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Talasemia Talasemia Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires Argentina.

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1 Talasemia Talasemia Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires Argentina

2 DEFINICIÓN Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas de globina ( ) El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas afectadas El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas afectadas La Talasemia, sola o asociada a otras variantes estructurales de hemoglobina, es la forma más frecuente de Talasemia. La Talasemia, sola o asociada a otras variantes estructurales de hemoglobina, es la forma más frecuente de Talasemia. Su control y manejo ocasionan un grave problema de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer Mundo Su control y manejo ocasionan un grave problema de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer Mundo

3 CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación basada en las manifestaciones clínicas: Clasificación basada en las manifestaciones clínicas: Talasemia Mayor: forma severa, dependiente de transfusiones, anemia de Cooley Talasemia Mayor: forma severa, dependiente de transfusiones, anemia de Cooley Talasemia Menor: portador asintomático Talasemia Menor: portador asintomático Talasemia Intermedia: se reserva para describir a un grupo de pacientes cuyas manifestaciones clínicas se encuentran entre Talasemia Mayor y Talasemia Menor. Talasemia Intermedia: se reserva para describir a un grupo de pacientes cuyas manifestaciones clínicas se encuentran entre Talasemia Mayor y Talasemia Menor.

4 CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación Talasemia Menor Clasificación Talasemia Menor Talasemia Menor Hb A 2 aumentada Talasemia Menor Hb A 2 aumentada Talasemia Menor Hb A 2 normal Talasemia Menor Hb A 2 normal Morfología típica de Talasemia Morfología típica de Talasemia Sin alteraciones hematológicas Portadores silentes Sin alteraciones hematológicas Portadores silentes Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente altas Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente altas Talasemia con herencia dominante Talasemia con herencia dominante Talasemia genéticamente no asociada a locus Talasemia genéticamente no asociada a locus

5 TALASEMIA MAYOR TALASEMIA MAYOR Trastorno de la síntesis de cadenas, en las cuales la vida sólo puede mante- nerse por transfusiones regulares. Trastorno de la síntesis de cadenas, en las cuales la vida sólo puede mante- nerse por transfusiones regulares. Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927.

6 TALASEMIA MAYOR TALASEMIA MAYOR DJ Weatherall y JB Clegg (2000) The Thalassaemia Syndromes. Oxford, Blackwell Science DJ Weatherall y JB Clegg (2000) The Thalassaemia Syndromes. Oxford, Blackwell Science Clara diferencia entre pacientes sin / con tratamiento adecuado Clara diferencia entre pacientes sin / con tratamiento adecuado

7 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Las cadenas remplazan a las cadenas durante los primeros meses de vida Las cadenas remplazan a las cadenas durante los primeros meses de vida Formas severas 1er año de vida Formas severas 1er año de vida EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO Nac. 3 6

8 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses ( 8.1) Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses ( 8.1) Cao (1988) Cao (1988) Promedio 8.4 meses ( 9.1) transfusión dependientes Promedio 8.4 meses ( 9.1) transfusión dependientes Promedio 17.4 meses ( 11.8) transfusión no dependientes Promedio 17.4 meses ( 11.8) transfusión no dependientes EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO

9 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN EDAD PRESENTACIÓN Edad(años)TalasemiaMayorTalasemiaIntermedia < 1 62 % 11 % 1 – 2 35 % 30 % > 2 9 % 59 % Total12137 Modell, 1984

10 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Clínica Presentación (años) < 2 > 2 Hb (g/dl) < VisceromegaliasSevera Moderada - severa

11 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Hematología Hb F (%) > Hb A2 (%) < 4 > 4

12 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Genético Padres Ambos portadores de tal Hb A2 aumentada Uno o ambos porta- dores atípicos tal HbF elevada tal HbF elevada tal HbA2 tal HbA2 borderline borderline

13 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Molecular Mutación Mutación Coherencia tal Coherencia tal PHHF PHHF Talasemia Talasemia Polimorf G XmnI Polimorf G XmnI SeveraNoNoNoNo Leve - Silente SiSiSiSi

14 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS AL DIAGNÓSTICO Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Retardo de crecimiento Retardo de crecimiento Palidez progresiva Palidez progresiva Inapetencia Inapetencia Diarrea Diarrea Irritabilidad, Sudoración profusa Irritabilidad, Sudoración profusa Infecciones Infecciones Distensión abdominal Distensión abdominal

15 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Infecciones Infecciones Leucemias agudas Leucemias agudas LMC juvenil LMC juvenil Anemias diseritropoyéticas Anemias diseritropoyéticas Deficiencia de hierro severa Deficiencia de hierro severa Malaria Malaria

16 Hb F Precursores con sobrevida selectiva Desnaturalización Degradación Hb F en GR Afinidad O2 Hemólisis Destrucción Precursores eritroides Esplenomegalia Vol. Plasmático Eritropoyesis ineficaz Anemia Eritropoyetina Transfusión Sobrecarga Fe Expansión MO Deformación ósea Déficit fólico Gota Paciente Consumido Déficit hormonal Daño hepático Daño cardíaco EXCESO

17 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA CLÍNICA DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO TARDÍO ERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIAR TRATAMIENTO INADECUADO MÚLTIPLES COMPLICACIONES

18 EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Retardo de crecimiento Retardo de crecimiento Palidez, tinte ictérico Palidez, tinte ictérico Pigmentación gris-marrón Pigmentación gris-marrón Estado hipermetabólico Estado hipermetabólico Musculatura pobre. Genu valgum Musculatura pobre. Genu valgum Pérdida de la grasa corporal. Extremidades delgadas Pérdida de la grasa corporal. Extremidades delgadas Distensión abdominal (esplenomegalia) Distensión abdominal (esplenomegalia) Úlceras cutáneas Úlceras cutáneas

19 Facies particulares Facies particulares Cráneo protuberante Cráneo protuberante Hipertrofia maxilar Hipertrofia maxilar Exposición de los incisivos superiores Exposición de los incisivos superiores Eminencias malares prominentes Eminencias malares prominentes Depresión del puente nasal Depresión del puente nasal Edema palpebral Edema palpebral Aspecto mongoloide Aspecto mongoloide EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

20 Alteraciones esqueléticas Cráneo Ribete en cepillo Ribete en cepillo dilatación diploe y crecimiento del hueso subperiostico crecimiento del hueso subperiostico EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

21 Alteraciones esqueléticas Huesos largos / Manos Cortical adelgazada con rarefacción porosa Cortical adelgazada con rarefacción porosa EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

22

23 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN CLÍNICA CLÍNICA DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO DEMOSTRAR AMBOS PADRES PORTADORES TRATAMIENTO ADECUADO CRECIMIENTO NORMAL

24 EVOLUCIÓN CON TRATAMIENTO Tratamiento transfusional sin tratamiento quelante Tratamiento transfusional sin tratamiento quelante Asintomático 1ra. Década de la vida Asintomático 1ra. Década de la vida Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro Complicaciones endócrinas Complicaciones endócrinas Complicaciones hepáticas Complicaciones hepáticas Complicaciones cardíacas Complicaciones cardíacas Buen tratamiento quelante Buen tratamiento quelante Buen crecimiento y desarrollo puberal Buen crecimiento y desarrollo puberal Madurez sexual Madurez sexual

25 COMPLICACIONES Esplenomegalia Esplenomegalia Discomfort abdominal Discomfort abdominal Bazo Hematopoyesis Ineficaz aumento demanda metabólica Bazo Hematopoyesis Ineficaz aumento demanda metabólica Anemia,trombocitopenia,neutropenia Anemia,trombocitopenia,neutropenia Sobrevida acortada GR autólogos Sobrevida acortada GR autólogos Atrapamiento de GRD Atrapamiento de GRD Expansión del volumen plasmático Expansión del volumen plasmático

26 Sobrecarga de hierro Sobrecarga de hierro Whipple y Bradford (1936) detección en autopsias Whipple y Bradford (1936) detección en autopsias Secundaria a absorción intestinal + transfusiones Secundaria a absorción intestinal + transfusiones Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) complicaciones hepáticas, cardíacas y endócrinas Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) complicaciones hepáticas, cardíacas y endócrinas COMPLICACIONES

27 Complicaciones Cardíacas Complicaciones Cardíacas Causa de muerte en pacientes con o sin transfusiones Causa de muerte en pacientes con o sin transfusiones Etiología de las Complicaciones Cardíacas Etiología de las Complicaciones Cardíacas Multifactorial Multifactorial Anemia crónica Anemia crónica Sobrecarga de hierro Sobrecarga de hierro Consecuencias de miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar, otras Consecuencias de miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar, otras COMPLICACIONES

28 COMPLICACIONES CARDÍACAS Anemia Aumento contractilidad ventrículo izquierdo Aumento gasto cardíaco Hipertrofia ventrículo izquierdo Dilatación ventrículo izquierdo Insuficiencia cadíaca

29 Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditis Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditis Predisposición a pericarditis Predisposición a pericarditis Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar sobrecarga VD Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar sobrecarga VD Hipertensión pulmonar secundaria a microembolias Wasi (1982) Detección en autopsias Hb E/b Talasemia Hipertensión pulmonar secundaria a microembolias Wasi (1982) Detección en autopsias Hb E/b Talasemia COMPLICACIONES CARDÍACAS

30 Anatomía Patología Anatomía Patología Coloración marrón (herrumbre) miocardio Coloración marrón (herrumbre) miocardio Aumento de peso del órgano Aumento de peso del órgano Hipertrofia biventricular Hipertrofia biventricular Dilatación global Dilatación global Pericarditis Pericarditis COMPLICACIONES CARDÍACAS

31 Anatomía Patológica Anatomía Patológica Contenido de hierro variable ( mg/g TCS) Contenido de hierro variable ( mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable Fibrosis en grado variable COMPLICACIONES CARDÍACAS

32 Anatomía Patológica Anatomía Patológica Contenido de hierro variable ( mg/g TCS) Contenido de hierro variable ( mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable Fibrosis en grado variable COMPLICACIONES CARDÍACAS

33 Fisiopatología Fisiopatología El corazión puede acomodar menor cantidad de hierro que el hígado (menor proteína de depósito) El corazión puede acomodar menor cantidad de hierro que el hígado (menor proteína de depósito) Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro libre Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro libre Hierro en miocardio interfiere la función diastólica Hierro en miocardio interfiere la función diastólica Relajación inadecuada, despolarización temprana y falla en la contractilidad Relajación inadecuada, despolarización temprana y falla en la contractilidad COMPLICACIONES CARDÍACAS

34 Fisiopatología Fisiopatología Radicales libres Daño la membrana lisosomal, Radicales libres Daño la membrana lisosomal, Disrupción del sarcolema Disrupción del sarcolema Inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial Inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor más importante en el desarrollo de la enfermedad cardíaca La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor más importante en el desarrollo de la enfermedad cardíaca La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan la enfermedad cardíaca inducida por el hierro La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan la enfermedad cardíaca inducida por el hierro COMPLICACIONES CARDÍACAS

35 Clínica Clínica Extremadamente variable Extremadamente variable Pacientes >15 años Pacientes >15 años Regimen con hemoglobinas pre transfusional altas y sin quelación adecuada Regimen con hemoglobinas pre transfusional altas y sin quelación adecuada Hierro hepático >15mg/g TS Hierro hepático >15mg/g TS COMPLICACIONES CARDÍACAS

36 Descripsión clínica Engle (1964) Descripsión clínica Engle (1964) Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con derrame pericárdico importante Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con derrame pericárdico importante Tercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles auricularrres ocasionales y ondas T anormales Tercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles auricularrres ocasionales y ondas T anormales Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva biventricular con alteraciones graves en la conducción y ritmo. Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva biventricular con alteraciones graves en la conducción y ritmo. En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions son más sutiles y multifactoriales En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions son más sutiles y multifactoriales COMPLICACIONES CARDÍACAS

37 Diagnóstico Diagnóstico Problemático Problemático Rx torax Rx torax ECG,ecocardiograma ECG,ecocardiograma Holter Holter MRI MRI MRIT2* MRIT2* Tratamiento Tratamiento Quelación intensiva Quelación intensiva Medicación cardiológica Medicación cardiológica COMPLICACIONES CARDÍACAS

38 Realizar un diagnóstico correcto Realizar un diagnóstico correcto Consejo genético familiar Consejo genético familiar Tratamiento Multidisciplinario Tratamiento Multidisciplinario Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Padres Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Padres CONCLUSIÓN

39 TALASEMIA INTERMEDIA TALASEMIA INTERMEDIA Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia. Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia. Nomenclatura: Nomenclatura: La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, 1961, Weatherall, 1980) La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, 1961, Weatherall, 1980) La forma anémica del Trastorno hematológico del Mediterráneo (Chini y col 1949) La forma anémica del Trastorno hematológico del Mediterráneo (Chini y col 1949) La microcitosis constitucional (Bianco, 1952) La microcitosis constitucional (Bianco, 1952) Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955) Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955)

40 TALASEMIA INTERMEDIA TALASEMIA INTERMEDIA El término es descriptivo de una situación clínica muy amplia caracterizada por: El término es descriptivo de una situación clínica muy amplia caracterizada por: Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl Anemia severa Anemia severa Esplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo Esplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo Focos de hematopoyesis extramedular Focos de hematopoyesis extramedular Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Fracturas Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Fracturas Crecimiento variable Crecimiento variable Requerimiento transfusional variable Requerimiento transfusional variable

41 TALASEMIA INTERMEDIA TALASEMIA INTERMEDIA Base Molecular Base Molecular La clave es el disbalance entre cadenas y que deteremina el daño severo y la muerte de los precursores eritroides. La clave es el disbalance entre cadenas y que deteremina el daño severo y la muerte de los precursores eritroides. Relación directa entre exceso cadenas alfa y eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto: Relación directa entre exceso cadenas alfa y eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto: Sintesis subnormal de cadenas menor disbalance entre cadenas Sintesis subnormal de cadenas menor disbalance entre cadenas Síntesis aumentada de cadenas neutralización de cadenas Síntesis aumentada de cadenas neutralización de cadenas síntesis disminuida de cadenas menor disbalance entre cadenas síntesis disminuida de cadenas menor disbalance entre cadenas

42 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Clínica Presentación (años) < 2 > 2 Hb (g/dl) < VisceromegaliasSevera Moderada - severa

43 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Hematología Hb F (%) > Hb A2 (%) < 4 > 4

44 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Genético Padres Ambos portadores de tal Hb A2 aumentada Uno o ambos porta- dores atípicos tal HbF elevada tal HbF elevada tal HbA2 tal HbA2 borderline borderline

45 TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Talasemia Mayor MayorTalasemiaIntermedia Molecular Mutación Mutación Coherencia tal Coherencia tal PHHF PHHF Talasemia Talasemia Polimorf G XmnI Polimorf G XmnISeveraNoNoNoNo Leve/ Silente SI SI SI SI

46 TALASEMIA INTERMEDIA TALASEMIA INTERMEDIA Suplementación de fólico y vitaminas Suplementación de fólico y vitaminas Terapia transfusional Terapia transfusional Esplenectomía Esplenectomía Tratamiento quelante Tratamiento quelante


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