.P.). Escasa acción sobre el V.M. Escasa acción sobre el V.M. No hay taquicardia refleja por el bloqueo. No hay taquicardia refleja por el bloqueo.

13 Propiedades Farmacocinéticas Lipof í licos Lipof í licos - se metabolizan en el hígado (remoción del 70% en el primer pasaje hepático: menor biodisponibilidad que por vía i.v.). - se metabolizan en el hígado (remoción del 70% en el primer pasaje hepático: menor biodisponibilidad que por vía i.v.). - atraviesan la barrera hematoencefálica. - atraviesan la barrera hematoencefálica. - vida media corta. - vida media corta. Acebutolol ++ Pindolol ++ Acebutolol ++ Pindolol ++ Bisoprolol ++ Penbutolol +++ Bisoprolol ++ Penbutolol +++ Carvedilol ++ Propranolol +++ Carvedilol ++ Propranolol +++ Labetalol +++ Timolol +++ Labetalol +++ Timolol +++ Metoprolol +++ Nevibolol ++ Metoprolol +++ Nevibolol ++

14 Propiedades farmacocinéticas Hidrosolubles Hidrosolubles (atenolol, nadolol) (atenolol, nadolol) - Eliminación por riñón sin alteraciones. - Eliminación por riñón sin alteraciones. - No atraviesan la barrera hematoencefálica. (menos efectos colaterales a nivel del SNC) - No atraviesan la barrera hematoencefálica. (menos efectos colaterales a nivel del SNC) - Vida media más larga. - Vida media más larga.

15 Agente Bloq. Bloq. ASI bloq. Vasodil. Antioxid Bisoprolol Bisoprolol Bucindolol Acebutolol Carvedilol Propranolol /- Labetalol

16 Agente Bloq. Bloq. ASI bloq. Vasodil. Antioxid. ß 1 ß 2 alfa 1 ß 1 ß 2 alfa 1 Metoprolol Nebivolol Pindolol Atenolol Nadolol Timolol Penbutolol Efecto vasodilatador = liberación de ON

17 Mecanismo antihipertensivo Mecanismo antihipertensivo Caída del gasto cardíaco (por disminución de la F.C. y de la contractilidad miocárdica). Caída del gasto cardíaco (por disminución de la F.C. y de la contractilidad miocárdica). Bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas. Bloqueo presináptico que inhibe la liberación de catecolaminas.

18 Mecanismo antihipertensivo de la secreción de renina. de la secreción de renina. del Retorno venoso y del vol. plasmático. del Retorno venoso y del vol. plasmático. Menor descarga simpática central. Menor descarga simpática central. de la resistencia vasc. periférica a largo plazo, tras un incremento agudo al inicio del tratamiento. de la resistencia vasc. periférica a largo plazo, tras un incremento agudo al inicio del tratamiento.

19 Mecanismo antihipertensivo Mejoría de la compliance vascular. Mejoría de la compliance vascular. Reajuste de los barorreceptores (inmediata de FC contrasta con gradual de PA: impulsos inhibitorios son generados a

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21 Usos especiales en hipertensos Angina de pecho (efecto antianginoso y antiarrítmico). Angina de pecho (efecto antianginoso y antiarrítmico). Post IAM. Post IAM. Disfunción sistólica asintomática (nuevos). Disfunción sistólica asintomática (nuevos). ICC (nuevos). ICC (nuevos). Miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

22 Usos especiales en hipertensos Asociar a vasodilatadores directos (bloquean estimulación simpática refleja). Asociar a vasodilatadores directos (bloquean estimulación simpática refleja). HTA hiperquinética. HTA hiperquinética. Somatización de la ansiedad (temblor, sudoración, taquicardia): violinistas, pilotos de autos de carrera, cirujanos. P á nico. Somatización de la ansiedad (temblor, sudoración, taquicardia): violinistas, pilotos de autos de carrera, cirujanos. P á nico. Abstinencia alcohólica. Abstinencia alcohólica.

23 Efectos colaterales Pulmones: Broncoespasmo (< con 1 ). Funci ó n renal: Poco afectada (propranolol la FFG y el FPR; no con atenolol y nadolol). Capacidad para el ejercicio: Disminu í da por la sensaci ó n de fatiga m á s precoz.

24 Efectos colaterales Efectos colaterales Circulaci ó n perif é rica: Circulaci ó n perif é rica: Calambres musculares con BB con ASI. Calambres musculares con BB con ASI. Peoría en pacientes con claudicación intermitente. Peoría en pacientes con claudicación intermitente. Impotencia sexual: Impotencia sexual: La producen todos los antihipertensivos. La producen todos los antihipertensivos. (propranolol): 13,2%. (propranolol): 13,2%. MRC trial (1981) (placebo): 10,1%. MRC trial (1981) (placebo): 10,1%. (bendrofluazida): 22,6% (bendrofluazida): 22,6%

25 Efectos colaterales Efectos colaterales S í ndrome de discontinuaci ó n: S í ndrome de discontinuaci ó n: Por aumento del Nº de receptores durante el tratamiento, más receptores están expuestos a las catecolaminas endógenas. Por aumento del Nº de receptores durante el tratamiento, más receptores están expuestos a las catecolaminas endógenas. Suspensi ó n abrupta: síntomas de hiperactividad simpática. Suspensi ó n abrupta: síntomas de hiperactividad simpática. Peligroso: en pacientes con enfermedad coronaria. Peligroso: en pacientes con enfermedad coronaria.

26 IC induce apoptosis endotelial ( Efecto antioxidante del carvedilol) JACC 2000; 36:

27 Nuevos casos de diabetes (COMET)

28 Efectos del tratamiento sobre la sensibilidad a la insulina (Jacob S. Am J Hyper 1998; 11: )

29 Carvedilol vs. Atenolol en DBT UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group)

30 Efecto del nebivolol en HTA + DBT II sobre PA (Schmidt A.C. y col. Clin.Drug Invest. 2007; 27: )

31 Nebivolol: más apropiado que el atenolol en hipertensos con hiperlipidemia y metabolismo alterado de los H. de C. Nebivolol

32 Nebivolol: al contrario del atenolol triglicéridos sin afectar colesterol total, LDL, glucemia y peso corporal. No se asocia a nuevos casos de DBT.

33 Selectividad de β bloquentes sobre sobre receptores β 1 en miocardio humano (utilidad en EPOC). (Brixius K. y col. Br.J.Pharmacol. 2001; 133: ) Nebivolol

34 % de incremento de la duración máxima al ejercicio físico (Rousseau MF J.Card.Fail. 1996; 2 : 15-23) Nebivolol (n=10)

35 BLOQUEADORES BLOQUEADORES de los de los RECEPTORES AT 1 RECEPTORES AT 1

36 Receptores AT y AT Receptores AT 1 y AT 2

37 RECEPTORES AT 1 y AT 2 - R AT 1 A: predominan en la mayoría de los órganos, salvo algunas regiones del SNC y glándulas suprarrenales - R AT 1 B: SNC y glándulas suprarrenales (en humanos). - R AT 2 : predominan en la etapa fetal. En el adulto predominan los RAT 1

38 BRA: MAYOR AFINIDAD POR R AT 1 (10,000 fold) EFECTOS FARMACOLOGICOS GRADO DE AFINIDAD (mayor a menor): 1- CANDESARTAN Y OLMESARTAN 2- IRBESARTAN Y EPROSARTAN 3- TELMISARTAN, VALSARTAN Y EXP 3174 (metabolito activo del LOSARTAN) 4- LOSARTAN CANDESARTAN: PRODUCE EL BLOQUEO MAS EFECTIVO, LOSARTAN: EL MENOS EFECTIVO.

39 CANDESARTAN - PRODROGA (hidrolizada completamente TGI). - PICO PLASMÁTICO: 3-4 hs. - VIDA MEDIA: 9 hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL (33%) Y BILIAR (67%). Afectada por IR. - DOSIS: 4-32 mg./día (en una o dos tomas diarias).

40 IRBESARTAN - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: 1,5-2 hs. - VIDA MEDIA: hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL (20%) y BILIAR (80%). CLEARANCE NO afectado por IR o Insuf. Hepática leve a moderada. - DOSIS: mg./día.

41 - PRODROGA (14% de la dosis es convertido en metabolito EXP 3174, más potente que el LOSARTAN). - PICO PLASMÁTICO: 1 hs. (LOSARTAN) y 3 hs. (EXP 3174). - VIDA MEDIA: 2,5 hs. (LOSARTAN) y 6-9 hs. (EXP 3174). - VIA DE ELIMINACION: RENAL y HEPÁTICA. Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: mg./día (en una o dos tomas diarias). LOSARTAN

42 - PRODROGA (convertido 100% en metabolito activo: OLMESARTAN, durante su absorción en el TGI.). - PICO PLASMÁTICO: 1,4 - 2,8 hs. - VIDA MEDIA: hs. - VIA DE ELIMINACION: RENAL y BILIAR. Afectada por Insuf. Renal y Hepática, pero en casos leves a moderados no requiere ajuste de dosis. - DOSIS: mg./día. OLMESARTAN MEDOXOMIL

43 - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: 0,5 -1 hs. - VIDA MEDIA: 24 hs. - VIA DE ELIMINACION: EXCRECIÓN BILIAR. Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: mg./día. TELMISARTAN

44 - METABOLITO ACTIVO. - PICO PLASMÁTICO: hs. - VIDA MEDIA: 9 HS. - VIA DE ELIMINACION: HEPÁTICA (70%). Afectada por Insuf. Hepática. - DOSIS: mg./día. VALSARTAN ABSORCION DISMINUIDA DE MANERA IMPORTANTE POR LA COMIDA

45 METABOL VIDA ½ (hs.) ELIMIN.DOSIS CANDESARTANPRODROGA9 Renal (33%) y Biliar (66%) 4-32 mg. (1-2) EPROSARTAN5-9 Renal y Biliar mg. (1-2) IRBESARTAN11-15 Renal (20%) y Biliar (80%) mg. LOSARTANPRODROGA 2.5 y 6-9 Renal y Hepática mg. (1-2) OLMESARTANMEDOXOMILPRODROGA10-15 Renal y Biliar mg. TELMISARTAN24Biliar mg. VALSARTAN9Hepática mg.

46 INDICACIONES - HIPERTENSION CON HIPERTROFIA DEL VI - NEFROPATIA DIABETES TIPO II - INSUFICIENCIA CARDIACA - POST- IAM - INTOLERANCIA AL TRATAMIENTO CON IECA

47 INDICACIONES RELATIVAS - DISFUNCION DEL VI - ENFERMEDAD RENAL CON PROTEINURIA - INSUFICIENCIA RENAL CRONICA - INTOLERANCIA A OTROS ANTIHIPERTENSIVOS

48 CONTRAINDICACIONES RELATIVAS - DISFUNCION RENAL - ENFERMEDAD VASCULAR PERIFERICA CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS - EMBARAZO - ESTENOSIS DE ARTERIA RENAL BILATERAL EN RIÑÓN ÚNICO

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