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Tema 7 (Bolilla 7) Química Biológica Patológica Dra. Silvia Varas Hipotiroidismo Congénito.

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1 Tema 7 (Bolilla 7) Química Biológica Patológica Dra. Silvia Varas Hipotiroidismo Congénito

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3 Yodo Recaptación de yoduros por la tiroides Tiroglobulina (Tg) Sistema generador de H 2 O 2 Tiroperoxidasa (TPO)

4 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

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6 Biosíntesis: Pasos Captación de Yoduro por las células foliculares Formación de H 2 O 2 Organificación Acoplamiento de MIT y DIT para formar HT Deposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen

7 Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

8 TSH R-TSH Gs G Gq AC AMPc (+) PKA (+) FL C DAG IP3 (+) PKCCa 2+ FL C (+) PKC (+) Vía PI3K/Akt 5-10 TSH

9 Gq G Gs G AC ATP AMPc PKA Secreción NIS Tg TPO Proliferación FL C TSH R-TSH DAG Ca 2+ PKC Generación H 2 O 2 Iodinación Síntesis HT IP

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11 Defectos Genéticos de NIS Proteína: 643aa Flia SCL 5A Ouabaíana inhibidores competitivos de la captación de I - : SCN - y ClO - 4

12 Defectos Genéticos de NIS El gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

13 Representación de Pendrina Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Cursa con bocio y perdida auditiva neurosensorial SLC26 A 4

14 Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

15 DUOX A 2 DUOX 2

16 Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX DUOXs also need partners to work properly Socios: EFP1 (EF-hand binding protein 1) Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1) DUOX2: -núcleo catalítico de NADPH-oxidasa - cavidades de unión del NADPH - y de dinucleótido de adenina flavina (FAD) - dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión de calcio esencial

17 Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T 3 y T 4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H 2 O 2 Defectos Genéticos Tiroperoxidasa

18 E + H 2 O 2 + I - + Tyr EE + MIT 1 2 I+I+ Tyr° Acción de TPO Se forma T 3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T 4 se forma al unirse dos residuos DIT

19 NH2--COOH Tir5 Tir 130 Motivo Tipo 1: Motivo Tipo 2: Motivo Tipo 3a: Motivo Tipo 3b: Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa: 123 Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono; PM Gen mas de 48 exones sobre el cromosoma 8q y contiene intrones de tamaños variados (de hasta 64 kpb), los cuales representan el 97,5% de las secuencias de este gen Estructura de la proteína de Tiroglobulina

20 Ubicación de los sitios hormonogenéticos en la Tg Sitios Aceptores (1)Características del sitio dador Sitios Dadores (2) Tirosina 5 (exón 2)Se produce el 40% de la T4 Tirosina 130 (exón 4) Tirosina 1291 (exón 18)Sitios de formación T4Tirosina 847 (exón 10) Tirosina 2254 (exón 44)Sitios de formación T4Tirosina 1448 (exón 21) Tirosina 2747 (exón 48)Sitios de formación T3 1: La tirosina aceptora aporta el anillo interno de la hormona. 2: La tirosina dadora aporta el anillo externo de la hormona. 1 molécula de Tg (homodímero) 134 residuos tirosilos aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T 3 y T 4

21 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

22 Circulación Las hormonas tiroideas circulan en el plasma unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre. La T4 es transportada por: Globulina fijadora de tiroxina (TBG), Transtiretina (TTR), antes conocida como pre- albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por Albúmina, en ese orden de importancia. La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con menor afinidad respecto de T4.

23 Los niveles plasmáticos hormonales en hombres adultos normotiroideos son: T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre. T3: ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.

24 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

25 Metabolismo

26 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

27 CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Membrana Plasmática: Transportador monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10, y Péptido que transportan aniones orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro) Intracelular? Transporte intracelular: CRYM ( -cristalina)

28 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

29 BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

30 Receptores de hormonas tiroideas

31 DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS CONGÉNITAS CLASIFICACION 1: RN

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33 Hipotiroidismo Congénito Dishormonogenesis (AR), defectos en: - Tiroglobulina - Tiroperoxidasa - Simporter Na-I - Pendrina - DUOX y DUOXA 2 - Deiodinación Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD) - Resistencia a las HT Disfunción Hipotalámica - Defectos TRH (AR) Disfunción Pituitaria - Mutaciones -TSH (AR) - Defectos R TRH (AR) Disgenesia Tiroidea Intrínseca - Agenesis >>Esporádica; casos raros con mutaciones TTF2 - Hipoplasias: >> esporádica, pequeña proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR). - Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8 - Hemiagenesis Con Bocio (10-15%) Sin Bocio (85-90%)

34 Etiología del Hipotiroidismo Congénito 80-85% Disgenesias 15-20% Dishormonogénesis

35 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I Defectos en el desarrollo de la hipófisis LHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado RPX), Los defectos en el receptor de TRH y TRH Defectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH) PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1) Defectos estructurales de TSH

36 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH

37 Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

38 Gq G Gs G AC ATP AMPc PKA Secreción NIS Tg TPO Proliferación FL C TSH R-TSH DAG Ca 2+ PKC Generación H 2 O 2 Iodinación Síntesis HT IP

39 DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA, TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H 2 O 2 (DUOXS Y DUOX A 2 )

40 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

41 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana Intrón 3Perdida exón 4 Más frecuente

42 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana

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44 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por: una alta captación de 131 -I, descarga de perclorato negativa (N), baja TG sérica y TSH con T4 baja y T3 normal o alta.

45 Defectos Genéticos de NIS Proteína: 643aa Flia SCL 5A Ouabaíana inhibidores competitivos: de la captación I -: SCN - y ClO - 4

46 Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o hipotiroidismo compensado, (2) poca o ninguna absorción de yodo radioactivo en la glándula tiroides, (3) incapacidad de concentración de yoduro en glándulas salivales y en estómago. Defectos Genéticos de NIS

47 Representación de Pendrina Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas p.H723R es la más frecuente en población japonesa SLC26 A 4

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49 Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

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51 Se caracteriza por: Elevados valores de TSH, Niveles séricos bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4) y Elevados de tiroglobulina (TG), Test de Descarga de Perclorato positiva y Ausencia de mutaciones en el gen de TPO. Estas características bioquímicas suelen acompañarse de una glándula tiroidea hiperplásica, con o sin bocio clínicamente manifiesto Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

52 Defectos Genéticos Tiroperoxidasa Cambio marco lectura (duplicación 20pb, posición 141) Cambio marco lectura (duplicación GGCC, posición 1277) Y453D R540Stop G590S R648Q Cambio marco lectura (7 C 8 C, posición ) E799K

53 CLASIFICACION

54 Causas de Disgenesias Tiroideas Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF2, TITF2 o NKHL15), Síndrome de Bamforth, FOX E1 (MIM ). Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1 o TITF1 o NKX2-1; MIM ). PAX8 (MIM ) NKX2 5

55 Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea Agenesia o atireosis Representa alrededor del 15-20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente Ectopia Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 por ciento de hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello Hipoplasia es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación por la TSH

56 Completa ausencia (centellografía ) Glándula ectópica (centellografía ) Glándula hipoplásica (ultrasonografía)

57 Etiología del Hipotiroidismo Congénito

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59 Déficit Fox E1 paladar hendido (labio leporino) atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis

60 Déficit NKX 2-1 síntomas pulmonares, hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, (coreoatetosis, ataxia y otros trastornos del movimiento). Déficit PAX 8 hipoplasia variable Malformaciones genitourinarias Déficit NKX 2-5 tiroides ectópica malformaciones cardiacas

61 III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR 1: RN Transportadores de hormonas tiroideas: MCT 8, MCT 10 y OATP 1 A 2

62 Resistencia a las hormonas tiroideas: características clínicas, frecuencia de síntomas y signos HALLAZGOSFRECUENCIA (%) Glándula TiroideaBocio66-95 CorazónTaquicardia33-75 Sistema NerviosoDisturbio emocional60 Comportamiento hiperquinetico Déficit de atención desorden de hiperactividad Problemas de aprendizaje30 Retardo mental (CI <70)4-16 Perdida de la audición (neurosensorial) Crecimiento y DesarrolloCorta estatura (<5%)18-25 Edad ósea retrasada > 2DE29-47 Bajo índice de masa corporal (en niños) 33 Infecciones en oído y garganta recurrentes 55

63 Mutaciones en dinucleótidos CpG " en áreas ricas en G y/o C Dinucleótidos CpG Mutaciones Asociadas con RHT Dominios Funcionales CLUSTER 3 49 aa CLUSTER 2 64 aa CLUSTER 1 32 aa Región Fría 2 (27 aa) Región Fría 1 (75 aa) (45 aa) Dominio que interactúa con represor Dimerización

64 MCT8 y MCT10 :Transportador Monocarboxilato 8 y 10

65 B A Dominios transmembrana 5 UTR 3 UTR Estructura del gen (A) y la proteína (B) de MCT8 humana y las mutaciones informadas

66 OATP Polipeptido que transporta aniones orgánicos (Organic Anion-Transporting Polypeptide) OATP1A2 OATP1C1


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