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JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA.

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1 JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

2 No es infrecuente decir: ya nada tenemos que ofrecerles Aprenda a vivir con su dolor, o Se encuentra fuera de tratamiento Médico es todo lo que podemos hacer por Ud. El dolor es una sensación subjetiva y por lo tanto es lo que el individuo dice y no lo que lo otros suponen que debiera ser La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como aquella experiencia subjetiva desagradable, sensitiva y emocional, que se asocia a una lesión actual o potencial de los tejidos y que depende en gran parte de las de las experiencias dolorosas previas del individuo.

3 "Calmar el dolor siempre, consolar a veces y curar cuando se puede" Hipócrates, 500 a. C. Responsabilidad del médico de Emergencias Mitigar o suprimir el dolor y sufrimiento de nuestros pacientes. Ducharme J. Y col: A prospective blinded study on emergency pain asessment and therapy.J EmergMed1995;13(4):571-5 EL DOLOR DEBE TRATARSE MEJORARA LA EVALUACION CLINICA Y EL CONFOR DEL PACIENTE TRATAMIENTOS MUY AGRESIVOS EN UN DOLOR DE ALARMA SOLO NOS LLEVARAN A UN RETRASO DIAGNOSTICO Y A EFECTOS COLATERALES MEJORARA LA EVALUACION CLINICA Y EL CONFOR DEL PACIENTE TRATAMIENTOS MUY AGRESIVOS EN UN DOLOR DE ALARMA SOLO NOS LLEVARAN A UN RETRASO DIAGNOSTICO Y A EFECTOS COLATERALES

4 BARRERAS PARA UN EFECTIVO MANEJO DEL DOLOR Poco conocimiento del manejo del dolor por las enfermeras y médicos(subestiman el grado de dolor) mayoría de las veces : poca educación formal El personal que cuida ancianos poca habilidad de observar y reportar el dolor. Opiofobia Inapropiado reporte de dolor. Inexistencia de programas de calidad en dolor

5 MITOS COMUNES EN EL MANEJO DEL DOLOR

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7 Dolor protector Dolor protector Dolor por daño tisular (Dolor inflamatorio) Dolor por daño tisular (Dolor inflamatorio) Dolor neuropático (Síndromes dolorosos regionales complejos) DolorProstanoides

8 Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Fase celular Fase de reparación Sustancia P Fibras nerviosas nociceptivas (C, Aδ) Histamina Mastocitos Plaquetas Serotonina Endotelio vascular Bradiquinina

9 Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Fase celular Fase de reparación Histamina / Bradiquinina Leucotrienos Leucocitos Plaquetas Tromboxanos Endotelio vascular Prostaglandinas

10 Inflamación Lesión tisular inicial (Trauma, Infección) Fase vascular (Vasodilatación, permeabilidad capilar) Fase celular Fase de reparación Leucotrienos Células fagocíticas Quimiotaxis Plaquetas Tromboxanos Agregación Fibras nerviosas nociceptivas Prostaglandinas Sensibilización HIPERALGESIA

11 EICOSANOIDES PG 1 PG 3 Ácido 5,8,11,14,17- eicosapentaenoico C 18:5 (EPA) (ω3) Ácido α-linolénico C 20:3 (ω3)Ácido linoleico C 18:2 (ω6) Ácido dihomo-γ-linolénico C 20:3 (DGLA) (ω6) Ácido araquidónico C 20:4 (ω6) ProstaglandinasTromboxanos Ciclooxigenasa (COX) (COX) PGG 2 LeucotrienosLipoxinas Lipooxigenasa (LOX) (LOX) 5, 12, 15 HPETE HETEdiHETE CYP Epóxidos

12 BIOSÍNTESIS DE PROSTANOIDES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Receptor Fosfolipasa A 2 Ácido araquidónico Histamina/Citoquinas PGH 2 sintasa (COX) PGH 2 TXA 2 (tromboxano) Plaquetas, PGF 2, PGD 2 (prostaglandinas) Prostaciclina sintasa Tromboxano sintasaGlucocorticoides(X) AINEs(X) Fosfolipasa C (prostaciclina) Endotelio vascular PGE 2 PGI 2 PGG 2 Isomerasas

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15 TIPOS DE DOLOR Tres tipos: agudo, dolor por cáncer y dolor crónico no oncológico : ayuda poco al enfoque terapéutico Por fisiopatología : -Dolor nocioceptivo (estimulo somático y visceral) -Dolor neuropático (estimulo por injuria al sistema nervioso)

16 TIPOS DE DOLOR DOLOR AGUDO: Dura menos de tres meses Es transitorio Aparece tras una lesión tisular y desaparece habitualmente cuando ésta cesa. DOLOR CRÓNICO: Dura más de tres meses Es persistente Constituye una enfermedad Pierde su misión protectora. Mayor componente psíquico

17 TIPOS DE DOLOR Somático: Activación de los nociceptores en la piel, hueso, articulaciones y músculos. bien definido y localizado desde sordo a lancinante. Somático: Activación de los nociceptores en la piel, hueso, articulaciones y músculos. bien definido y localizado desde sordo a lancinante. Visceral: Compresión, estiramiento, o falta de irrigación de estructuras viscerales. Vaga localización, como presión o retorcimiento asociado a respuesta autonómica como sudor y nauseas. Visceral: Compresión, estiramiento, o falta de irrigación de estructuras viscerales. Vaga localización, como presión o retorcimiento asociado a respuesta autonómica como sudor y nauseas. Neuropático: Los nervios afectados por compresión, invasión tumoral o lesión post quirúrgica generan impulsos espontáneos. Es un dolor tipo descargas de corriente o quemante habitualmente en el territorio del nervio afectado Neuropático: Los nervios afectados por compresión, invasión tumoral o lesión post quirúrgica generan impulsos espontáneos. Es un dolor tipo descargas de corriente o quemante habitualmente en el territorio del nervio afectado

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19 ESCALA VISUAL ANÁLOGA (EVA) Es un buen parámetro para evaluar la intensidad del dolor de un mismo paciente en los controles y así evaluar la efectividad de la terapia

20 Escala de Caras de Dolor Escala Descriptora Verbal

21 ESCALERA ANALGÉSICA DE LA OMS

22 Administración reloj en mano, nunca PRN No excediendo en los tiempos del efecto terapéutico. Las dosis deben aumentarse, hasta el techo terapéutico antes de ascender al peldaño siguiente. La vía de administración es la oral, en caso de no ser posible preferimos la subcutánea o finalmente la peridural La vía intramuscular está proscrita Administración reloj en mano, nunca PRN No excediendo en los tiempos del efecto terapéutico. Las dosis deben aumentarse, hasta el techo terapéutico antes de ascender al peldaño siguiente. La vía de administración es la oral, en caso de no ser posible preferimos la subcutánea o finalmente la peridural La vía intramuscular está proscrita

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26 Opioides Efectos sobre el sistema nervioso Analgesia Analgesia Espinal Supraespinal Neuroendócrinos Neuroendócrinos Inhibe liberación GnRH y CRF Aumenta concentración de prolactina (inhibición de la inhibición dopaminérgica) Miosis Miosis Convulsiones Convulsiones Respiración Respiración Tos Tos Emetizante Emetizante

27 Opioides Efectos sobre otros sistemas Cardiovascular Cardiovascular Hipotensión ortostática Tracto gastrointestinal Tracto gastrointestinal motilidad estómago, tiempo de vaciamiento gástrico Inhibición de la secreción biliar, intestinal, pancreática y ácido clorhídrico amplitud de contracciones no propulsivas amplitud de contracciones propulsivas Contracción del esfínter de Oddi y presión vía biliar Genitourinario Genitourinario Inhibición del reflejo miccional tono del esfínter externo Piel Piel Sistema inmune Sistema inmune

28 Opioides Comienzo de acción Importante: Importante: Inicio del tratamiento cuando se busca titular la dosis adecuada Tratamiento de las crisis de dolor Factores determinantes: Factores determinantes: Absorción Biodisponibilidad Vía de administración Forma farmacéutica Parámetros farmacocinéticos: Parámetros farmacocinéticos: Tmáx Cmáx

29 Morfina Absorción Base débil (pKa: 7.9) Relativamente hidrosoluble (-OH en C3 y C6) Tracto GI: absorción prácticamente completa Efecto de primer paso hepático importante Biodisponibilidad: 19-47% Tmáx y Cmáx varían dependiendo de la forma farmacéutica MORFINA ORAL Morfina M-6-G M-3-G Tiempo (h) Concentración plasmática (nmol/ml) Tmáx (h) MorfinaM-3-GM-6-GSolución Liberación sostenida

30 Opioides Potentes: MORFINA MITOS DE LA MORFINA Por vía oral es inefectiva: Falso Le acortara la vida al paciente:Falso Lo transformará en drogadicto: Falso El poseer morfina induce su robo: falso Desarrolla tolerancia rápidamente: falso. Provoca euforia: falso. Induce depresión respiratoria: falso.

31 Absorción Comparación entre opiodes fuertes Oxicodona Lib. rápida Oxicodona Lib. sostenida MetadonaFentaniloTransdérmico Biodisponibilidad Oral: 60% (50-87%) Oral: 80% (41-99%) TD: 92 % (pacientes quirúrgicos) Tmáx h mono- exponencial h biexponencial a 3 h 3 h (uso crónico adictos) h MetabolismopresistémicoHepáticoCYP2D6HepáticoCYP2D6 Pared intestinal (CYP3A4) y hepático (CYP3A4, CYP1A2 y CYP2D6) - a. Fase rápida con una vida media de 37 donde se absorbe el 38% de la dosis y una segunda fase de 6.2 h donde se absorbe el 62% restante.

32 Opioides Vías de administración de uso habitual MorfinaOxicodonaMetadonaFentanilo OralEVSCOralOralTransdérmicoEV Solución (magistral) Comp. lib. rápida Compr. lib. sostenida Solución (magistral) Compr. lib. rápida y compr. lib. sostenida Solución(magistral)ComprimidosParches PropoxifenoTramadolCodeína Oral (+ AINEs) EVOral

33 Opioides Duración del efecto Características farmacocinéticas de la droga (especialmente vida media de eliminación) Forma farmacéutica Metabolitos activos Alteración en insuficiencia renal y hepática Interacciones

34 MORFINA UGT2B7 UGT1A8 UGT2A1 NORMORFINA MORFINA-3- GLUCURÓNIDO MORFINA-6- GLUCURONIDO MORFINA - METABOLISMO NORMORFINA-3- GLUCURONIDO Oxidasas de función mixta MORFINA-3,6-DIGLUCURONIDO NORMORFINA-6- GLUCURONIDO MORFINA-3- SULFATO MAYOR POTENCIA QUE LA MORFINA

35 Opioides fuertes Diferencias farmacocinéticas MorfinaMetadonaOxicodonaFentanilo Metabolismo Hepátic o HepáticoHepáticoHepático UGT2B7UGT1A8UGT2A1CYP3A4CYP1A2CYP2D6CYP2D6CYP3A4 t½ eliminación 3-4 h 54.8 h (dosis única) 22.2 h (uso crónico) a h 17 h (TD) b Metabolitos activos M-6-GNo Oximorfon a No InteraccionesfarmacocinéticasNoSíSíSí a.Autoinduce su metabolismo b.2 a 3 veces mayor que la EV

36 MORFINA Efectos de la insuficiencia renal Relación lineal entre el clearance de creatinina y el clearance renal de morfina, M3G y M6G. Afecta en mayor medida la excreción de glucurónido que la excreción de morfina. Incrementa la duración de la acción de M3G y M6G Dosis debe ser titulada cuidadosamente con clearance de creatinina menores a 30 ml/min

37 MORFINA Efectos de la enfermedad hepática Glucuronidación no es afectada en gran medida por la cirrosis Disminuye el primer paso hepático debido a la disminución del flujo sanguíneo hepático Aumento de la Biodisponibilidad oral de la morfina en la insuficiencia hepática Aumentar el intervalo de dosis 1,5-2 veces

38 Opioides Alteraciones en enfermedad hepática y renal MorfinaMetadonaOxicodonaFentanilo Insuficiencia renal Cl Cl M-6-G M-6-G Cl Cl Cl y Vd Cl y Vd? Enfermedad hepática Cl Cl t½: 13.9 h ?

39 Opioides Débiles Mas Usados en Dolor Oncológico Tramadol Codeína Analgésico de acción central, con propiedades opioides y no opioides. Rápida absorción gastrointestinal con biodisponibilidad del 70%. Relación de potencia con la morfina 1/10. De inicio debe ser 12.5 mg, dosis habituales mg c/4- 6hr. Dosis total por día 400mg. Muy buena absorción oral Biotransformación parcial en morfina Elección como opioide débil en cáncer e inicial antes de pasar a morfina. Relación de potencia con la morfina es 1/12. Efecto mejor después de dosis múltiples. Comenzar con mg. Dosis habitual mg c/4 hr.

40 Absorción Comparación entre opiodes débiles PropoxifenoCodeínaTramadol Biodisponibilidad30-70% 50 ± 7% 68% Tmáx 1-2 h Codeína: 1 ± 0.5 h Morfina: 1 ± 0.4 h 1.6 h (tramadol) 2.97 h (M1) MetabolismopresistémicoHepáticoHépático 10% de la dosis transformada en morfina Hepático

41 Opioides débiles Diferencias farmacocinéticas PropoxifenoCodeínaTramadol MetabolismoHepáticoHepáticoHepático CYP2D6CYP2D6CYP3A t½ eliminación 6-12 h 2.9 h 5.64 h (tramadol) 6.69 h (M1) Metabolitos activos NorpropoxifenoMorfinaM1 InteraccionesfarmacocinéticasSíSíSí

42 Oxicodona y fentanilo Interacciones OxicodonaFentanilo Concentración del opioide Concentración del opioideFluoxetinaNorfluoxetinaSertralinaRitonavirQuinidinaMacrólidosAzoles Inhibidores de proteasa concentración del opioide concentración del opioideRifampicinaRifampicinaCarbamazepinaFenitoína

43 Opioides Efectos adversos Frecuentes Frecuentes Rara vez son potencialmente fatales Rara vez son potencialmente fatales Fundamental Fundamental prevenir su aparición Prescripción correcta Asociar laxantes y antieméticos Cuando aparecen Cuando aparecen Disminuir la dosis Rotación de opioides

44 Opioides Efectos adversos Xerostomía Nauseas Constipación Sedación Mioclonías Depresión respiratoria Edema pulmonar no cardiogénico Retención urinaria aguda Vértigo Sudoración Disforia Anorexia Prurito Pesadillas Alucinaciones

45 Opioides Tratamiento de la constipación Ejemplo (Suport Care Cancer 2002;10:13-35) Días que el paciente no tuvo deposiciones: Hidróxido de magnesio: 30 ml por la noche vía oral/ Bisacodilo: 5-10 mg por la mañana vía oral/Bisacodilo supositorio de 10 mg por la noche. Días con deposiciones: no administrar el hidróxido de magnesio Titulación de la dosis: Docusato: titulado contra la consistencia de la materia fecal Hidróxido de magnesio y bisacodilo: titulado en función de la frecuencia de deposiciones Hidróxido de magnesio: 30 ml por la noche VO Bisacodilo: 5-10 mg por la mañana VO o un supositorio de 10 mg por la noche

46 Opioides Depresión respiratoria Poco frecuente cuando se los utiliza en forma adecuada Mayor frecuencia cuando se emplean dosis mayores o se escala rápidamente la dosis La insuficiencia renal aguda aguda disminuye el clearance de M6G y morfina La depresión respiratoria secundaria al uso de morfina responde a la disminución de la dosis

47 Opioides Depresión respiratoria-Tratamiento Reversible con naloxona, pero generalmente no es necesario si el paciente se encuentra somnoliento y es fácilmente despertable y no está cianótico Reversible con naloxona, pero generalmente no es necesario si el paciente se encuentra somnoliento y es fácilmente despertable y no está cianótico Suspender la administración de morfina durante 2 h y luego reiniciar el 50% de la dosis Naloxona 0,04 mg (las ampollas son de 0,4 mg) cada 1-2 min hasta que el paciente se despierte; duración del efecto de la naloxona 30 minutos. Problema: síndrome de retiro ANTAGONISTA Naloxona

48 OPIOIDES TRANSDERMICOS VENTAJAS niveles plasmáticos constantes larga duración acción (72 hr) evitan la absorción por vía digestiva se evita el primer paso de metabolismo hepático buena aceptación y adherencia del paciente alto grado de independencia menor incidencia de efectos secundarios DESVENTAJAS sistema relativamente lento riesgo de irritación dérmica Tipos de sistémas disponibles Sistemas de Reservorio (TTSDurogesic® (Fentanyl) Sistema Matricial (TDS): Transtec®(Buprenorfina) y D- Trans® fentanyl Sistema de liberación Iontoforética (ITS): Fentanyl PCTS

49 PUNTOS ESENCIALES Escuchar al paciente y permitirle expresar sus temores. Enfatizarle el pronto alivio de sus síntomas. Nunca usar la frase es todo lo que tenemos que ofrecerle. Mencionarle los efectos colaterales de las drogas y su solución. Permitirle una comunicación expedita con su médico.

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