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Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna-Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de.

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1 Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna-Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS

2 Anti-inflamatorias Pro-Inflamatorias IL-3 IFN-B, TGF Citoquinas implicadas IL-1 TNF- GM-CSF IFN- IL-6. IL-8 IL-15 IL-18 IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45: Enfermedades-autoinmunes Agentes terapeuticos posibles

3 Patogénesis en Artritis Reumatoide

4 Células T Macrofagos Epidermis Endotelio Sinoviocitos Citocinas proinflamatorias y quemokinas (IL-1, IL-6, IL-8) Moléculas de Adhesión Factor de Crecimiento Endotelio Vascular (VEGF) Proliferación Queratinocitos Expresión keratin-16 Sintesis Metaloproteinasas Inflamación Infiltración Cel. TNF Factor de necrosis tumoral TNF- α Angiogenesis Hiperqueratosis Diferenciación aberrante Degradación de cartílago articular

5 Formación de capilares Membrana sinovial hiperplásica hiperplásica SinoviocitohipertróficoSinoviocitohipertrófico NeutrófilosNeutrófilos Linfocitos T Linfocitos B Artritis reumatoidea temprana Artritis reumatoidea establecida Vellosidades sinoviales sinovialesVellosidades Angiogénesis extensa extensaAngiogénesis Célula plasmática PannusPannus Hueso erosionado NeutrófilosNeutrófilos CápsulaCápsula HuesoHueso MembranalsinovialMembranalsinovial SinoviocitosSinoviocitos Articulación normal de la rodilla CartílagoCartílago Evolución de la artritis reumatoide

6 Prevenir o controlar daño articular Prevenir perdida de función Disminución del dolor Arthritis and Rheum, 2002;46,

7 Ver al paciente lo más tempranamente posible Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs Suprimir la inflamación Identificar falta de respuesta Identificar candidatos al tratamiento con biológicos

8 Educación Educación No farmacológica No farmacológica Rehabilitación, ortesis Rehabilitación, ortesis Ejercicio Ejercicio Terapia farmacológica Terapia farmacológica Cirugía Cirugía Terapia alternativa Terapia alternativa

9 Tratar Vs Evitar

10 Erosiones Deformidad Discapacidad

11 Importancia del Tratamiento Agresivo Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos Inicio de la Enfermedad Establecida Etapa final Oportunidad de Controlar la Enfermedad Activa

12 Edad temprana al inicio Alto titulo de FR VSG elevada Inflamación mayor 20 articulaciones Compromiso extraarticular AntiCCP elevada Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9

13 AINES Generalmente usados (no solos) No alteran el curso de la enfermedad No previenen la destrucción articular Elección: Eficacia Seguridad Conveniencia Costo

14 Bajas dosis altamente efectivas Enlentecen la progresión? Tener en cuenta efectos adversos Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos Aplicación local, segura y efectiva Considerar otras causas de recaída No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses

15 Todos los pacientes con AR son candidatos La iniciación de la terapia DMARD no debería retardarse más de 3 meses para ningún paciente con un diagnóstico establecido FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION Eficacia Conveniencia administración Monitoreo Costo y monitoreo de medicación Tiempo/beneficio Frecuencia y reacciones adversas serias Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz

16 Respuesta a los DMARD 1. Puede ser variable – depende de muchos factores 2. Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional 3. La respuesta es una variable continúa Pinals. Arthr Rheum 1981; 24: 1308 No respondedores (el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS) Respuesta parcial (se agrega un 2 o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales) Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa)

17 DMARDMECANISMO DE ACCION HIDROXICLOROQUINA o CLOROQUINARetarda la presentación antigénica, cambia el pH del microambiente celular principalmente del lisosoma. METOTREXATEInhibición de dihidrofolato-reductasa. Supresión de IL-1 e IL-2. SULFASALAZINAInhibe niveles de prostanoides, disminuye especies de oxigeno reactivo proinflamatorias liberadas de fagocitos activados. D- PENICILAMINAModula el sistema inmune vía reacciones de intercambio sulfidril sobre varias células. Inhibición por el ligando del factor de transcripción AP-1 a DNA. SALES DE ORORegulación del gen de expresión/síntesis de proteínas. Inhibe función celular para proliferación de linfocitos. Inhibe la síntesis de colágeno. AZATIOPRINAInterfiere con los ribonucleosidos de adenina y guanina. CICLOSPORINASuprime la síntesis y liberación de IL-2 Suprime la respuesta e interacción de la célula T. LEFLUNOMIDEInhibe la síntesis de novo de las pirimidinas. TERAPIA BIOLÓGICA (Infliximab, Etanercept, Adalimumab,rituximab, abatacept) Inhibición del factor de necrosis tumoral. Inhibición del receptor CD 20 Inhibición molécula de coestimulación

18 DMARD EVENTO ADVERSO MONITOREO Hidroxicloroquina o Cloroquina Daño macularEvaluación oftalmológica cada 6 a 12 meses. MetotrexateMielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados pulmonares. CH completo, creatinina, pruebas función hepática, Rx tórax, Serologia de hepatitis B,C, en pacientes de riesgo. SulfasalazinaMielosupresión, toxicidad hepática.Cuadro hemático completo, pruebas de función hepática. D-PenicilaminaMielosupresión, proteinuriaCuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas. Sales de oro Mielosupresión, proteinuriaCuadro hemático completo, depuración de creatinina y proteinuria en orina 24 horas. AzatioprinaMielosupresión, hepatotoxicidad, desordenes linfoproliferativos Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática CiclosporinaInducción HTA, alteración función renalDepuración de creatinina y proteinuria en orina de 24 horas. LeflunomideDiarrea alopecia, rash, cefalea, riesgo teórico de imunosupresión e infección Cuadro hemático completo, creatinina y pruebas de función hepática y Serologia par hepatitis B,C, en pacientes de alto riesgo. Terapia Biológica (Infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab, abatacept) Infecciones principalmente del tracto respiratorio (TBC), Inmunogenicidad Rx de tórax, PPD previo al inicio de terapia, ANAS, AntiDNA ds, AgSHBV.

19 Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso con hasta 3 DMARDs solos o en combinación incluyendo el MTX El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D. Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios Enlentecimiento progresión radiológica Disminución actividad de la enfermedad DMARDS Vs biológicos

20 INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α Enfermedad de Crohn – 1998 Artritis reumatoide – 1999 A.Psoriásica 2004 Espondilitis Anquilosante 2002 Psoriasis 2005 Artritis reumatoide ARJ – 2000 A. psoriásica – 2004 Espondilitis anquilosante Adalimumab Artritis reumatoide – 2002 Artritis Psoriásica 2006 Espondilitis Anquilosante 2005 Enfermedad de Crohn 2008

21 INFLIXIMAB Ac monoclonal quimerico 75% / 25% No se une linfotoxina Unión con forma transmembrana lisis monocitos Bolos 0 – 2 – 6 semanas, luego cada 6-8 semanas 3 – 5 mk/kg Vida media 8-10 dias Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155 Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

22 ETANERCEPT Proteina de fusión. Ligando de la porción extracelular de TNF p75 Fracción Fc de la IgG1 Unión (+) con linfotoxina Dosis: 50 mg SC. Semanal Vida media: horas Gardam, Lancet Infect Dis 2003;3 p148–155 Bresnihan: Rheum Dis Clin North Am, Vol 29 Feb 2003

23 EstudioTratamientonDuración Armada (N=271) Placebo + MTX 20 mg c/15d + MTX 40 mg c/15d + MTX 80 mg mg c/15d + MTX semanas DE019 (N=619) Placebo + MTX 20 mg sem + MTX 40 mg c/15d + MTX semanas (Rayos-x sem 0, 24, 52) DE011 (N=544) Placebo 20 mg c/15d 20 mg sem 40 mg c/15d 40 mg sem semanas STAR (N=636) Placebo + otro DMARDs Adalimumab 40 mg c/ 15d + otro DMARDs semanas Adalimumab

24 Antagonista del receptor de la IL1 Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones Aprobado en USA para tto de la AR Dosis 1-2mg/kg SC Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα

25 Anticuerpo monoclonal anti-CD20 producido por ingeniería genética que depleta selectivamente los linfocitos B CD20+ Dosis 1 gr IV cada 15 dias cada año (

26 Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienes tienen mala rta o intolerancia a un adecuado curso de inhibidores TNF (A) Ptes con inadecuada rta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no pueden recibir inhibidores TNF (A) No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B) E. R. Soriano et al. Rheumatology 2008; 1 - 3

27 Abatacept

28 La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28 Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes

29 Tocilizumab (anti R IL-6) Imatinib (inhibidor de la tirosin kinasas) Inhibidor de JAK3 Anti IL-1beta Certolizumab pegol Golimumab Epratuzumab Atacicept (TACI-Ig) Denosumab Inhibidor catepsina K Voulgari PV. Expert Opin. Emerging Drugs (2008) 13(1):

30 mIL-6R gp130 IL-6 Señalización de la Membran a Trans-señalización sIL-6R gp130 IL-6

31 mIL-6R gp130 Señalización de membrana Trans-señalización sIL-6R gp130 IL-6

32 Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465. Célula presentadora de antígeno T Célula T Célula B Macrofago Neutrophil Antígeno en el sinovio Predisposición genética NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine Factor Reumatoide Colagenasas metaloproteinasas TNF- TNF- IL-1 IL-6 Daño téjido sinovial Rituximab Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine Infliximab, etanercept, adalimumab, anakinra, tocilizumab Abatacept

33 20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas 20% o mas en 3 de los siguientes: Evaluación global del paciente Evaluación global del medico Evaluación del dolor Grado de discapacidad Nivel de reactantes de fase aguda Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735. Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570

34 DAS 28 Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones inflamadas VSG y/o PCR Evaluación global del paciente

35 AUSENCIA Dolor articular inflamatorio Fatiga Rigidez matinal Sinovitis Progresión daño radiológico Elevación de VSG o PCR Arthritis and Rheum, 2002;46,

36 Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad: Aliviando el dolor Manteniendo la función Mejorando calidad de vida Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24

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38

39 Inaceptables niveles de dolor Perdida arcos de movimiento Limitación de la función Estado funcional prequirúrgico importante


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