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Dra. Carmen Ma Sanchez UCIMED 6 Octubre 2011. Antiinflamatorios 1.Esteroideos o glucocorticoides 2.Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo.

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1 Dra. Carmen Ma Sanchez UCIMED 6 Octubre 2011

2 Antiinflamatorios 1.Esteroideos o glucocorticoides 2.Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina Analgésicos 1.Opioides 2.No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

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4 Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico

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8 Producción y acción de prostaglandinas y tromboxanes

9 1.PG E: vasodilatadoras. Aumentan secreción de moco de estómago e intestino, inhibe producción de ácido clorhídrico por el estómago. Antagonizan acción de la ADH, inhiben la resorción de cloruro 2.PGD: vasodilatación y vasoconstricción según dosis y en circulación pulmonar. 3.PGI2: vasodilatadora y modulador fisiológica del tono vascular oponiéndose a la vasoconstricción. Inhibe la agregación plaquetaria. 4.PGE y PGI2: inhiben secreción acida gástrica, disminuyen umbral al dolor de los nociceptores. 5.Tromboxano A2: vasoconstrictor potente, proagregante plaquetario. Es el principal producto del ac. araquidónico en las pks. 6.PGF y TXA2: contrae, PGE2 relajan útero. Propiedades farmacológicas de las PG

10 Prostaglandinas y su actividad fisiológica Actividad/Propiedades Producida in varios órganos, (ej, riñón, tracto intestinal Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis, aumenta flujo sanguíneo renal. Activación plaquetaria agregación plaquetaria intravascular contracc del musculo liso en arterias y bronquios agregación plaquetaria Vasodilatación liberación de renina en el riñón Prostaglandina PGE 2 Thromboxane A 2 Prostaciclina (PGI 2 )

11 Estructura de Ciclooxigenasas COX-1 Canalhidrofóbico Sitio Activo Activo COX-2 Canalhidrofóbico BolsaLateral SitioActivo

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13 Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) Acido Araquidónico COX-1 (Constitutiva) COX-1 (Constitutiva) COX-2 (Inducible) COX-2 (Inducible) Estómago Intestino Riñón Plaquetas Estómago Intestino Riñón Plaquetas Foco de Inflamación: Macrófagos Sinoviocitos Células endoteliales Foco de Inflamación: Macrófagos Sinoviocitos Células endoteliales (–) (–) AINEs Mecanismo de Acción (–) IECOX2

14 La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y está predominantemente promoviendo prostaglandinas: 1) a nivel gástrico preservando el mucus gástrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estómago. 2) a nivel renal provocando vasodilatación permitiendo un buen flujo renal, vasodilatación que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenérgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo.

15 COX-2 también interviene en la producción de PGs que tienen funciones en condiciones fisiológicas normales. En los vasos sanguíneos, la COX-2 sería la principal responsable de la producción de prostaciclina (1), vasodilatadora y antiagregante

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18 En general la categoría de los AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales). AINES: definición

19 Mecanismo de acción Las prostaglandinas se liberan siempre que hay daño celular; AAS y los AINES inhiben su síntesis.

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21 Salicilatos Acido acetilsalicílicoDiflunisalSalicilato de sodioSufazalazina Paraaminofenoles Acetaminofén Derivados del acido acético IndometacinaSulindaco Etodolaco * Femanatos Ac.mefenamicoMeclofenamatoDiclofenacoAc flufenamico Tolmetinketorolaco Clasificación de los AINES

22 Derivados del acido Propiónico IbuprofenoNaproxenoFenoprofenoKetoprofeno FlurbiprofenoOxaprozim Derivados del acido Enóico PiroxicamMeloxicamNabumetona Cox 2 selectivos CelecoxibParecoxib (prodroga) EtoricoxibLumiracoxib Etodolac, * Nimesulida Valdecoxib Rofecoxib Clasificación de los AINES

23 Son ácidos absorbidos completamente vía oral. Concentración pico 1-4 h. Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% (menor unión el paracetamol) Se excretan por riñón: filtración o secreción. Tubular. Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética. Vida media corta: menos de 6 horas, vida media larga: más de 10 horas. Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación. No se recomiendan en enfermedad hepática o renal- farmacodinamia Farmacocinética

24 Vida media corta Vida media larga Aspirina AcetaminofenDiflunisal Celecoxib DiclofenacNaproxeno EtodolacoNabumetona FlufenamicoFenilbutazona Ibuprofen Sulindaco IndometacinaTenoxicam ketoprofenPiroxicam TolmetinaOxaprozin Vida media de eliminación

25 Acción antiinflamatoria: de las prostaglandinas (PGE2, PGI2) vasodilatadoras, habrá menos vasodilatación e indirectamente edema. Otros mecanismos no bien conocidos. Acción analgésica: producción de prostaglandinas hay menos sensibilización a las terminaciones nociceptivas para los mediadores inflamatorios: bradikinina y 5- hidroxidroxitriptamina. Efecto periférico y Central. Acciones Farmacológicas de los AINES:

26 Acción antipirética: la fiebre causada por factores inflamatorios. Son pirogénicas. Acción antiagregante plaquetaria: por inhibición del tromboxane A2 en las plaquetas, prolonga tiempo de sangría, inhiben agregación plaquetaria. Aspirina es inhibidor irreversible ( 7-12 días). PGI2 se sintetiza en epitelio vascular y podría seguirse produciendo en el endotelio vascular a dosis bajas. Acciones Farmacológicas de los AINES

27 Aspirina acetila serina 530 de cox 1 y la 516 de COX 2, que impedirá que la enzima se una al acido araquidónico. PKS no tienen capacidad de generar proteínas y por tanto no regenerara ciclooxigenasa.

28 Acción a nivel vascular: Inhibición de síntesis de PGI2, (prostaciclina) y PGE2 que son vasodilatadoras. Disminuyen efecto hipotensor de los bloqueadores beta, IECA, diuréticos entre otros. Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona. Acciones Farmacológicas de los AINES

29 1.Antiinflamatorios, analgésicos, antipiréticos, excepto acetaminofén. Alivio sintomático, no detienen el proceso patológico. 2.Cierre del conducto arterioso, cuando a permanecido abierto. 3.Dismenorrea primaria. 4.Mastocitosis sistémica (Pg D2) (severa hipotensión y vasodilatación) 5.S. Hiperprostaglandinico E2 en lactantes. (hipopotasemia, hiperaldosteronismo, resistencia al efecto presor de la angiotensina II, hiperplasia yuxtaglomerular. 6.Hipercalcemia humoral en neoplasias. Efectos terapéuticos

30 7.Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindac.) COX2 ?? 8. Mejora la tolerabilidad de la Niacina (.Flushing mediado por prostaglandinas D2 de pie)l. Efectos terapéuticos

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32 Efectos adversos de los AINES Sistemamanifestación Gastrointestinal (disminuidos con COX2 selectivos) Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia, hemorragia GI, perforación, diarrea. CardiovascularCOX 2 selectivos inhiben PGI2 ( vasodilatadora) sin inhibir el tromboxane proagregante, lo que aumenta el riesgo de trombosis. Renal * Retención de agua y sodio, edema, empeoramiento de función renal /cardiaca y en pacientes cirróticos. Disminuye efectividad de diuréticos Disminuye efectividad de antihipertensivos Hiperkalemia ( disminución de secreción de K y aldosterona) nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es una nefropatia intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC SNCCefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral convulsivo, hiperventilación (salisilatos) * En ptes normales sin efecto Ptes con ICC hipovolemia, cirrosis hepática, enf renal crónica y estados de activación simpaticoadrenal o del Sistema angiotensina. El riego sanguíneo depende de las PG. Anulando la influencia vasoconstrictora de la noradrenalina y angiotensina II.; también hay retención de sodio y agua por disminución de las PG que inhibían la retención de Cl y acción de antidiurética.

33 Efectos adversos de los AINES Sistemamanifestación PlaquetasInhibe la activación de las plaquetas Incrementa el riesgo de hemorragias HipersensibilidadRinitis vasomotora Angioedema Asma Urticaria Enrojecimiento Hipotensión shock HematologicasAnemia aplasica,, por lo gral por mecanismos inmunitarios. ÚteroProlongación del embarazo Prolongación de la labor de parto Hemorragia post parto VascularCierre del prematuro del conducto arterioso ( intraútero)

34 Niños: Relación con S. de Reye (uso de aspirina en infecciones virales) S.Reye: enfermedad grave, mortalidad del 25%, encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, amonio hasta 3 veces mas alto. Vómitos perdida de conciencia, puede existir hepatomegalia,, elevación de transaminasas, hasta 3 veces, sin ictericia. Puede afectar niños y adolescentes. En menores de un año, hiperventilación, periodos de apnea y convulsiones.,. Pueden tener diátesis hemorrágica, insuficiencia renal, hipotensión. 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas. Selección de AINES en Cuadros Especiales

35 Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del conducto arterioso. Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas: warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas), Metotrexate). Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI Selección de AINES en Cuadros Especiales

36 Efecto adversoInhibidores no selectivos Inhibidores selectivos de COX-2 Ulceras de estómago si * no Inhibición de función plaquetaria si * no Inhibición de trabajo de parto si Alteración de función renal si Reacciones de hipersensibilidad si * Menos intenso con derivados no acetilados o derivados del p- aminofenol. Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2

37 A.Salicílico es muy irritante, solo externo. B.Derivados para uso sistémico Salicilatos

38 Derivados del ácido salicílico

39 Comparten el núcleo fundamental el acido salicílico Acido acetilsalicílico. Algunos derivados: acetilsalisilato de lisina (Egalgic) desarrollada para uso parenteral, libera luego el ac acetilsalisilico. Derivados del acido salicílico: salicilato de benzilo, salicilato de sodio (Ramisedan); diflunizal (DUALID); sulfazalazina (Azulfidine); fosfosal; salicilamida. Otras formulaciones: Efervescentes-tamponadas que aumentan la velocidad de absorción (alcanzan mas rápido concentraciones plasmáticas), menos irritación. Combinadas con bicarbonato. Producen cierta protección a la mucosa gástrica, pero la alcalinización de la orina por su contenido de bicarbonato hace más rápida su excreción. Liberación controlada. Absorción más lenta, gradual y concentración plasmática mas sostenida. No tienen valor en dolor agudo. Se liberan en intestino delgado Características químicas de Salicilatos

40 Tópicas Diseñadas para tener concentraciones altas en área afectada. Consiguen concentraciones detectables en tejidos articulares pero con menor riesgo de toxicidad. Su aplicación tópica no excluye efectos adversos. Ütil para tendinopatías y tejidos blandos.

41 1.Analgesia, antiinflamatoria y antipiréticos. A dosis tóxicas piréticos 2.Respiración y equilibrio acido base: aumento de ventilación y producción de CO2 ( alcalosis respiratoria) por des acoplamiento de la fosforilación oxidativa. Acidosis metabólica por interferencia en metabolismo de CHO 3.Efectos cardiovasculares: a menos de 100 mg diarios cardioprotectores,, > 3g retención de agua y sodio. Altas dosis pueden producir edema pulmonar no cardiogénico. Salicilatos Acciones farmacológicas

42 1.Efectos gastrointestinales: epigastralgia, náusea, dispepsia, úlceras gástricas, gastritis erosiva, hemorragia GI. 2.Efectos hepáticos: incremento en las transaminasas, relacionado en pacientes con enfermedades del tejido conectivo. 3.Efectos uricosúricos: a dosis altas inhibe la reabsorción del ac. úrico (> 5 g) pero es pobremente tolerados. Pequeñas dosis inhibe la secreción del ac. Úrico, interfieren con la acción del probenecid y otros agentes uricosúricos. Salicilatos Acciones farmacológicas

43 4.AAS es antiagregante a dosis menores que la analgésica. Dobla el tiempo de sangrado a dosis única de 325 mg. Por acetilación irreversible de COX, con la reducción de TXA2. Deben evitar la aspirina: pacientes con enf hepática, hemofilia, déficit de vit k hipoprotrombinemia. 5.Efectos irritantes locales, de células de piel y mucosas. 6.Efectos metabólicos: Grandes dosis dan hiperglicemia, glicosuria, depletan hígado y músculo de glicógeno. Salicilatos Acciones farmacológicas

44 1.Absorción: VO rápidamente. Principalmente de intestino delgado superior. 2.Concentración plasmática en menos de 30 min, concentración pico 1 hora. 3.Cruzan barrera placentaria y hematoencefálica. 4.Se une 80-90% a proteínas, principalmente la albúmina a concentraciones clínicas. Compite por el sitio de unión en la albumina con tiroxina, triyodotironina penicilina, fenitoína, acido úrico, bilirrubina. 5.Biotransformación en muchos tejidos pero principalmente en hígado. Farmacocinética

45 1.Usos sistémicos 2.Antipiréticos 3.Analgesia 4.A. Reumatoide 5.Enfermedad inflamatoria intestinal, Mesalamina es un salicilato con efectos locales, en supositorio, crema y oral por presentación de liberación controlada, que libera su droga en el intestino porción mas inferior. (sulfasalazina, contiene mesalamina). Es pobremente absorbida pero las bacterias en el colon liberan su componente activo Usos terapéuticos

46 1.Crónica: dosis altas por tiempo prolongado. Síntomas: tinitus, mareos, sudoración, náuseas, vómitos, sordera. Puede controlarse al usar dosis bajas. 2.Aguda: Hiperventilación, fiebre, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica, depresión del SNC llevar a coma, colapso cardiovascular e insuficiencia respiratoria. 3.En niños puede dar acidosis metabólica e hipoglicemia. Tx alcalinizar la orina, hemodiálisis, manejo de fluidos y electrolitos, corrección de la acidosis, fiebre, hipokalemia, deshidratación. Intoxicación con salicilatos

47 1.Paracetamol o acetaminofen deriva de la 2. Fenacetina (retirada por nefropatía analgésica) 3.Fenazopiridina por su rápida eliminación renal se usa para prostatitis. 4.Paracetamol: no es un AINE, no es antiinflamatorio pero si analgésico y antipirético semejante a la AAS pero menos eficaz en dolores inflamatorios. Paraaminofenoles

48 1.Se absorbe en intestino delgado, según velocidad del vaciamiento gástrico 2.Biodisponibilidad del 75-90%. 3.Cmax a min 4.No se fijan a proteínas excepto en concentraciones tóxicas.

49 Metabolizado 95% en hígado. 5% vía microsomas en Citocromo 450 en un metabolito muy activo N- acetilbenzoquinoneimida (NAPQI)., en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por orina. En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis hepática. Dosis tóxica gr/d o 150 mg/kg

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54 Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol: ingesta de alcohol, insuficiencia hepática, ayuno prolongado, uso de inductores del citocromo como isoniazida, antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína,barbitúricos. 1.La fenazopiridina: se elimina por riñón sin metabolizar

55 Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los I COX 1. Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables con los COX 1. No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario. Menos agresivos pero no inocuos. Incidencia de complicaciones GI 50% menor. Solo de preferencia en ptes con riesgo elevado para reacciones GI serias. Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1) Inhibidores de la COX 2

56 Se puede observar: gastritis, úlceras y hemorragias. Posible interferencia con cicatrización de úlcera ( COX2 dependiente). Puede dar edemas, erupciones cutáneas, hipersensibilidad.


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