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Protoporfirina Eritropoyética. Protoporfiria Eritropoyética Definición: Fotodermatosis dolorosa sin ampollas Causada por errores en la vía biosintética.

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1 Protoporfirina Eritropoyética

2 Protoporfiria Eritropoyética Definición: Fotodermatosis dolorosa sin ampollas Causada por errores en la vía biosintética de hemo

3 ALAS (aminolevulínico sintetasa) es la primera enzima de la vía de síntesis del hemo. Se sintetiza por dos genes diferentes: FECH es la última de las ocho enzimas de la vía biosintética del hemo. Su gen FECH se localiza en el cromosoma 18 ALAS 1 (hígado y tejidos) localizado en cromosoma 3 ALAS 2 (tejido eritroide) localizado en el cromosoma X

4 FECH

5 En la mayoría de los pacientes, se debe a una actividad deficiente de la enzima ferroquelatasa (FECH). En el 2% de los pacientes, es causada por un aumento de la actividad de la enzima ALAS 2 Protoporfiria Dominante ligada al cromosoma X

6 Manifestaciones Clínicas Fotosensibilidad cutánea La PPE pertenece a este grupo Síntomas agudos neuro-viscerales Porfirias cutáneas Porfirias agudas

7 Epidemiología La PPE se ha descrito en pacientes en todo el mundo. Hombres y mujeres son igualmente afectados.

8 Descripción clínica Síntomas en la piel La PPE se manifiesta por síntomas en la piel de fotosensibilidad dolorosa inmediata sin ampollas. Se inicia generalmente en la primera infancia o la niñez, en las primeras exposiciones al sol. Síntomas: picazón en la piel, y ardor en las áreas expuestas. Pueden tener duración variable

9 Síntomas de la piel Si la exposición ha sido el tiempo suficiente, pueden aparecer eritema y edema, junto con petequias en algunos casos. Las zonas más afectadas son la cara y el dorso de las manos. Las reacciones pueden persistir durante horas hasta varios días

10 Repetidos episodios de fotosensibilidad resultan en una apariencia de la piel alterada, con cambios permanentes, como engrosamiento de la piel y con áreas de hiperqueratosis. Los labios muestran surcos lineales Hiperpigmentación sólo puede aparecer en pacientes con afectación hepática grave que presentan colestasis, prurito e ictericia.

11 Compromiso Hepático El grado de severidad es variable. La enfermedad hepática puede incluir: -colelitiasis con posibles episodios obstructivos -enfermedad hepática crónica en evolución rápida a insuficiencia hepática aguda

12 La enfermedad hepática está relacionada con el exceso de protoporfirina transportada por la circulación entero-hepática que conduce al depósito de protoporfirina en los hepatocitos y a la precipitación en el canalículo biliar, saturando la capacidad de excreción. La progresión del deterioro hepático lleva a esplenomegalia y y aumento de hemólisis por secuestro de GR en Bazo. Esto hace aumentar la eritropoyesis, y la generación de protoporfirina, terminando en insuficiencia hepática fulminante

13 Características patológicas de la PPE Las lesiones cutáneas resultan de la presencia de protoporfirina en los hematíes y en el plasma de la vasculatura de la piel. Fig. Depósito de material PAS positivo en torno a los capilares sanguíneos En el tejido hepático puede observarse: depósito de protoporfirina en los hepatocitos y en trombos dentro de los canalículos biliares.

14 Alteraciones bioquímicas y hematológica La deficiencia parcial de la FECH produce acumulación de protoporfirina IX libre, se puede detectar en GR circulantes, en reticulocitos y en eritroblastos de médula ósea. Los glóbulos rojos son fluorescentes bajo la lámpara de Wood. La protoporfirina también puede detectarse en el plasma. A menudo se excreta en las heces, y la orina suele ser normal. El 20-60% de los pacientes presenta anemia microcítica. La deficiencia de la FECH puede ser detectada en diferentes tejidos.

15 Etiopatogenia Manifestaciones clínicas de la PPE son consecuencia de la acumulación de protoporfirina en diversos tejidos. La protoporfirina es una molécula hidrofóbica y tiende a acumularse en las membranas celulares. Tras la irradiación con las longitudes de onda específicas (320 a 595 nm) aumenta el contenido de energía de la molécula de protoporfirina y permite que el exceso de energía se transfiera al oxígeno, dando lugar a oxígeno reactivo que puede interactuar con muchas moléculas biológicas, se lleva a cabo una reacción fotodinámica, y las membranas celulares se dañan debido a la peroxidación de lípidos de membrana.

16 La generación de especies de oxígeno también puede dañar los tejidos por la activación del complemento y la degranulación de mastocitos fenómeno que explica la vasodilatación y el edema de las reacciones de fotosensibilidad cutánea en pacientes con PPE.

17 Protoporfirina es altamente tóxica, con independencia de las reacciones fotosensible.

18 Genética La PPE es un trastorno hereditario En los pacientes con una mutación en el gen FECH: tienen disminuída o suprimida la actividad de la enzima que puede ser identificada en un solo alelo La manifestación clínica requiere un alelo hipomórfico FECH IVS3-48C trans a la mutación.

19 Mutaciones FECH en ambos alelos son una causa infrecuente de PPE. Análisis moleculares muestran que la mayoría de pacientes son heterocigotos compuestos La herencia recesiva con dos alelos mutados FECH también se ha descrito.

20 Los pacientes en los que PPE se hereda con un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X tienen actividades normales de FECH, pero mayores concentraciones de protoporfirina eritrocítica total que otros tipos de PPE de los cuales alrededor del 40% es de zinc- protoporfirina Dos mutaciones de cambio han sido identificadas que aumentan la actividad del ALAS 2 La elevada proporción de Zn- Protoporfirina sugiere que la protoporfirina se acumula porque el suministro de Fe 2+ se convierte en limitante, lo que indica que el defecto no está en la falta de quelación de la protoporfirina IX, sino que existe un incremento de su síntesis.

21 Correlaciones Genotipo / fenotipo Las características cutáneas de PPE, aunque varían en gravedad son notablemente uniformes. No existe correlación entre los índices de severidad de la fotosensibilidad, y el genotipo.

22 Estudios basados en pacientes con una sola mutación FECH sugieren que las mutaciones de cambio de sentido pueden llevar a un menor riesgo de enfermedad hepática que las mutaciones nulas (defecto en el splicing, mutaciones nonsense o de cambio de marco de lectura).

23 Sin embargo, las mutaciones "nulas" asociadas con la enfermedad hepática se encuentran con mayor frecuencia en pacientes sin enfermedad hepática, esto indica la importancia de los factores genéticos fuera del locus FECH y los factores adquiridos en la patogénesis de la enfermedad hepática protoporfirínica.

24 DIAGNOSTICODIAGNOSTICO Fotosensibilidad dolorosa en la piel expuesta al sol, con eritema, edema, petequias, ardor y picazón sin ampollas Prueba de fluorescencia máxima plasmática a 634 nm Si es positiva Concentración de protoporfirina eritrocítica libre en el plasma concentración de protoporfirina fecal Si están incrementadas DIAGNÓSTICO: PPE O Protoporfiria Dominante Ligada al X (si % Zn-Protoporfirina está incrementada + + +) Determinación del nivel de actividad de FECH Si está disponible EXAMEN DE HÍGADO Pruebas de función hepática, serología de HEPATITIS VIRAL, prueba de la hemocromatosis, Marcadores séricos de la Fibrosis Hepática, Hígado Imageing coproporfirina en orina ESTUDIO GENÉTICO DE LA FAMILIA Mutación FECH + determinación alelo IVS3-48C Mutaciones ALAS2

25 Diagnostico diferencial La EPP debe diferenciarse de: Reacciones fototóxicas Hidroa Vacciniforme Urticaria solar Dermatitis por contacto Angioedema Las lesiones crónicas se deben diferenciar de las proteinosis lipoides.

26 Consejo Genético La probabilidad de que la descendencia de un paciente con PPE (con la mutación de un alelo FECH y un alelo Hipomórfico FECH IVS3-48C) tenga una descendencia que presente la enfermedad es menos de 1:40. La detección de la presencia del alelo hipomórfico FECH IVS3-48C en la pareja del paciente con PPE permite la estimación mas precisa.

27 Profilaxis de la fotosensibilidad Evitar la exposición al sol. Uso de ropa adecuada y de protectores solares. Uso de paños húmedos fríos, aplicadas en las zonas afectadas. Se ha utilizado B-caroteno para mejorar la tolerancia a la luz solar.

28 La duración de los tratamientos dirigidos a mejorar la fotosensibilidad se relaciona con la relación riesgo/beneficio obtenido por los pacientes de forma individual. UBV/NBUVB fototerapia PUVA pueden ser utilizadas para inducir el bronceado y mejorar la tolerancia a la luz del sol

29 Reducción de los niveles de protoporfirina Reducción de la eritropoyesis: mediante la transfusión de intercambio o hipertransfusión La colestiramina: para aumentar la eliminación del exceso de protoporfirina a través del sistema biliar.

30 Tratamiento de anemia microcítica En pacientes PPE con anemia leve: la fuente de hierro por vía oral es ineficiente y no se recomienda Los pacientes PPE con anemia pronunciada: debe ser considerado el aporte de hierro por vía intravenosa o la transfusión de sangre

31 Manejo de la enfermedad hepática El transplante hepático es el tratamiento para la enfermedad hepática terminal. Debe ser considerado el transplante de médula ósea. Se puede establecer el momento adecuado y el tipo de paciente al cual se le indica el transplante de médula ósea o hígado. Se debe indicar la biopsia hepática a pacientes con mutaciones nulas o enfermedad de herencia recesiva, también a pacientes de familias con casos previos de PPE con enfermedad hepática. Prestar especial atención a pacientes con cambios en la fotosensibilidad

32 Control de los pacientes con PPE Pruebas de función hepática. Serología de hepatitis viral. Pruebas de la hemocromatosis. Análisis de marcadores sericos de fibrosis hepática. Exploración del hígado para la detección e cálculos, TC y RM del hígado.

33 Pronóstico EPP es una enfermedad crónica cuyo pronostico depende de la evolución de la enfermedad hepática que pueda conducir a insuficiencia hepática potencialmente mortal. La fotosensibilidad puede modificar significativamente la vida de los pacientes con EPP, con un marcado impacto en la calidad de vida y con demandas mas altas en los pacientes con PPE comparado con las enfermedades de la piel que se consideren graves.

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