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Fibrilación auricular Contexto terapéutico Manolo Cárdenas Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba Francesc Puigventós Hospital Universitario Son Dureta.

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1 Fibrilación auricular Contexto terapéutico Manolo Cárdenas Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba Francesc Puigventós Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca 4 de Mayo de º Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca 4, 5, 6 y 7 de Mayo 2010

2 Fibrilación auricular (FA) Es una taquiarritmia cardíaca Es una taquiarritmia cardíaca Gran actividad eléctrica a nivel auricular Gran actividad eléctrica a nivel auricular Activación auricular desorganizada, sin coordinación en la sístole auricular, y el llenado ventricular es inefectivo Activación auricular desorganizada, sin coordinación en la sístole auricular, y el llenado ventricular es inefectivo El ritmo irregular que se produce puede llegar a tener una frecuencia de latidos por minuto (lpm) El ritmo irregular que se produce puede llegar a tener una frecuencia de latidos por minuto (lpm)

3 Clasificación de la FA

4 Fibrilación auricular (FA) La FA es la forma más frecuente de arritmia 1 La FA es la forma más frecuente de arritmia 1 La prevalencia de la FA es mayor en hombres y aumenta con la edad La prevalencia de la FA es mayor en hombres y aumenta con la edad Aumenta desde un 0,5% a los años hasta un 9% a los años Aumenta desde un 0,5% a los años hasta un 9% a los años En 2007, había 6,3 millones de personas en EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y el Reino Unido diagnosticadas de FA 2 En 2007, había 6,3 millones de personas en EE.UU., Japón, Alemania, Italia, España, Francia y el Reino Unido diagnosticadas de FA 2 Debido al envejecimiento de la población, se espera que esta cifra se duplique en 30 años 3 Debido al envejecimiento de la población, se espera que esta cifra se duplique en 30 años 3 1. Lloyd-Jones DM, et al. Circulation 2004;110: Decision Resources. Atrial Fibrillation Report. Diciembre de Go AS, et al. JAMA 2001;285:

5 La prevalencia de la FA aumenta con la edad 1. Go AS, et al. JAMA 2001;285: Edad Prevalencia de la FA (%) Población general > 60 años> 80 años

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7 La FA se asocia a un estado protrombótico La FA se asocia a un estado protrombótico El riesgo de ictus aumenta ~5 veces El riesgo de ictus aumenta ~5 veces El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con FA con independencia de si tienen FA paroxística o sostenida El riesgo de ictus es el mismo en pacientes con FA con independencia de si tienen FA paroxística o sostenida El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a los 30 días del 25% El ictus cardioembólico conlleva una mortalidad a los 30 días del 25% Los ictus relacionados con la FA tienden a ser especialmente graves e incapacitantes y la mitad de los pacientes muere en el plazo de 1 año Los ictus relacionados con la FA tienden a ser especialmente graves e incapacitantes y la mitad de los pacientes muere en el plazo de 1 año Pronóstico de la FA

8 1. Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40: Efecto del primer ictus isquémico en pacientes con FA (n = 597) 1 % de pacientes IncapacitanteMortal 60% 40% 0% 50% 30% 20% 10% Gravedad del ictus en pacientes con FA

9 Niveles de riesgo embólico La fibrilación aumenta notablemente la probabilidad de tromboembolia, pero no todos los pacientes con FA tienen un riesgo significativo. La fibrilación aumenta notablemente la probabilidad de tromboembolia, pero no todos los pacientes con FA tienen un riesgo significativo. Alto: ACV previo, valvulopatía reumática mitral, válvulas cardíacas. Alto: ACV previo, valvulopatía reumática mitral, válvulas cardíacas. Medio: edad superior a 75 años, HTA, fallo cardíaco, diabetes mellitus, disfunción sistólica con FE <35%. Medio: edad superior a 75 años, HTA, fallo cardíaco, diabetes mellitus, disfunción sistólica con FE <35%. Bajo: sexo femenino, edad de 65 a 74 años, enfermedad coronaria, tirotoxicosis. Bajo: sexo femenino, edad de 65 a 74 años, enfermedad coronaria, tirotoxicosis. Basal: Los pacientes con fibrilación auricular solitaria y edad menor a 60 años, no tienen un riesgo que justifique una actuación. Basal: Los pacientes con fibrilación auricular solitaria y edad menor a 60 años, no tienen un riesgo que justifique una actuación.

10 Estratificación del riesgo trombótico para FA Criterios de riesgo CHADS 2 : Criterios de riesgo CHADS 2 : (JAMA 2001; 285: ) - AIT, ACVA ó embolismo sistémico previo: 2 - ICC silente o disfunción ventricular moderada/severa: 1 - HTA: 1 - Edad >75 años: 1 - DM: 1 Mayor beneficio absoluto de tto si alto riesgo 0-1 puntos: AAS 2-3 puntos: AAS o ACO >3 puntos: ACO Índice CHADS2 Riesgo ictus NNT para prevenir un episodio embolígeno/año 0 1,9 (1,2-3,0) ,8 (2,0-3,8) ,0 (3,1-5,1) ,9 (4,6-7,3) ,5 (6,3-11,0) ,5 (8,2-17,5) ,2 (10,5-27,4) 44

11 El ictus relacionado con la FA puede prevenirse 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden prevenirse con un tratamiento anticoagulante apropiado con un antagonista de la vitamina K (INR 2-3) 1 2 de cada 3 ictus debidos a la FA pueden prevenirse con un tratamiento anticoagulante apropiado con un antagonista de la vitamina K (INR 2-3) 1 Ictus Muerte 67% 26% 1. Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007;146: Fuster V, et al. JACC. 2006; 48: Efecto de los AVK frente a placebo

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13 El tratamiento se estratifica en función del riesgo de ictus El tratamiento se estratifica en función del riesgo de ictus La aspirina reduce el riesgo de ictus en un 22-36%. La aspirina reduce el riesgo de ictus en un 22-36%. Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK) en un 65-68% comparado con placebo y en un 32-47% comparado con aspirina, a expensas de un incremento de las hemorragias (Lafuente 2010). Los anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK) en un 65-68% comparado con placebo y en un 32-47% comparado con aspirina, a expensas de un incremento de las hemorragias (Lafuente 2010). Aspirina es adecuada en: Aspirina es adecuada en: a) pacientes con bajo riesgo de ictus (< 75 años sin antecedente de tromboembolismo, ni factores de riesgo como hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca). a) pacientes con bajo riesgo de ictus (< 75 años sin antecedente de tromboembolismo, ni factores de riesgo como hipertensión, diabetes o insuficiencia cardiaca). Los AVK se recomiendan en pacientes con riesgo alto o moderado de ictus Los AVK se recomiendan en pacientes con riesgo alto o moderado de ictus (a) estenosis mitral o prótesis valvular cardiaca; (a) estenosis mitral o prótesis valvular cardiaca; (b) antecedentes de ictus o embolismo sistémico y (b) antecedentes de ictus o embolismo sistémico y (c) dos o más factores de riesgo tromboembólico. (c) dos o más factores de riesgo tromboembólico. En los pacientes con riesgo intermedio o bajo de ictus, tanto la aspirina como los AVK son razonables y se debe elegir según características del paciente (Lafuente 2010):. En los pacientes con riesgo intermedio o bajo de ictus, tanto la aspirina como los AVK son razonables y se debe elegir según características del paciente (Lafuente 2010):. El ictus relacionado con la FA puede prevenirse

14 Fibrilación auricular (FA)

15 Estratificación del riesgo de ictus y tromboprofilaxis

16 ¿AVK: Warfarina o Acenocumarol? El AVK más empleado en nuestro medio es acenocumarol. El AVK más empleado en nuestro medio es acenocumarol. Apenas existan estudios comparativos entre la warfarina y el acenocumarol y la mayoría de los ensayos clínicos tanto en prevención primaria como secundaria se hayan hecho con la warfarina, extrapolándose los resultados al acenocumarol Apenas existan estudios comparativos entre la warfarina y el acenocumarol y la mayoría de los ensayos clínicos tanto en prevención primaria como secundaria se hayan hecho con la warfarina, extrapolándose los resultados al acenocumarol La farmacocinética del acenocumarol y la warfarina es bastante similar, diferenciándose en la semivida eliminación, que es mayor para la warfarina, que condiciona que tras la suspensión del tratamiento la duración del efecto anticoagulante sea mayor. La farmacocinética del acenocumarol y la warfarina es bastante similar, diferenciándose en la semivida eliminación, que es mayor para la warfarina, que condiciona que tras la suspensión del tratamiento la duración del efecto anticoagulante sea mayor. El efecto anticoagulante máximo para el acenocumarol y la warfarina se alcanza al cabo de 1,5-3 días. La duración del efecto anticoagulante tras la suspensión del tratamiento es de 2 días para el acenocumarol y de 2-5 días para la warfarina. El efecto anticoagulante máximo para el acenocumarol y la warfarina se alcanza al cabo de 1,5-3 días. La duración del efecto anticoagulante tras la suspensión del tratamiento es de 2 días para el acenocumarol y de 2-5 días para la warfarina. Estas diferencias en la farmacocinética hacen que la warfarina sea más lenta en su inicio de acción que el acenocumarol y que, al interrumpir el medicamento, su efecto se prolongue más en el tiempo, lo que podría ser importante en caso de pacientes con mala adherencia al tratamiento. Estas diferencias en la farmacocinética hacen que la warfarina sea más lenta en su inicio de acción que el acenocumarol y que, al interrumpir el medicamento, su efecto se prolongue más en el tiempo, lo que podría ser importante en caso de pacientes con mala adherencia al tratamiento.

17 El TP mide cuanto tiempo tarda en formarse un coágulo en una muestra de sangre El TP mide cuanto tiempo tarda en formarse un coágulo en una muestra de sangre Debido a que los reactivos empleados varían según los laboratorios los valores normales también fluctuarán. Debido a que los reactivos empleados varían según los laboratorios los valores normales también fluctuarán. Para normalizar los resultados internacionalmente, un comité de la OMS desarrolló y recomendó el uso del INR junto al TP, en aquellos pacientes que están bajo tratamiento anticoagulante con AVK Para normalizar los resultados internacionalmente, un comité de la OMS desarrolló y recomendó el uso del INR junto al TP, en aquellos pacientes que están bajo tratamiento anticoagulante con AVK Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante deberían tener un INR entre 2.0 y 3.0 para cubrir las necesidades anticoagulantes básicas Los pacientes bajo tratamiento anticoagulante deberían tener un INR entre 2.0 y 3.0 para cubrir las necesidades anticoagulantes básicas Tiempo de protrombina (TP)

18 Intervalo terapéutico limitado con AVK Índice internacional normalizado (INR) INR objetivo (2,0-3,0) < 1,51,5-1,92,0-2,52,6-3,03,1-3,53,6-4,04,1-4,5> 4, Episodios / 1000 años-paciente Hemorragia intracraneal Ictus isquémico El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K se optimiza al mantener las dosis terapéuticas dentro de un intervalo muy limitado

19 Limitaciones del tratamiento con AVK Respuesta impredecible Monitorización rutinaria de la coagulación Lentitud en el inicio/finalización de la acción Incumplimiento terapéutico El tratamiento con AVK tiene varias limitaciones que dificultan su uso en la práctica Diversas interacciones farmacológicas Diversas interacciones entre el fármaco y los alimentos Ajustes frecuentes de la dosis Intervalo terapéutico limitado (intervalo INR de 2-3) 1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S; 2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22: ; Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:

20 Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K n = 624 Cohorte de HURS Córdoba Ruiz-Ortiz M, et al. Rev Esp Cardiol 2006; 59: n = Estudio EuroHeart Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005; 29: 1181 n = Cohorte de Medicare, EE.UU. Birman-Deych E, et al. Stroke 2006; 37: 1070 Antagonistas de la vitamina K Sin anticoagulación

21 Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K

22 n=1137. Sin ACO=296 (26%) Contraindicación= 136 (46%) Ausencia FR= 55 (19%) Negativa del paciente= 51 (17%) Decisión si FR=1: 54 (18%)

23 Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K Cada vez es mayor el % de pacientes que se trata con ACO, pero existe en nuestro medio en torno a un 25-30% de pacientes con FA que no se anticoagula Cada vez es mayor el % de pacientes que se trata con ACO, pero existe en nuestro medio en torno a un 25-30% de pacientes con FA que no se anticoagula Cerca del 50% de éste, se debe a motivos de contraindicación, motivado mayoritariamente por riesgo de incumplimiento (62%). Cerca del 50% de éste, se debe a motivos de contraindicación, motivado mayoritariamente por riesgo de incumplimiento (62%). Esta población supone un 30% del total que no se anticoagula, que a su vez supone que un % del total de pacientes con FA no se anticoagula teniendo requisitios de riesgo para ello. Esta población supone un 30% del total que no se anticoagula, que a su vez supone que un % del total de pacientes con FA no se anticoagula teniendo requisitios de riesgo para ello.

24 Tratamiento de la FA en la práctica clínica: prescripción de antagonistas de la vitamina K

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26 Nuevos anticoagulantes orales en prevención de ictus en pacientes con FA Rivaroxabán Dabigatrán Inhibidor anti Xa Inhibidor directo de la trombina

27 Dabigatrán

28 Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo Ensayo RE-LY Comparación de dabigatrán con warfarina en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus

29 Variables de eficacia y seguridad Variable principal de eficacia Variable principal de eficacia Ictus o embolismo sistémico Ictus o embolismo sistémico Variables secundarias de eficacia Variables secundarias de eficacia Ictus Ictus Embolismo sistémico Embolismo sistémico Muerte Muerte Otras Otras Infarto de miocardio Infarto de miocardio Embolismo pulmonar Embolismo pulmonar Ataque isquémico transitorio Ataque isquémico transitorio Hospitazlización Hospitazlización Variable principal de seguridad Variable principal de seguridad Hemorragia mayor Hemorragia mayor

30 Análisis estadístico Ensayo de no inferioridad de ambas dosis de dabigatrán vs warfarina Ensayo de no inferioridad de ambas dosis de dabigatrán vs warfarina Δ = 1,46 Δ = 1,46 Si se comprube la no inferioridad se realiza de superioridad Si se comprube la no inferioridad se realiza de superioridad Análisis por intención de tratar Análisis por intención de tratar

31 Ensayo RE-LY: Resultados de eficacia D 110mg D 150mg warfari n D 110mg vs. Warfarin D 150mg vs. Warfarin Numbe r rate/yr rate/yr rate/yrRR 95% CI P*RR P* Stroke or systemic Embolism %/yr %/yr %/yr < Stroke %/yr %/yr %/yr < Systemic Embolism %/yr %/yr

32 Criterios para el posicionamiento terapéutico de un medicamento

33 Dabigatrán en FA Hoy: Búsqueda de información: Búsqueda de información:Mañana: Extracción de resultados Extracción de resultados Validez interna y externa Validez interna y externa

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35 DABIGATRÁN Prevención de tromboembolismo en cirugía electiva de sustitución de prótesis de rodilla y de cadera Contexto terapéutico

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37 postoperative patients normal Kakkar VV, et al. Lancet. 1969;2:

38 TVP. Profilaxis en el paciente quirúrgico Mayor riesgo en cirugía ortopédica, (rodilla y cadera), seguido de cirugía mayor abdominal y pélvica. Mayor riesgo en cirugía ortopédica, (rodilla y cadera), seguido de cirugía mayor abdominal y pélvica. El riesgo se prolonga durante las primeras semanas tras el alta hospitalaria, si persisten los factores de riesgo, en especial la inmovilidad. El riesgo se prolonga durante las primeras semanas tras el alta hospitalaria, si persisten los factores de riesgo, en especial la inmovilidad. El riesgo se estratifica en: muy alto, alto, moderado y bajo, según características del paciente y procedimiento quirúrgico: El riesgo se estratifica en: muy alto, alto, moderado y bajo, según características del paciente y procedimiento quirúrgico: Riesgo bajo: deambulación precoz. Riesgo bajo: deambulación precoz. Riesgo moderado: deambulación precoz; HBPM dosis bajas. Riesgo moderado: deambulación precoz; HBPM dosis bajas. Riesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux. Riesgo alto; muy alto: deambulación precoz, HBPM a dosis altas, anticoagulantes orales (INR 2-3) o fondaparinux.

39 Prevalence of Proximal DVT (%) Asymptomatic DVT RR=67 % Fatal PE Frequency of PE (%) RR=68% Control UFH Collins R, et al. N Engl J Med. 1988;318:

40 Diferencias transatlánticas en la pauta de profilaxis con enoxaparina Las dos pautas transatlánticas de enoxaparina nunca han sido comparadas directamente en cirugía de rodilla. Las dos pautas transatlánticas de enoxaparina nunca han sido comparadas directamente en cirugía de rodilla. Un ensayo comparativo directo en artoplastia de cadera de ambas pautas mostró una diferencia de 14 % vs 11 %, favor de la pauta americana que no llegaba a ser significativa por muy poco. Parece que la pauta americana podría ser superior a la europea. Un ensayo comparativo directo en artoplastia de cadera de ambas pautas mostró una diferencia de 14 % vs 11 %, favor de la pauta americana que no llegaba a ser significativa por muy poco. Parece que la pauta americana podría ser superior a la europea.

41 Algunas consideraciones Algunas consideraciones

42 1 DURACION OPTIMA PROFILAXIS Depende del periodo de riesgo: Depende del periodo de riesgo: Una vez que el paciente camina y no existen otros factores de riesgo, puede retirarse la profilaxis. Una vez que el paciente camina y no existen otros factores de riesgo, puede retirarse la profilaxis. Debido a la alta incidencia de TEV en el 1º mes, hay ensayos que recomiendan su uso días tras cirugía de cadera, rodilla. Debido a la alta incidencia de TEV en el 1º mes, hay ensayos que recomiendan su uso días tras cirugía de cadera, rodilla.

43 Nuevos anticoagulantes orales Duración de la profilaxis controversias NICE 2007: THR: VTE prophylaxis after surgery and continue for 28–35 days. TKR: VTE prophylaxis after surgery and continue for 10–14 days. Rodilla -Ficha Técnica Dabi: 10 días en total -Ficha Técnica Riva: 2 semanas ACCP 2008: Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT 2009: 4 –6 semanas NICE 2007: días NICE draftt 2009: días Uptodate 2009: 7-10 días Cadera Ficha Técnica Dabi: 4-5 semanas en total Ficha Técnica Riva: 4 semanas ACCP 2008: Más de 10 días y hasta 5 semanas SECOT 2009: 4-6 semanas NICE 2007: 4-5 semanas NICE draftt 2009: 4-5 semanas Uptodate 2009: 4-5 semanas

44 Con dabigatrán se dispone de tres ensayos clínicos publicados, en los que han participado pacientes. Con dabigatrán se dispone de tres ensayos clínicos publicados, en los que han participado pacientes. En dos de ellos la dosis de enoxaparina empleada como control es de 40 mg/día En dos de ellos la dosis de enoxaparina empleada como control es de 40 mg/día Ensayo RE-NOVATE realizado en pacientes con prótesis de cadera Ensayo RE-NOVATE realizado en pacientes con prótesis de cadera Ensayo RE-MODE, en rodilla. Ensayo RE-MODE, en rodilla. Ensayo RE-MOBILIZE, en el que dabigatrán se compara con la pautaamericana de enoxaparina 30 mg/12h Ensayo RE-MOBILIZE, en el que dabigatrán se compara con la pautaamericana de enoxaparina 30 mg/12h 2 Nuevos ACO: Dabigatrán y Rivaroxabán cirugía ortopédica electiva cadera, rodilla Con rivaroxabán se dispone de cuatro ensayos en que han participado unos pacientes, tres de ellos con duración de tratamiento similares en ambos brazos, en los que se compara con enoxaparina 40 mg/día. Ensayo RECORD-1 realizado en artroplastia de cadera, Ensayo RECORD-3 en rodilla Se dispone además del estudio RECORD-4 que compara rivaroxabán una vez al día con enoxaparina 30 mg/12h. (Ensayo RECORD-2 se realizó con diferente duración en cada brazo,no se considera)

45 Recomendaciones NICE

46 3 Variables de eficacia empleadas en los Ensayos Clínicos sbre prevención del tromboembolismo en cirugía VARIABLE PRINCIPAL: Tromboembolismo venoso (TEV) total, compuesta de: Tromboembolismo venoso (TEV) total, compuesta de: TEV proximal asintomático por venografía TEV proximal asintomático por venografía TEV distal asintomático por venografía TEV distal asintomático por venografía Tromboembolismo Venoso profundo (TVP) sintomático confirmado por eco, venografía o autopsia Tromboembolismo Venoso profundo (TVP) sintomático confirmado por eco, venografía o autopsia Embolismo Pulmonar (EP) confirmado no mortal Embolismo Pulmonar (EP) confirmado no mortal Mortalidad no asociada a TEV durante el periodo de tratamiento. Mortalidad no asociada a TEV durante el periodo de tratamiento. VARIABLES SECUNDARIAS: TVE major o grave TVE major o grave TEV proximal TEV proximal EP EP TEV relacionado con mortalidad TEV relacionado con mortalidad Las variables individuales desagregadas. Las variables individuales desagregadas. TVS Tromboembolismo venoso sintomático TVS Tromboembolismo venoso sintomático TVP proximal o distal sintomático TVP proximal o distal sintomático EP sintomática mortal o no mortal EP sintomática mortal o no mortal

47 Variables empleadas en los Ensayos Clínicos Eficacia Valor predictivo TVP ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA Prótesis de Cadera: 38,1% 2,7% Prótesis de Cadera: 38,1% 2,7% Prótesis de Rodilla: 13,2 % 1,8% Prótesis de Rodilla: 13,2 % 1,8% RATIO TVP ASINTOMATICA / TVP SINTOMATICA Prótesis de Cadera: 21 Prótesis de Cadera: 21 Prótesis de Rodilla: 5 Prótesis de Rodilla: 5 Quinlan DJ, et al J Thromb Haemost 2007; 5: CHEST 2009; 135:513–520

48 Dabigatrán en profilaxis Hoy: Búsqueda de información: Búsqueda de información:Mañana: Extracción de resultados Extracción de resultados Validez interna y externa Validez interna y externa

49 Práctica 1: Ordenar información

50 Práctica 2: Completar informe con programa madre


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