La descarga está en progreso. Por favor, espere

La descarga está en progreso. Por favor, espere

FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE

Presentaciones similares


Presentación del tema: "FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE"— Transcripción de la presentación:

1 FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE
Cesar Guerrero Ramírez

2 VECTOR . REINO :Animal PHYLUM : Artrópodos CLASE : Insecta
ORDEN : Díptera FAMILIA : Culicidae SUBFAMILIA : Culicinae y Anophelinae GÉNEROS : Aedes, Culex y Anopheles SUBGÉNERO : Stegomyia ESPECIE : Aedes aegypti; Aedes albopictus Culicidio : Mosquitos Quieren reclasificar a Stegomyia como genero… con lo cual se llamaría stegomyia aegypti

3 Aedes aegypti Linnaeus, 1762
Originario de África de la región etiópica donde es una especie silvestre. Distribución cosmopolita dentro de los límites de las latitudes 45°N y 35°S. Susceptible a temperaturas muy extremas y climas cálidos secos

4 Aedes aegypti Linnaeus, 1762
Las hembras hematófagas poseen hábitos de alimentación diurnos, en cercanía a los domicilios humanos, con gran afinidad a la alimentación sobre el hombre (antropofilia diurna). Los adultos pierden actividad por desecación o por debajo de 12-14°C. Mosquito netamente doméstico

5 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 CICLO BIOLOGICO
Oviposita a nivel de la interfase agua/aire en colecciones de agua limpia naturales o artificiales, con bajo tenor orgánico y de sales disueltas, en el ámbito peridomiciliario. Criaderos: charcos, tanques, neumáticos, recipientes descartables diversos, preferentemente de color oscuro, baterías viejas, recipientes de todo tipo, botellas, floreros, piletas, hoyos, cavidades de árboles y rocas.

6 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 CICLO BIOLOGICO
La mayor parte de cada postura (hasta 500 huevos por hembra) es de eclosión rápida. Un porcentaje reducido constituye los llamados huevos resistentes, inactivos o residuales, capaces de largas sobrevidas (estadío de diapausa). Inicialmente son de color blanco, luego negros con el desarrollo del embrión, que evoluciona en óptimas condiciones de temperatura y humedad en un lapso de 2 a 3 días. Los huevos son capaces de resistir desecación y temperaturas extremas con sobrevidas de siete meses a un año o más y eclosionan tras unos 4 días de húmedad.

7 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 HUEVOS con embrion

8 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva
Las larvas que emergen inician un ciclo de cuatro estados larvarios (tres mudas), de un largo de 1 mm a los 6 o 7 mm finales. En el octavo segmento abdominal presentan un peine unilinear de 12 escamas oscuras y de diseño típico con espina larga y dientes laterales. Sifón respiratorio con forma de oliva corta, que destaca por su color negro.

9 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 LARVAS
ESCAMA CON ESPINA CENTRAL Y DIENTES LATERALES PEINE UNILINEAR SIFON RESPIRATORIO

10 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 LARVAS

11 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la larva
Su desarrollo se completa en condiciones favorables de nutrición y con temperaturas de 25 a 29ºC, en 5 a 7 días. Están dotadas de movimientos característicos verticales, entre fondo y superficie, se disponen en forma de ese (S) durante los mismos. Son incapaces de resistir temperaturas extremas, impidiéndose a menos de 13ºC su pasaje a estadio pupal. Se alimentan del zoo y fitoplancton de los recipientes que habitan.

12 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 MORFOLOGIA Y BIOLOGIA de la PUPA
Presenta coloración oscura, aspecto de coma, con 2 segmentos: cefalotórax y abdomen. Es móvil, no se alimenta. Entre 28º y 32ºC completa su desarrollo hasta la emergencia del adulto en 1 a 3 días. Las variaciones extremas de temperatura pueden dilatar este período.

13 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 PUPA

14 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 MORFOLOGIA Y BIOLOGIA del adulto
El adulto emergente es un mosquito de color negro. Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax. Anillado blanco y negro característico a nivel de tarsos, tibia y fémures de las patas.

15 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 CICLO BIOLOGICO
El ciclo de huevo a adulto se completa en óptimas condiciones de temperatura y alimentación, en 10 días. Infectante para dengue 8 a 20 días luego de la alimentación contaminante. Presenta una sobrevida de 30 días.

16 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 ADULTO

17 Aedes aegypti Linnaeus, 1762 ADULTO
Diseños blanco-plateados formados por escamas claras que se disponen simulando la forma de una "lira", en el dorso del tórax.

18 6-7 mm mide el adulto

19 Aedes albopictus Skuse,1894
Aedes albopictus es otra especie del subgénero Stegomyia, originario de Asia y Oceanía, donde es responsable de la transmisión de Dengue. Ingresa en América por transporte pasivo de larvas (neumáticos, bambú, etc) No siendo aun descrito en América como transmisor de Dengue.

20 Aedes albopictus Skuse,1894
Esta especie es más tolerante de las bajas temperaturas y mantiene una amplia variedad de criaderos, tanto en recipientes artificiales como naturales inclusive en ambientes silvestres. Estas características lo transforman en un vector de más difícil control e improbable eliminación, una vez que se radica.

21 Aedes albopictus Skuse,1894
Se ha detectado una verdadera "competencia", con A.aegypti por los mismos tipos de criaderos en ambientes urbanos. A.albopictus logra desplazar gradualmente a su competidor, luego de un tiempo de coexistencia. Las hembras poseen hábitos hematofágicos diurnos, con marcada presencia en el peridomicilio. El adulto se caracteriza por presentar un diseño de escamas plateadas, en cabeza y en dorso de tórax en forma de franja longitudinal.

22 Aedes albopictus Skuse,1894 ADULTO

23 Aedes aegypti / Aedes albopictus

24 Patogenesis viral Inmunopatogenesis
ADE : ampliación dependiente de anticuerpos Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11

25 Patogénesis viral : Variación viral
El VD pertenece a la familia Flaviviridae y comprende cuatro serotipos antigénicamente distintos (DV-1-DV-4) . Compuesto de una nucleocápside que está rodeada por una membrana lipídica y cubierto por glicoproteínas Su genoma consiste en ARN de monocadena positiva: Codifica una poliproteína precursora de las proteínas virales el cual es dividido por proteasas virales y del huésped, generando: 3 proteínas estructurales 7 proteínas no estructurales . Virus del dengue es un arbovirus : transmitido por artropodos

26 Patogenesis viral : Variación viral
3 proteínas estructurales (C: cápside; prM : premembrane, y E: envoltura) : Son incorporados dentro del virion maduro infectante 7 proteínas no estructurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5): Relacionados con la replicación y ensamble del virus

27 Patogenesis viral : Variación viral
Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No

28

29 Proteína de envoltura E
Proteína de membrana M Proteína de cápside C ARN de monocadena positiva

30 Patogenesis viral : Variación viral
Glicoproteína E : Expuesta en la superficie del virus. Funciones importantes: Fijación viral Fusión de membrana especifica viral en endosomas a pH acido PRINCIPAL ANTIGENO QUE PRODUCE ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES Anticuerpos contra este Ag puede tener reacción cruzada con plaquetas Activación de sistemas de coagulación y fibrinolisis

31 Una vez que la nucleocápside se libera en el citoplasma:
El ARN viral es traducida en una única poliproteína que es procesada por proteasa viral y celular. Replicación del genoma se produce en las membranas intracelulares. El ensamblaje del virus se produce en la superficie del retículo endoplásmico. El virión es madurado en compartimento de Golgi y sale por la vía secretora. Fisiopatología del dengue. La glicoproteína E de la envoltura interactúa con moléculas de heparan sulfato en la superficie del monocito, lo cual le asegura el ingreso al interior de la célula Los virus se replican dentro de los macrófagos y liberan sustancias reactivas de la fase aguda de la infección (Interleucinas) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (FNT-α) y gran cantidad de virus La infección por el Virus Dengue parece inducir a una activación aberrante transitoria del sistema inmune donde la tasa de CD4/CD8 se invierte y ocurre una sobreproducción de citoquinas Luego de ingreso por endocitosis mediada por receptor se produce Acidificación de la vesícula endosomal desencadena cambios conformacionales en el virión, lo que resulta en la fusión de la membrana viral y celular

32 Patogenesis viral : Variación viral
2 procesos son envueltos en la maduración del virus del dengue: 1ro:La proteína prM es escindida por furina de la célula infectada y forma la proteína M en el aparato de Golgi. 2do: La proteína E se somete a un importante reordenación conformacional durante la maduración de los partículas del virus durante la exocitosis

33 Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue
Estos Ac: Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue Son no neutralizantes Median ADE en células portadoras de receptores FC Proteína de envoltura E Proteína de membrana M Proteína de cápside C ADE : amplificación dependiente de anticuerpos ARN de monocadena positiva Ac contra precursores de proteína M

34 Respuesta inmune

35 Cinética da resposta imune
Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

36 Rpta innata CELULAS DENDRITICAS CELULAS NK SISTEMA DE COMPLEMENTO

37 Aunque forman parte de la inmunidad innata, siendo capaces de fagocitar patógenos, su función principal es procesar material antigénico, devolverlo a su superficie y presentarlo a las células especializadas del sistema inmunitario. En este sentido actúa como vínculo entre ambos sistemas. Así pues, las células dendríticas son células presentadoras de antígeno.

38 Patogénesis viral : Tropismo
Pero : Teniendo en cuenta el hecho de que los mosquitos inocula el virus del dengue en la piel humana mientras se esté alimentando, la célula diana potencial INICIAL para la infección por dengue puede ser DC dérmicos / intersticial (es decir, células de Langerhans) que están localizados en el epitelio. A este respecto, Tawee-chaisupapog et al. sugiere que la replicación DV debe ocurrir en la piel. Esta noción se basa en el conclusión de que la inyección intradérmica de DV-2 en ratones y monos resultó en la migración de gran actividad de la de DC en epidermis a las 24 h. Los fagocitos mononucleares, monocitos o macrófagos : principal objetivo de VD.

39 Patogénesis viral : Tropismo Muy importante en el desarrollo de dengue grave
3 Sistemas importantes en desarrollo de DHF/DSS Células del sistema inmune El hígado Células endoteliales de vasos sanguíneos Este tropismo por células mononucleares permite que halla gran diseminación de este virus hacia diferentes sistemas.

40 Consecuencia de esta viremia
Gran compromiso de células de linaje mononuclear : Monocitos derivados de la sangre Células dendríticas mieloides Macrófagos de hígado y bazo Se inicia infección de estas células blanco Diseminación por sist. Linfático y vascular Monocitos y macrófagos son reclutados

41 Tropismo : hipotesis 3 Sistemas importantes en desarrollo de DHF/DSS Células del sistema inmune El hígado Células endoteliales de vasos sanguíneos Alta prevalencia de apoptosis de hepatocitos en lugar de necrosis Esto explica la limitada inflamación en el hígado y estaria implicado Ac contra NS1

42 Tropismo : hipotesis 3 Sistemas importantes en desarrollo de DHF/DSS
En contraste con celulas mononucleares, CE no posee receptores FC, entonces no es mediado por inmunocomplejos. Se cree que es por pinocitosis ( DAÑO FUNCIONAL EN LUGAR DE MORFOLOGICO) Se propone un selectivo compromiso vascular (pulmonar (derrame pulmonar) e intestinal(liquido peritoneal)) en DHF/DSS ¿NS1? Células del sistema inmune El hígado Células endoteliales de vasos sanguíneos In this regard, it is worth mentioning that the major nonstructural protein 1 (NS1) of DENV has been shown to bind preferentially to EC of lung and liver tissues. It has been hypothesized that recognition of NS1 by anti-NS1 antibodies could then contribute to the selective pulmonary vascular leakage. La pinocitosis es un tipo de endocitosis (captación de material del espacio extracelular por invaginación de la membrana plasmática).

43 Rpta innata CELULAS DENDRITICAS CELULAS NK SISTEMA DE COMPLEMENTO
Virus del dengue a demostrado tener tropismo por las celulas mononucleares . Leucocitos no son infectados por dengue

44 Células NK : Linfocitos derivados de medula ósea que muestran un progenitor común con células T Constituye 10-15% de los linfocitos circulantes Células NK es rápidamente reclutado a zona afectada por células infectadas por virus y macrófagos residentes activados

45

46 Rpta innata CELULAS DENDRITICAS CELULAS NK SISTEMA DE COMPLEMENTO

47 Sistema de complemento
En síndrome de shock por dengue : Altos niveles de productos de activación C3a y C5a seguido por un acelerado consumo y marcada reducción de los componentes del complemento Quienes activan al complemento? Ac. no neutralizantes preexistentes (Abs) y NS1 Actuando indirectamente :anticuerpos heterotipicos Actuando directamente Productos del complejo C5b-C9 : Gatillan citoquinas inflamatorias : DHF/DSS Gatillar independientemente efectos sistémicos :CID

48 Cinética da resposta imune
Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman

49 Rpta adquirida RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL

50 RESPUETA CELULAR Provoca el desarrollo de enfermedad severa:
Células T de memoria activadas reconocen los péptidos ligados a epítopes ( conservados y alterados) epítopo o determinante antigénico es la porción de una macromolécula que es reconocida por el sistema inmunitario, específicamente la secuencia específica a la que se unen los anticuerpos, receptores de las células B o de células T. Fuga plasmática

51 Expresión de epitopes virales en la superficie de células infectadas
Proliferación de células T de memoria La IL-8 y el FNT-α lesionan a las proteínas de la Zonula Occludens y su Unión Estrecha ( el espacio intercelular entre las células del organismo, incluyendo a las células endoteliales de los vasos sanguíneos, que regulan el flujo de líquidos entre los espacios intravascular y el intersticial) como son las claudinas, la ocludina y la e-caderina, así como al citoesqueleto al que están unidas Efecto indirecto en vasculatura endotelial Citoquinas proinflamatorias Fuga plasmática Citoquinas inflamatorias (aumento) : IFN gamma, IL8, MCP-1, MIF, metaloproteinasa TNF alfa IL-10: Reducción del numero y función de plaquetas

52 Rpta adquirida RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL

53 PRIMERA INFECCION

54 Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos
1 1 1 Primera infeccion 1 Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante 1 Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus 54

55 SEGUNDA INFECCION

56 Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue
Estos Ac: Tienen alta reacción cruzada entre diferentes serotipos de dengue Son no neutralizantes Median ADE en células portadoras de receptores FC Proteína de envoltura E Proteína de membrana M Proteína de cápside C Cuando el virus Dengue ingresa a la sangre del receptor, es captado sólo por el 0.01 al 1% de los macrófagos, mientras que en presencia de anticuerpos antivirus Dengue no neutralizantes el 100% de los macrófagos fagocitan al virus ARN de monocadena positiva Ac contra precursores de proteína M

57 ADE : : amplificación dependiente de anticuerpos
Muerte por apoptosis Estos anticuerpos heterologos son los que producen el ADE.

58

59 Nueva hipótesis : ADE intrinseco
ADE : mejora la adherencia e internalización viral mediante : Receptor Fc gamma Independiente de este receptor Suprime la respuesta antiviral mediada por IFN-1 Mejora la producción de interleucina-10 (IL-10). Suprime la vía de señalización de IFN-g y promueve respuesta Th-2. Respuesta T-helper-1 : eliminación de virus. Respuesta Th-2: efecto antiviral limitado y aumenta la producción de Abs. ADE : amplificación dependiente de anticuerpos. Los anticuerpos heterotípicos o anticuerpos cruzados que tienen una actividad neutralizante deficiente son formados en la primera infección. En la segunda infección DV y los anticuerpos heterotípicos forman un complejo, dicho complejo se une al receptor Fc gamma que se encuentra sobre células blanco resultando en una amplificación de la infección por el virus Abs : Anticuerpos subneutralizantes pre-existentes contra dengue. Además de la amplificación de la producción viral, ADE mejora la producción de citoquinas y quimioquinas, la apoptosis celular, y factor de necrosis tumoral-a activación (TNF-a)-mediada por células endoteliales. Niveles elevados de cargas virales y Abs en pacientes con dengue Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11

60 Determinantes de severidad de enfermedad

61 Determinantes genéticos . Co-morbilidades previas :
Edad y genero: Edad : > riesgo a menor edad ( niños tienen intrínsecamente mas permeabilidad vascular ) Genero : mas severo y mas incidencia de muertes en mujeres Determinantes genéticos . Co-morbilidades previas : Enfermedades crónicas :asma bronquial, diabetes miellitus, etc

62 Patogenesis de la trombocitopenia y coagulopatia en dengue

63 Trombocitopenia : 2 mecanismos
Daño en la trombopoyesis Destrucción periférica de plaquetas Interacción directa del DV con megacariocitos y plaquetas ( se han encontrado VD en precursores de megacariocitos). Reducción del recuento de plaquetas circulantes independientes de la fijación del virus en plaquetas o sus precursores. Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No

64 Trombocitopenia : 2 mecanismos
Daño en la trombopoyesis Supresión de médula dentro de 2-4 días de la infección DV. Supresión de megacariopoyesis por mecanismo: Directo: debido a la infección y la supresión de la células hematopoyéticas progenitoras o Indirecto: a través de deterioro de las células del estroma debido a la alteración del microambiente en la medula producida por la función de las citoquinas. Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No

65 Trombocitopenia : 2 mecanismos
Destrucción periférica de plaquetas Anticuerpos contra NS1 producen: lisis contra fibrinógeno y plaquetas mediados por activación del complemento, afección endotelial (Las células endoteliales infectadas con DV muestran alta expresión de E-selectina y apoyar la adherencia de las plaquetas), y disfunción plaquetaria. También proteínas C, PrM y E presentan secuencia homologa con moléculas de la coagulación como trombina, plasminógeno y activador del plasminógeno tisular. Platelets in dengue infection. Eugenio Hottz, Neal D. Tolley. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. Vol. 8, No

66 Además, anti-DENV NS1 Abs indujo células endoteliales para expresar IL-6, IL-8, MCP-1, y la molécula de adhesión intercelular-1. La activación de las células endoteliales por los anti-DENV NS1 Abs demostró la participación de los Abs anti-NS1 DENV en la vasculopatía de la infección por DENV Autoimmunity in dengue pathogenesis. Shu-Wen Wan, Chiou-Feng Lin. Journal of the Formosan Medical Association (2013) 112 ,3-11

67 Los monocitos procedentes de un donante infectado con DV-1 responden a un segundo golpe de DV-2 mediante la generación de factor activador de plaquetas (PAF), un mediador de lípidos que aumenta la agregación plaquetaria. Productos de degradación de la fibrina (D-dímeros) y complejos de trombina / antitrombina se incrementan típicamente después de la infección del dengue. Factor de von Willebrand se incrementó produciendo un medio para la activación de plaquetas . Una variedad de citocinas, tales como factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y la interleucina-1b (IL-1b) también se producen durante la infección del dengue. Estas citoquinas se han relacionado con el inicio y la regulación de la trombosis y la hemostasis y con trombocitopenia Otros tratamientos considerados para el dengue inducida trombocitopenia incluyen inmunoglobulina intravenosa (IVIG), globulina inmune anti-D intravenosa (anti-D) y los antagonistas de PAFR. De éstos, anti-D se ha mostrado prometedor en el tratamiento de la trombocitopenia grave en los pacientes de dengue hemorrágico, mientras que un antagonista PAFR aliviado trombocitopenia en un modelo murino de infección por dengue

68 HEMORRAGIAS Mediada por citoquinas:
Coagulopatia Mediada por citoquinas: Aumento de TNF alfa : Disfunción de células endoteliales y hemorragia. Aumento de IL-6 y IL-8 : desorden en coagulación y fibrinólisis Aumento de TTPa y reducción de fibrinógeno Leve elevaciones de TP Plaquetopenia Fuga plasmática

69

70 Gracias … totales

71


Descargar ppt "FISIOPATOLOGIA DEL DENGUE"

Presentaciones similares


Anuncios Google