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PORFIRIAS Hervé Puy, Laurent Gouya, Jean-Charles Deybach.

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1 PORFIRIAS Hervé Puy, Laurent Gouya, Jean-Charles Deybach

2 Son un grupo de ocho desordenes en la vía de síntesis del HEM, que resultan de una alteración enzimática específica.

3 Estas alteraciones enzimáticas generan acumulación de precursores que se asocian con características clínicas específicas: Ataques neuroviscerales agudos Lesiones cutáneas Ambas

4 5-ALA sintetasa 5-ALA sintetasa I Se encuentra en células eritropoyéticas y hepatocitos. Se encuentra en células eritropoyéticas y hepatocitos. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma 3. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma 3. Enzima limitante de la síntesis del HEM en el hígado. Enzima limitante de la síntesis del HEM en el hígado. Regulada por retroalimentación negativa. Regulada por retroalimentación negativa. 5-ALA sintetasa II Se encuentra en células eritropoyéticas. Se encuentra en células eritropoyéticas. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma X. Es codificada por un gen localizado en el cromosoma X. Inducida sólo durante la síntesis activa del HEM. Inducida sólo durante la síntesis activa del HEM. No es inhibida por el HEM. No es inhibida por el HEM.

5 Clasificación Según donde se encuentre la falla metabólica: eritropoyeticas y hepáticas. Según donde se encuentre la falla metabólica: eritropoyeticas y hepáticas. Según las manifestaciones clínicas: agudas, cutáneas y porfirias recesivas raras. Según las manifestaciones clínicas: agudas, cutáneas y porfirias recesivas raras.

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7 PORFIRIAS AGUDAS

8 Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTE Porfiria Intermitente Aguda (PIA) Porfiria Intermitente Aguda (PIA) Porfiria Variegata o Mixta (PV) Porfiria Variegata o Mixta (PV) Coproporfiria Hereditaria Coproporfiria Hereditaria PBG deaminasa Protoporfirinógeno oxidasa Coproporfirinógeno oxidasa PBG deaminasa

9 Manifestaciones clínicas 1- ATAQUES AGUDOS Se presentan mayormente en la tercera década de vida. Se presentan mayormente en la tercera década de vida. Son mas comunes en mujeres. Son mas comunes en mujeres. La mayoría de los pacientes tiene uno o pocos episodios y luego se recupera totalmente. La mayoría de los pacientes tiene uno o pocos episodios y luego se recupera totalmente.

10 SINTOMAS Cambio de comportamiento. Cambio de comportamiento. Malestar abdominal severo. Malestar abdominal severo. Incremento de la actividad simpática. Incremento de la actividad simpática. Hiponatremia (40%), puede llevar a convulsiones. Hiponatremia (40%), puede llevar a convulsiones. Desequilibrio mental (20-30%). Desequilibrio mental (20-30%). Complicaciones neurológicas. Complicaciones neurológicas.

11 2- LESIONES CUTÁNEAS Porfiria Variegata 60% Porfiria Variegata 60% Coproporfiria Hereditaria 5% Coproporfiria Hereditaria 5%

12 Hipertricosis Lesiones cutaneas en PV, CH y PCT

13 Biopsia hepática en PCT

14 PATOGENIA Infecciones e inflamaciones Drogas que inducen cit. P-450 Aumenta la demanda de síntesis de porfirinas en hígado Acumulación de 5-ALA y PBG Neurotoxicidad

15 DIAGNÓSTICOSíntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores OrinaHeces Plasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfiria Aguda PIA Ataques agudos PBG, ALA, porfirinas Normal Secuenciamiento del gen PBGD y baja actividad PBGD (eritrocitos) Porfiria Aguda o Cutánea CH Ataques agudos o lesiones cutáneas PBG, ALA, porfirinas Copro III Secuenciamiento del gen CPOX y baja actividad CPOX (linfocitos) PV Ataques agudos o lesiones cutáneas PBG, ALA, copro III > Cropro III Proto IX Secuenciación del gen PPOX solo en adultos y baja actividad PPOX (linfocitos)

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18 PREVENCIÓN Prescribir drogas seguras (no porfirinogénicas) Prescribir drogas seguras (no porfirinogénicas) Evitar consumo de alcohol. Evitar consumo de alcohol. Evitar fumar Evitar fumar Dieta adecuada. Dieta adecuada.

19 PORFIRIAS CUTANEAS

20 Se heredan en forma AUTOSÓMICA DOMINANTE Porfiria Cutánea Tardía (PCT) Porfiria Cutánea Tardía (PCT) Es el tipo de porfiria más común en el mundo Porfiria Variegata o Mixta (PV) Porfiria Variegata o Mixta (PV) Coproporfiria Hereditaria Coproporfiria Hereditaria Uroporfirinogeno descarboxilasa Protoporfirinogeno oxidasa Coproporfirinogeno oxidasa

21 Subtipos de PCT Esporádica (75%): se produce mayormente en hombres; actividad deficiente de UROD sólo en hígado. Esporádica (75%): se produce mayormente en hombres; actividad deficiente de UROD sólo en hígado. Familiar (25%): afecta de igual manera a ambos sexos; tiene un comienzo más temprano; actividad deficiente de UROD eritrocitaria. Familiar (25%): afecta de igual manera a ambos sexos; tiene un comienzo más temprano; actividad deficiente de UROD eritrocitaria.

22 Síntomas FOTOSENSIBILIDAD CUTANEA CRONICA FOTOSENSIBILIDAD CUTANEA CRONICA Lesiones, erosion superficial, formacion de corteza, infecciones frecuentes. Hipertricosis Hipertricosis Aumento de la pigmentación Aumento de la pigmentación En PCT, complicaciones oculares En PCT, complicaciones oculares Disfunción hepática Disfunción hepática

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26 Síntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores OrinaHecesPlasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfirias Cutánea PCT EsporádcaLesiones cutáneas Uro I y III, HeptaIsocopro, Hepta No definido PCT FamiliarLesiones cutáneas Uro I y III, HeptaIsocopro, Hepta 618 – 620 Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos) DIAGNÓSTICO

27 Tratamiento En pacientes con PCT: Sin hemocromatosis, cloroquina Sin hemocromatosis, cloroquina Con hemocromatosis, flebotomía Con hemocromatosis, flebotomía Insuficiencia renal crónica, eritropoyetina Insuficiencia renal crónica, eritropoyetina Las concentraciones de porfirinas, en orina y plasma, son monitoreadas cada 3 meses

28 PORFIRIAS AGUDAS CON FOTOSENSIBILIDAD DOLOROSA

29 Se hereda en forma AUTOSOMICA DOMINANTE Protoporfiria Eritropoyética Protoporfiria Eritropoyética Protoporfiria Eritropoyética Dominante ligada al X Protoporfiria Eritropoyética Dominante ligada al X Ferroquelatasa ALAS2

30 Patogenia Acumulación de protoporfirina libre en eritrocitos, tejidos (hígado y piel) y fluídos biológicos (bilis y heces). Acumulación de protoporfirina libre en eritrocitos, tejidos (hígado y piel) y fluídos biológicos (bilis y heces).

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32 Síntomas Se desarrollon principalmente en la infancia temprana. Se desarrollon principalmente en la infancia temprana. Quemazón y prurito por exposición a la luz solar. Quemazón y prurito por exposición a la luz solar. Edema y eritema Edema y eritema Anemia microcítica e hipocrómica leve. Anemia microcítica e hipocrómica leve. Colelitiasis y disfunción hepática progresiva. Colelitiasis y disfunción hepática progresiva.

33 DIAGNÓSTICO

34 Tratamiento Control bioquímico de la funcionalidad hepática. Control bioquímico de la funcionalidad hepática. Colestiramina y carbón vegetal activado. Colestiramina y carbón vegetal activado. Transplante de hígado y médula ósea. Transplante de hígado y médula ósea. Fototerapia UVB. Fototerapia UVB. Análogo de la α-MSH y β-caroteno. Análogo de la α-MSH y β-caroteno.

35 PROTOPORFIRIA DOMINANTE LIGADA AL X Aumento de las protoporfirinas en GR (40% unidos al Zn). Aumento de las protoporfirinas en GR (40% unidos al Zn). No hay defeciencia de Ferroquelatasa. No hay defeciencia de Ferroquelatasa. Se debe al aumento de la actividad de 5-ALA sintetasa 2. Se debe al aumento de la actividad de 5-ALA sintetasa 2. SÍNTOMAS: fotosensibilidad y daño hepático.

36 PORFIRIAS RECESIVAS RARAS

37 1. Porfiria Eritropoyética Congénita 2. Porfiria Hepatoeritropoyética 3. Porfirias Hepáticas Agudas: Deficiencia de 5-ALA dehidrasa.Deficiencia de 5-ALA dehidrasa. PIA recesivaPIA recesiva PV recesivaPV recesiva CH recesivaCH recesiva

38 1- PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA o enfermedad de Gunther Es la más frecuente de las porfirias recesivas. Es la más frecuente de las porfirias recesivas. Deficiencia de Uroporfirinógeno cosintetasa III (UROS). Deficiencia de Uroporfirinógeno cosintetasa III (UROS). Mutaciones: en el gen UROS missense p.Cys73Arg y en el gen GATA1 Sobreproducción de Uro I y Copro I, patógenas. Sobreproducción de Uro I y Copro I, patógenas.

39 Manifestaciones clínicas La variabilidad fenotípica es caracterpistica: Fotosensibilidad cutánea severa (ampollas, cicatrices y eventual desfiguración de las partes del cuerpo expuestas al sol). Fotosensibilidad cutánea severa (ampollas, cicatrices y eventual desfiguración de las partes del cuerpo expuestas al sol). Hemólisis crónica de intensidad variable. Hemólisis crónica de intensidad variable. Daño ocular (queratitis ulcerativa crónica y cicatrización de córnea). Daño ocular (queratitis ulcerativa crónica y cicatrización de córnea). Eritrodoncia. Eritrodoncia. Osteólisis. Osteólisis. Osteoporosis. Osteoporosis.

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41 2- PORFIRIA HEPATOERITROPOYÉTICA Deficiencia de la enzima Uroporfirionógeno decarboxilasa. Deficiencia de la enzima Uroporfirionógeno decarboxilasa. Se da en homocigotas y heterocigotas compuestos. Se da en homocigotas y heterocigotas compuestos. Se han informado sólo 34 casos. Se han informado sólo 34 casos. Tiende a manifestarse durante la infancia. Tiende a manifestarse durante la infancia.

42 Síntomas Orina color rojo. Orina color rojo. Lesiones cutáneas, cicatrices y cambios esclerodérmicos. Lesiones cutáneas, cicatrices y cambios esclerodérmicos. Hipertricosis. Hipertricosis. Anemia hemolítica y esplenomegalia. Anemia hemolítica y esplenomegalia.

43 Profilaxis Evitar la exposición a la luz solar. Evitar la exposición a la luz solar.

44 3- PORFIRIAS HEPÁTICAS AGUDAS RECESIVAS RARAS Se manifiestan en la infancia temprana. Se manifiestan en la infancia temprana. El hallazgo de orina naranja en los pañales orienta hacia el diagnóstico. El hallazgo de orina naranja en los pañales orienta hacia el diagnóstico.

45 Deficiencia de 5-ALA dehidrasa Puede manifestarse tanto en la infancia como en la adultez. Puede manifestarse tanto en la infancia como en la adultez. Se caracteriza por un aumento de δ-ALA y coproporfirina en orina. Se caracteriza por un aumento de δ-ALA y coproporfirina en orina. Baja actividad enzimática medida en eritrocitos. Baja actividad enzimática medida en eritrocitos.

46 Porfiria Intermitente Aguda Recesiva Rara Los pacientes son clínicamente diferentes de aquellos con PIA dominante. Los pacientes son clínicamente diferentes de aquellos con PIA dominante. Síntomas: Síntomas: desórdenes encefálicos retardo severo del desarrollo cataratas retardo psicomotor ataxiaconvulsiones

47 Porfiria Variegata Recesiva Rara Síntomas: o Lesiones cutáneas. o Deformación esquelética de la mano. o Baja estatura. o Retardo mental. o Convulsiones.

48 Coproporfiria Hereditaria Recesiva Rara Hay dos tipos con relación al fenotipo/genotipo. Tipo 1: pacientes pequeños, con fotosensibilidad cutánea, retardo del desarrollo y psicomotor, defectos neurológicos. Tipo 2 o Harderporfiria: los RN presentan ictericia y anemia hemolítica, pero no síntomas neurológicos.

49 Síntomas Diagnóstico bioquímico Detección portadores OrinaHecesG.R. Plasma (nm) Actividad enzimática y análisis de ADN Porfirias Recesivas Raras Porfiria ALA- deshidratasa Neuropatías agudas y crónicas ALA, Copro III Normal Zn-proto IX Secuenciamiento del gen ALAD y baja actividad ALAD (eritrocitos) Porfiria Eritropoyética Congénita Fotosensibilidad severa con o sin hemólisis Uro I, Copro I Copro I Uro I, Copro I 615 – 618 Secuenciamiento del gen UROS y GATA1, baja actividad UROS (eritrocitos) Porfiria hepato- eritropoyetica Fotosensibilidad severa Uro III Isocopro, Hepta Zn- proto IX 618 – 620 Secuenciamiento del gen UROD y baja actividad UROD (eritrocitos) DIAGNÓSTICO

50 Normal Incrementado Normal Incrementado Normal Incrementado Algoritmo para el diagnóstico diferencial de las Porfirias Urticaria inducida por el sol o eritema Lesiones de Piel activas: erosiones +/- papulas Cuantificación orina de PBG y ALA Protoporfirinas eritrocitarias Porfirinas urinarias o plasmáticas Excluir porfiria agudas como causa de síntomas agudos. Pero ante sospecha determinar PBG deaminasa eritrocitaria y porfirias fecal para excluir PIA, PV, CH Medir PBG deaminasa en orina y porfirias fecal para confirmar PIA, PV, CH Excluir PPE. Excluir otras porfirias cutáneas por testeo de porfirinas en heces y orina EPP confirmada por fluorescencia en eritrocitos Medidas de porfirinas fecal y protoporfirinas eritrocitarias (si es clínicamente indicado). Si ambos es normal, no esta ligado a las porfirias. Realizar determinaciones de porfirinas en plasma, orina y si es necesario en heces también. Síntomas neuroviscerales agudos (con o sin lesiones)

51 Vampiros = Porfíricos?? MUCHAS GRACIAS!!

52 INTEGRANTES: Tempestti, Lilen Tello, Marisol Benitez, Valeria Villegas, Ayelén Berducci, Patricio Weisgerber, Stefani Fernandez, Victoria Rosales, Gabriela Gomez, Gabriela Aragón, Carolina Mañas, Mariana


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