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Tema 7 (Bolilla 7) Química Biológica Patológica Dra. Silvia Varas Hipotiroidismo Congénito.

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1 Tema 7 (Bolilla 7) Química Biológica Patológica Dra. Silvia Varas Hipotiroidismo Congénito

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3 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

4 Biosíntesis Yodo Ciclo de Yoduros Recaptación de yoduros por la tiroides Tiroglobulina (Tg) Sistema generador de H 2 O 2 Tiroperoxidasa (TPO)

5 Biosíntesis: Pasos Captación de Yoduro por las células foliculares Formación de H 2 O 2 Organificación Acoplamiento de MIT y DIT para formar HT Deposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen

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7 E + H 2 O 2 + I - + Tyr EE + MIT 1 2 I+I+ Tyr° Acción de TPO Se forma T 3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T 4 se forma al unirse dos residuos DIT Aproximadamente de un total de 120 residuos tirosilo contenidos en la tiroglobulina, sólo unos aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T 3 y T 4

8 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

9 Circulación Las hormonas tiroideas circulan en el plasma unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre. La T4 es transportada por: Globulina fijadora de tiroxina (TBG), Transtiretina (TTR), antes conocida como pre- albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por Albúmina, en ese orden de importancia. La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con menor afinidad respecto de T4.

10 Los niveles plasmáticos hormonales en hombres adultos normotiroideos son: T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre. T3: ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.

11 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

12 Metabolismo

13 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

14 CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Membrana Plasmática: Transportador monocarboxilato 8 (MCT8), MCT10, y Péptido que transportan aniones orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro) Intracelular? Transporte intracelular: CRYM ( -cristalina)

15 FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULAR BASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

16 BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

17 Receptores de hormonas tiroideas

18 DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS CONGÉNITAS CLASIFICACION 1: RN

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20 Hipotiroidismo Congénito Dishormonogenesis (AR), defectos en: - Tiroglobulina - Tiroperoxidasa - Simporter Na-I - Pendrina - DUOX y DUOXA 2 - Deiodinación Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD) - Resistencia a las HT Disfunción Hipotalámica - Defectos TRH (AR) Disfunción Pituitaria - Mutaciones -TSH (AR) - Defectos R TRH (AR) Disgenesia Tiroidea Intrínseca - Agenesis >>Esporádica; casos raros con mutaciones TTF2 - Hipoplasias: >> esporádica, pequeña proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR). - Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8 - Hemiagenesis Con Bocio (10-15%) Sin Bocio (85-90%)

21 Etiología del Hipotiroidismo Congénito

22 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I Defectos en el desarrollo de la hipófisis LHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado RPX), Los defectos en el receptor de TRH y TRH Defectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH) PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1) Defectos estructurales de TSH

23 DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH

24 Dominio Extracelular Dominio Transmembrana Dominio Intracelular

25 Gq G Gs G AC ATP AMPc PKA Secreción NIS Tg TPO Proliferación FL C TSH R-TSH DAG Ca 2+ PKC Generación H 2 O 2 Iodinación Síntesis HT IP

26 Criterios de Diagnostico para Insensibilidad a TSH In vivo: 1-Hipotiroidismo: sin bocio, tiroides en posición normal 2-Baja captación de 131 I y 99m Tc 3-Lento recambio de yodo y pequeño reservorio de yodo en la tiroides 4-Sin respuesta a TSH in vivo. 5-Alto niveles plasmáticos de TSH. In vitro: 1- Coloide pequeño, sin Tiroglobulina, sin gota de coloide. 2-Células epiteliales pequeñas, sin división 3- Sin respuestas a TSH en slices, evidenciado como: a- No hay acumulación de AMPc o inositol fosfato b- No hay efectos funcionales: no aparecen gotas de coloide, no hay incremento de oxidación de [1- 14 C] glucosa, generación de H 2 O 2, etc.

27 Mutaciones con perdida de la función sobre el R-TSH 8.1- Mutaciones en el Receptor de TSH - Mutaciones con ganancia de función - Mutaciones con pérdida de la función: Resistencia a la tirotropina (MIM ) Tabla Nº3: Tipo de mutación en el RTSH y sus efectos Cys 41Serparcial(?) Arg 109Glnparcial Pro 162Alaparcial Ile 167Asncompleta Gln 324Stopcompleta Cys 390Trpparcial (?) Del+inser t completa Asp 410Asnparcial Phe 525Leuparcial (?) Trp 546Stopcompleta Ala 553Thrcompleta 655 del AC-completa +3IVS6G>Ccompleta Pro 556 Ratón hyt/hyt Leucompleta

28 DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA, TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H 2 O 2 (DUOXS Y DUOX A 2 )

29 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

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31 NH2--COOH Tir5 Tir 130 Motivo Tipo 1: Motivo Tipo 2: Motivo Tipo 3a: Motivo Tipo 3b: Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa: 123 Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono; PM Gen mas de 48 exones sobre el cromosoma 8q y contiene intrones de tamaños variados (de hasta 64 kpb), los cuales representan el 97,5% de las secuencias de este gen Estructura de la proteína de Tiroglobulina

32 Ubicación de los sitios hormonogénicos en la Tg Sitios AceptoresCaracterísticas del sitio dador Sitios Dadores Tirosina 5 (exón 2)Se produce el 40% de la T4 Tirosina 130 (exón 4) Tirosina 1291 (exón 18)Sitios de formación T4 Tirosina 847 (exón 10) Tirosina 2254 (exón 44)Sitios de formación T4 Tirosina 1448 (exón 21) Tirosina 2747 (exón 48)Sitios de formación T3 1: La tirosina dadora aporta el anillo externo de la hormona. 2: La tirosina aceptora aporta el anillo interno de la hormona.

33 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana Intrón 3Perdida exón 4 Más frecuente

34 Mutaciones con perdida de función identificados en el gen de Tiroglobulina humana

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36 Defectos Genéticos de la Tiroglobulina El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por: una alta captación de 131 -I, descarga de perclorato negativa (N), baja TG sérica y TSH con T4 baja y T3 normal o alta.

37 Defectos Genéticos de NIS Proteína: 643aa Flia SCL 5A Ouabaíana inhibidores competitivos: SCN - y ClO - 4

38 Defectos Genéticos de NIS El gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

39 Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o hipotiroidismo compensado, (2) poca o ninguna absorción de yodo radioactivo en la glándula tiroides, (3) incapacidad de concentración de yoduro en glándulas salivales y en estómago. Defectos Genéticos de NIS

40 La pendrina también es conocida como SLC26A4 por ser el cuarto miembro de la familia 26A de transportadores de solutos. Posee un dominio STAS (Sulphate Transporter and Anti-Sigma factor) y, dada la homología de secuencia con otros transportadores conocidos de sulfato, se propuso que transportaría también este anión. Pendrina es incapaz de transportar sulfato, pero interviene en la absorción de cloruro y yoduro en forma independiente de sodio En la tiroides, la pendrina se localiza en la membrana apical de las células foliculares y parece estar involucrada en la mediación del flujo de yoduro hacia la luz folicular Defectos Genéticos de Pendrina

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42 Representación de Pendrina Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas p.H723R es la más frecuente en población japonesa SLC26 A 4

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44 Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

45 DUOX A 2 DUOX 2

46 Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

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48 Se caracteriza por: Elevados valores de TSH, Niveles séricos bajos de hormonas tiroideas (T3 y T4) y Elevados de tiroglobulina (TG), Test de Descarga de Perclorato positiva y Ausencia de mutaciones en el gen de TPO. Estas características bioquímicas suelen acompañarse de una glándula tiroidea hiperplásica, con o sin bocio clínicamente manifiesto Defectos Genéticos Sistema Generador de H 2 O 2 : Sistema DUOX

49 Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T 3 y T 4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H 2 O 2 Defectos Genéticos Tiroperoxidasa

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51 Cambio marco lectura (duplicación 20pb, posición 141) Cambio marco lectura (duplicación GGCC, posición 1277) Y453D R540Stop G590S R648Q Cambio marco lectura (7 C 8 C, posición ) E799K

52 CLASIFICACION

53 Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea: expresión de genes

54 Causas de Disgenesias Tiroideas Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1 o TITF1 o NKX2.1; MIM ). Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF2, TITF2 o FKHL15), Síndrome de Bamforth (MIM ). PAX8 (MIM )

55 Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea Agenesia o atireosis Representa alrededor del 15-20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente Ectopia Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 por ciento de hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello Hipoplasia es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación por la TSH

56 Etiología del Hipotiroidismo Congénito

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58 III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR 1: RN Transportadores de hormonas tiroideas: MCT 8, MCT 10 y OATP 1 A 2

59 Resistencia a las hormonas tiroideas: características clínicas, frecuencia de síntomas y signos HALLAZGOSFRECUENCIA (%) Glándula TiroideaBocio66-95 CorazónTaquicardia33-75 Sistema NerviosoDisturbio emocional60 Comportamiento hiperquinetico Déficit de atención desorden de hiperactividad Problemas de aprendizaje30 Retardo mental (CI <70)4-16 Perdida de la audición (neurosensorial) Crecimiento y DesarrolloCorta estatura (<5%)18-25 Edad ósea retrasada > 2DE29-47 Bajo índice de masa corporal (en niños) 33 Infecciones en oído y garganta recurrentes 55

60 Mutaciones en dinucleótidos CpG " en áreas ricas en G y/o C Dinucleótidos CpG Mutaciones Asociadas con RHT Dominios Funcionales CLUSTER 3 49 aa CLUSTER 2 64 aa CLUSTER 1 32 aa Región Fría 2 (27 aa) Región Fría 1 (75 aa) (45 aa) Dominio que interactúa con represor Dimerización

61 MCT8 y MCT10 :Transportador Monocarboxilato 8 y 10

62 B A Dominios transmembrana 5 UTR 3 UTR Estructura del gen (A) y la proteína (B) de MCT8 humana y las mutaciones informadas

63 OATP Polipeptido que transporta aniones orgánicos (Organic Anion-Transporting Polypeptide) OATP1A2 OATP1C1

64 FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS UTILIZADAS PARA LA INVESTIGAR LA ETIOLOGÍA DEL DEFECTO EN LA FUNCIÓN TIROIDEA Química Biológica Patológica Hipotiroidismo Congénito II

65 Pruebas: Captación y escaneo de radionucleidos en la glándula tiroides I 131, I 123, Tc 99m (Pertecnetato) El fundamento de la prueba se basa en que el yodo radioactivo administrado por vía oral se mezcla en forma uniforme con el yoduro endógeno en el liquido extracelular permitiendo calcular el porcentaje de yoduro acumulado por la glándula tiroides que entra y sale del espacio extracelular por unidad de tiempo en condiciones de equilibrio Prueba de Descarga con Perclorato

66 Se realiza una administración de una dosis trazadora de 131 I, se miden las cuentas sobre la región tiroidea en intervalos cortos (cada minutos). Durante 2 horas. A continuación se administra por vía oral 1 g de perclorato de potasio y se controla la captación durante las siguientes 2 horas, cada minutos. En los sujetos normales, la incorporación del radioyodo a la célula tiroidea cesa luego de la administración del inhibidor, pero existe escasa pérdida de la actividad acumulada anteriormente a la administración del inhibidor, por el simple hecho de que el yodo no esta como yoduro sino formando parte de yodotirosinas y yodotironinas. Se produce aplanamiento de la curva de captación, ya que se bloquea la fase de transporte.

67 Por acción competitiva, (1)bloquea la captación de radioyodo por el tiroides y (2) libera el yodo inorgánico intratiroideo, pero no el organificado.

68 Determinación de Tiroglobulina (Tg) Sérica Los niveles de Tg sérica reflejan la cantidad de tejido tiroideo Anticuerpos anti-tiroides anticuerpo (TRB-Ac) que bloquea R-TSH Determinación Urinaria de derivados iodados Mutaciones Genéticas

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71 Características clínicas del hipertiroidismo congénito NacimientoMayor peso al nacimiento > 4 Kg, Hipotermia transitoria, bocio, llanto anormal. Signos Tempranos Hipoactividad, dificultad para alimentarse, falla de la ganancia de peso, constipación, distensión abdominal, prolongada ictericia (> 3 días), problemas respiratorios, letargia Signos Tardíos Hernia umbilical, macroglosia, mixedema, baja respuesta, desarrollo atrasado, contipación, hipotonía, falla en el crecimiento.

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73 CRIBADO NEONATAL

74 Material de extracción lanceta Aguja metálica nº 25G mariposa nº 27G Papel Cromatográfico

75 Sector donde debe hacerse la punción en el pie del neonato

76 Zona de extracción con (lanceta)

77 Talón (lanceta) Dorso de la Mano

78 Calidad de las muestras de sangre obtenidas OPTIMO

79 RASTREO NEONATAL EN ARGENTINA Se mide TSH

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81 Resultados Se evaluaron recién nacidos, Se confirmaron 568 casos de hipotiroidismo congénito, con una incidencia de 1:2.425

82 Alguna pregunta?? Muchas gracias por su atención!


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