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Nuevos anticoagulantes en prevencion de la trombosis por FA no valvular Dr. Guzmán Ruiz Medicina Interna Marzo de 2012.

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1 Nuevos anticoagulantes en prevencion de la trombosis por FA no valvular Dr. Guzmán Ruiz Medicina Interna Marzo de 2012

2 Trasfondo de los anticoagulantes Se usan para prevención o tratamiento de enfermedad tromboemólica Se usan para prevención o tratamiento de enfermedad tromboemólica Previamente: heparina y análogos y antagonistas de la vitamina K (AVK: warfarina, acenocumarol…) Previamente: heparina y análogos y antagonistas de la vitamina K (AVK: warfarina, acenocumarol…) Limitaciones: Limitaciones: Ventana terapéutica estrecha Ventana terapéutica estrecha Relación dosis-respuesta altamente variable (test) Relación dosis-respuesta altamente variable (test) Variabilidad de biosidponibilidad de la heparina. Por competicion con otras proteínas sobre los sitios de unión Variabilidad de biosidponibilidad de la heparina. Por competicion con otras proteínas sobre los sitios de unión Heparina: capacidad reducida para inactivar la trombina unida a fribrina Heparina: capacidad reducida para inactivar la trombina unida a fribrina

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6 Dabigatrán exilato Uso aprobado en España: Uso aprobado en España: Prevención de trombosis en FA no valvular con uno o más factores de riesgo Prevención de trombosis en FA no valvular con uno o más factores de riesgo Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado) Precisa informe de prescripción (visado)

7 Dabigatrán: Farmacocinética I Inhibidor directo oral de la trombina Inhibidor directo oral de la trombina Vida media 12-14h Vida media 12-14h Efecto máximo anticoagulante en 2-3 tras ingestión Efecto máximo anticoagulante en 2-3 tras ingestión Excreción renal (80%) Excreción renal (80%) Reducción de dosis sugerida para pacientes >75-80 años y en aquellos con I. Renal moderada o grave. Reducción de dosis sugerida para pacientes >75-80 años y en aquellos con I. Renal moderada o grave. Contraindicado en pacientes CCr<30 ml/min Contraindicado en pacientes CCr<30 ml/min

8 Dabigatrán: Farmacocinética II Interacciones: Interacciones: No interactúa con citocromo P450 No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inductores o inhibidores del trasportador P-glicoproteina (rifampicina, quinina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona, claritromicina) Interacciones con inductores o inhibidores del trasportador P-glicoproteina (rifampicina, quinina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona, claritromicina) Estabilidad: sólo dispensar en envase original con desecante Estabilidad: sólo dispensar en envase original con desecante Test coagulación: Test coagulación: No está recomendada la monitorización de rutina No está recomendada la monitorización de rutina Test de coagulación con ecarina es el mejor método de valoración de riesgo de sangrado (Tiempo trombina y TTPa) Test de coagulación con ecarina es el mejor método de valoración de riesgo de sangrado (Tiempo trombina y TTPa)

9 Dabigatrán: Reversión No existe antídoto No existe antídoto Suspensión del medicamento: vida media horas en sujetos con función renal normal Suspensión del medicamento: vida media horas en sujetos con función renal normal Se une a proteínas en un 33%: puede ser dializado en pacientes con deterioro de función renal, con eliminación del 60% tras 2 ó 3 horas de dialisis. Se une a proteínas en un 33%: puede ser dializado en pacientes con deterioro de función renal, con eliminación del 60% tras 2 ó 3 horas de dialisis. Suspender el uso de otros medicamentos que potencian su efecto Suspender el uso de otros medicamentos que potencian su efecto El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber si se administras en 2 horas tras su ingestión El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber si se administras en 2 horas tras su ingestión Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante en altas dosis. Experiencia limitada Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante en altas dosis. Experiencia limitada En estudio el uso de un anticuerpo monoclonal En estudio el uso de un anticuerpo monoclonal

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11 Dabigatrán en FA: ESTUDIO RE-LY pacientes con al menos un factor de riesgo pacientes con al menos un factor de riesgo Seguimiento 2 años Seguimiento 2 años Warfarina – Dabigatrán 110 bid – Dabigatrán 150 bid Warfarina – Dabigatrán 110 bid – Dabigatrán 150 bid Medición: ictus o embolia sistémica Medición: ictus o embolia sistémica Abandono: 21% Abandono: 21%

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13 Resultados en %/año y RR comparación con Warfarina WarfarinaDabigatrán 110 mg bid Dabigatrán 150 mg bid Ictus1,571,44 (ns)1,01 (0,64) Ictus hemorrágico0,380,12 (0,31)0,10 (0,26) Sangrado mayor3,362,71 (0,80)3,11 (ns) Sangrado gastrointentinal 1,021,12 (0,43)1,51 (1,50) Muerte cualquier causa 4,133,75 (ns)3,64 (p=0,051) Dispepsia5,811,811,3 Dabigatrán: RE-LY resultados

14 Dabigatrán: RE-LY conclusiones Dabigatrán 110 mg bid se asoció a indices de ictus y embolia sistémica similares a Warfarina, con índices inferiores de hemorragia grave Dabigatrán 110 mg bid se asoció a indices de ictus y embolia sistémica similares a Warfarina, con índices inferiores de hemorragia grave Dabigatrán 150 mg bid se asoció a índices menores de ictus y embolia sistémica comparado con Warfarina, pero con tasas similares de hemorragia grave Dabigatrán 150 mg bid se asoció a índices menores de ictus y embolia sistémica comparado con Warfarina, pero con tasas similares de hemorragia grave

15 Ribaroxabán Uso aprobado en España: Uso aprobado en España: Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado) Precisa informe de prescripción (visado)

16 Ribaroxabán: Farmacocinética I Inhibidor oral del factor Xa Inhibidor oral del factor Xa Vida media 7-11h requiriendo una o dos dosis diarias Vida media 7-11h requiriendo una o dos dosis diarias Eliminación 2/3 hepática, 1/3 renal. Eliminación 2/3 hepática, 1/3 renal. Contraindicado en CCr <15 ml/min y CHILD B y C Contraindicado en CCr <15 ml/min y CHILD B y C

17 Interacciones: Interacciones: No interactúa con citocromo P450 No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inhibidores del trasportador P- glicoproteina y CYP-3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir) Interacciones con inhibidores del trasportador P- glicoproteina y CYP-3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir) Test coagulación: Test coagulación: No está recomendada la monitorización de rutina No está recomendada la monitorización de rutina El test de monitorización más fiable es TTPa El test de monitorización más fiable es TTPa Ribaroxabán: Farmacocinética II

18 Ribaroxaban: Reversión Suspensión del medicamento: vida media 5-9 horas en sujetos con función renal normal Suspensión del medicamento: vida media 5-9 horas en sujetos con función renal normal Se une a proteínas en 90%: no puede ser dializado. Se ha propuesto hemofiltración con carbón Se une a proteínas en 90%: no puede ser dializado. Se ha propuesto hemofiltración con carbón El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico. Experiencia limitada Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico. Experiencia limitada

19 Ribaroxabán en FA: Estudio Rocket pacientes FA no valvular pacientes FA no valvular CHADS mínimo de 2. Cegamiento completo CHADS mínimo de 2. Cegamiento completo Seguimiento 707 días Seguimiento 707 días Warfarina – Ribaroxabán 20 mg al día Warfarina – Ribaroxabán 20 mg al día Medición: ictus o embolia sistémica Medición: ictus o embolia sistémica Abandono: 22% Abandono: 22%

20 Ribaroxabán: Tabla 1 de Rocket

21 Ribaroxabán: Resultados Rocket

22 Ribaroxabán: Sangrados Rocket

23 Ribaroxabán: Rocket conclusiones Ribaroxabán 20 mg al día no fue inferior a Warfarina en prevención de ictus o embolia sistémica Ribaroxabán 20 mg al día no fue inferior a Warfarina en prevención de ictus o embolia sistémica No hubieron diferencias en el riesgo de sangrado mayor No hubieron diferencias en el riesgo de sangrado mayor Las hemorragias intracraneales y otros sangrados fatales ocurrieron menos con Ribaroxabán Las hemorragias intracraneales y otros sangrados fatales ocurrieron menos con Ribaroxabán No hubieron diferencias en otros efectos secundarios No hubieron diferencias en otros efectos secundarios

24 Apixabán Uso aprobado en España: Uso aprobado en España: Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado) Precisa informe de prescripción (visado)

25 Apixabán: Farmacocinética I Inhibidor oral del factor Xa Inhibidor oral del factor Xa Vida media 8-15h Vida media 8-15h Eliminación fecal (70%) Eliminación fecal (70%)

26 Apixaban: Reversión No hay antídoto disponible No hay antídoto disponible Apixaban se une a proteína en un 87%. No puede ser dializado Apixaban se une a proteína en un 87%. No puede ser dializado La excreción renal de la forma no metabolizada es de un 25% La excreción renal de la forma no metabolizada es de un 25% Vida media 8-15 horas Vida media 8-15 horas Apixaban tiene un impacto mínimo en TP, INR o TTPa en concentraciones terapéuticas Apixaban tiene un impacto mínimo en TP, INR o TTPa en concentraciones terapéuticas

27 Apixabán en FA: Estudio ARISTOTLE pacientes FA con al menos 1 factor de riesgo pacientes FA con al menos 1 factor de riesgo Apixabán 5 mg bid – Apixabán 2,5 mg bid – Warfarina. Doble ciego Apixabán 5 mg bid – Apixabán 2,5 mg bid – Warfarina. Doble ciego Seguimiento 1,8 años Seguimiento 1,8 años Medición: ictus o embolia sistémica Medición: ictus o embolia sistémica

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31 Apixabán: ARISTOTLE Conclusiones Apixabán fue superior a Warfarina en prevención de ictus o embilismo sistémico Apixabán fue superior a Warfarina en prevención de ictus o embilismo sistémico Apixabán produjo menos sangrado Apixabán produjo menos sangrado Apixabán se relacionó con menos mortalidad Apixabán se relacionó con menos mortalidad

32 Fármaco y dosis CHADS2 promedio AspirinaVariable principal Definición de sangrado mayor RE-LYDabigatrán 110 mg bid Dabigatrán 150 bid 2,140%Ictus y embolismo sistémico Reducción de Hb2g/dL Sangrado sintomático en órgano crítico ROCKET- AF Ribaroxabá n 20 mg/día (15 mg si IR) 3,536%Ictus y embolismo sistémico Sangrado clínicamente relevante mayor y no mayor ARISTOTLEApixabán 5 mg bid (2,5 mg si >80ª, IR ó <60 Kg) 2,131%Ictus y embolismo sistémico Sangrado manifiesto con pérdida de Hb2g/dL o trasfusión (…)

33 Objetivo primario Sangrado mayor MuerteIctus (todos) Ictus hemorrágic o Tiempo de INR en rango RE-LY 110 mg 150 mg 1,53/1,6 9 1,11/1,6 9 2,71/3,36 3,11/3,36 3,75/4,1 3 3,64/4,1 3 1,44/1,57 1,01/1,57 0,12/0,38 0,10/0,38 64% ROCKET-AF Por protocolo Intención de tratar 1,70/2,2 0 2,10/2,4 0 3,60/3, ,90/2,2 0 4,50/4,9 0 2,61/3, ,50/0, % ARISTOTLE1,27/1,6 0 2,13/3,093,52/3,9 4 1,19/1,510,24/0,4762% RESULTADO DE SUCESOS (%/año) del NUEVO AGENTE/WARFARINA

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