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Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C 21 va Reunión Anual de Unidades Centinelas para Hepatitis Virales Alejandra Villamil.

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1 Mecanismos de Acción de las Drogas de Acción Directa en Hepatitis C 21 va Reunión Anual de Unidades Centinelas para Hepatitis Virales Alejandra Villamil Hospital Italiano de Buenos Aires.

2 Evolución del Tratamiento % RVS (%) % % % % Interferon (6 meses) Interferon (12-18 meses) Interferon/ RBV (6-12 meses) PegIFN monoterapia (6-12 meses) PegIFN/ RBV (6-12 meses) Carithers RL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; Poynard T, Lancet 1998; McHutchison JG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; Manns MP, Lancet Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C

3 A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? Standard of care Peg IFN + Ribavirina Genotipo 2 y 3Genotipo 1 y 4 Efectividad > 80 % < 50 % NIH Consensus Development Conference, Hepatology 2002

4 Respuesta virológica sostenida con standard of care IFN –Peg alfa-2b 1.5 µg/kg/sem con RBV 800 mg/ día por 48 sem IFN –Peg alfa-2a 180 µg/sem con RBV (1000 /1200 mg/día) por 48 sem Manns MP, Lancet TotalGenotiipo 1 Genotipo 2/ TotalGenotipo 1 Genotipo 2/3 SVR (%) Fried MW, et al. N Engl J Med A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C?

5 A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? Standard of care Peg IFN + Ribavirina Genotipo 2 y 3Genotipo 1 y 4 Efectividad > 80 %50 % NIH Consensus Development Conference, Hepatology 2002 Estudio Argentino Multicéntrico. 49ª AASLD Hepatology, 1998 I Simposio Internacional Genotipos del HCV (FAPLHE)(Marzo 1997). 70 – 80 % EEUU 60 % Europa > 60 % Argentina

6 A dónde hemos llegado en Hepatitis Crónica C? Standard of care Peg IFN + Ribavirina Genotipo 2 y 3Genotipo 1 y 4 Terapia prolongada Efectos adversos Suspensión Costosa > 80 % 50 % NIH Consensus Development Conference, Hepatology 2002

7 Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual El gigante despertando Trasplante Hepático Hepatocarcinoma Cirrosis Descompensada Año Individuos Progresión estimada de la enfermedad hepática crónica en la población infectada por HCV de 2009 a 2029 Armstrong GL, et al. Hepatology Se estima que se cuadruplicará el número de pacientes con hepatopatía avanzada en los próximos 20 años Pyenson B, Milliman Report 2009

8 Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual Impacto en la sobrevida Hepatitis Crónica sin cirrosisCirrosis compensada Igual a población general Cirrosis descompensada Hepatocarcinoma Trasplante hepático 13 % 86 % 21 % primer año post-trasplante 5.7 % a partir del 2do año Mortalidad anual Pyenson B, Milliman Report 2009

9 Consecuencias si no se modifica la efectividad del tratamiento actual Porcentaje anual de costos médicos por hepatopatía crónica avanzada* en la población infectada por HCV de 2009 a 2029 * Cirrosis descmpensada, hepatocarcinoma y trasplante hepático Se estima que se triplicará el costo de pacientes con hepatopatía avanzada en los próximos 20 años Pyenson B, Milliman Report 2009

10 Situación de los pacientes con Hepatitis Crónica C Genotipo 1 Necesidad de tratamientos de mayor efectividad % de respuesta virológica sostenida

11 Hacia un tratamiento ideal a medida Mayor efectividad Menos costoso Menos efectos adversos Mejor tolerancia Libre de Interferon Menor tiempo de tratamiento … para Todos y Todas!

12 Definiendo el objetivo del tratamiento del HCV Objetivo primario Erradicación viral HCV Respuesta virológica sostenida: Presencia de RNA - HCV INDETECTABLE a las 24 semanas post tratamiento La hepatitis crónica por HCV es curable NIH Consensus Development Conference, Hepatology 2002 Mc Hutchinson J, Hepatology 2001 Pawlotsky JM, Hepatology2006

13 Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hepatocitos infectados Hepatocitos no infectados Hígado del paciente infectado Circulación périferica Viriones Carga viral Replicación HCV Neumann AV, Science 1988

14 Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hepatocitos infectados Hepatocitos no infectados Hígado del paciente infectado Circulación périferica Viriones Degradación Sitios Extrahepáticos Replicación en linfos B y cels dendríticas Neumann AV, Science 1988 Gostagny N, J Inf Dis 2003 Lerat H, Blood 1998 Negro F, Hepatology 1998

15 Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Hepatocitos infectados Hepatocitos no infectados Hígado del paciente infectado Circulación périferica Viriones Neumann AV, Science 1988 Pawlotsky JM, Consenso NIH Muerte celular por apoptosis Vida media en circulación periférica: 2.7 horas Recambio del 50 % de la carga viral cada 3 horas

16 Que implica la erradicación viral del HCV? Cinética de la infección HCV en condiciones basales Infección de nuevas células Muerte de células infectadas Pool de hepatocitos infectados estable Liberación de nuevos viriones Degradación de viriones Carga viral estable Neumann AV, Science 1988

17 Requerimientos para la erradicación viral Suprimir la producción de viriones. Inhibir la infección de novo de hepatocitos. Clearence de hepatocitos infectados. El no cumplimiento de uno de estos puntos no permite efecto durable Qué implica la erradicación viral del HCV? Hepatocitos infectados Hepatocitos no infectados Viriones

18 Apunta a efectos antivirales y/o inmunomoduladores inespecíficos Hemos cumplido hasta ahora los requerimientos para la erradicación HCV? Agradecimiento Dr José Luis Fernandez, Curso Bienal de Hepatología AAEEH 2012 Tratamiento con Peg- Interferón + Ribavirina

19 Proliferación de diseños de nuevas drogas Con qué contamos hoy para un cambio? Mayor conocimiento de la virología del HCV

20 Specifically Targeted Antiviral Therapy STAT- C Mayor conocimiento de la virología del HCV Permitió clarificar diversos puntos oscuros del ciclo vital HCV Cada punto se convirtió en target potencial de nuevas terapéuticas Un cambio en el paradigma del tratamiento del HCV

21 Un cambio en el paradigma del tratamiento del HCV Uso de efectos antivirales y/o inmunomoduladores inespecíficos Dirigir la terapia específicamente contra el virus Más efectividad con menos efectos colaterales

22 Anclaje y endocitosis al hepatocito Fusión y liberación RNA Translación El ciclo vital del HCV The HCV Life Cycle, Merck 2011

23 Procesamiento de poliproteina Replicación de RNA El ciclo vital del HCV The HCV Life Cycle, Merck 2011

24 Ensamblaje viral y liberación El ciclo vital del HCV The HCV Life Cycle, Merck 2011

25 Anticuerpos neutralizadores: mAbs anti E2 / CD 81 PRO 206 Oligonucleotidos antisentido: ISIS AVI 4065 Ribozimas: Heptazyme Molec (-) IRES: VGX 410 C (-)res fosforilación F2: Nitazoxanida Translación Anclaje y endocitosis Procesamiento de poliproteina Inhibidores de proteasas Inhibidores de polimerasa. NNU, NU Inhibidores ciclofilina B Replicación de RNA Ensamblaje viral y liberación Celgosivir Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011 Nuevos targets en el tratamiento del HCV

26 Anticuerpos neutralizadores: mAbs anti E2 / CD 81 PRO 206 Oligonucleotidos antisentido: ISIS AVI 4065 Ribozimas: Heptazyme Molec (-) IRES: VGX 410 C (-)res fosforilación F2: Nitazoxanida Translación Anclaje y endocitosis Procesamiento de poliproteina Inhibidores de proteasasInhibidores de polimerasa. NNU, NU Inhibidores ciclofilina B Replicación de RNA Ensamblaje viral y liberación Celgosivir Bruno R, Digestive and Liver Disease 2011 Nuevos targets en el tratamiento del HCV

27 Punto clave en el desarrollo de nuevos tratamientos Procesamiento de la poliproteina 5NCR 3NCR IRES RNA HCV + (genoma) CE1E2p7NS2NS3 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B Translación Procesamiento Poliproteina CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B Peptidasas del huesped NS 2-3 Proteasa Proteasa NS 3/ 4a Core Glicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serina Proteasa NS3 Cofactor Serina Proteasa ? ?? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA

28 CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B CoreGlicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serina Proteasa NS3 Cofactor Serina Proteasa ?? ? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA Inhibidores de Proteasa Inhibidores de NS5A Inhibidores de Polimerasa Principales targets de las Drogas de Acción Directa

29 CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B CoreGlicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serin Proteasa NS3 Cofactor Serin Proteasa ?? ? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA Principales targets de las Drogas de Acción Directa Serin Proteasa NS3/4A Interviene en clivaje de las proteínas no estructurales Paso fundamental en la conformación del aparato replicativo del virus Tellinghuisen TL, et al. J Virol

30 CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B CoreGlicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serin Proteasa NS3 Cofactor Serin Proteasa ?? ? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA Principales targets de las Drogas de Acción Directa Serin Proteasa NS3/4ª The Swiss Army Knife Interviene en clivaje de las proteínas no estructurales Paso fundamental en la conformación del aparato replicativo del virus Interfiere con los mecanismos intracelulares de IFN tipo I (Inhibe IRF 3) Evadir la respuesta innata Gale M, Nature 2005.

31 Inhibidores de Proteasa Primera Generación Boceprevir Telaprevir Elevada eficacia antiviral Altamente específicos a genotipo Importante número de comprimidos / tomas Efectos adversos (anemia / rash) Precursor: BILN 2061Cardiotoxicidad Qiu P, Nucleic Acids Res Lamarre D, Nature Sitio activo Superficial S139

32 Kieffer TL, Hepatology 2007 Estas drogas no pueden ser usadas como monoterapia Caída de 1 log con 1 o 2 dosis IFN Caída de 3 a 4 log en 3 a 4 dias y amesetamiento Aprendiendo de los primeros trabajos con telaprevir Desarrollo de resistencia Inhibidores de Proteasa El gran desafío es el desarrollo de resistencia antiviral Pacientes tratados con TPV +/- PEG IFN por 2 semanas

33 Algunos conceptos de resistencia viral Factores condicionantes del desarrollo de variantes resistentes clínicamente significativas Presión selectiva de la droga Barrera genética a la resistencia Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness) Mc Cown MF, Antimicrob Agents Chemother 2009.

34 Algunos conceptos de resistencia viral Factores condicionantes del desarrollo de variantes resistentes clínicamente significativas Presión selectiva de la droga Barrera genética a la resistencia Capacidad replicativa de las variantes resistentes (fitness) Ojo: Mutaciones secundarias! Mc Cown MF, Antimicrob Agents Chemother Sarrazin C, Gastroenterology 2007

35 Mutaciones reconocidas de resistencia a inhibidores de proteasa Mutaciones reconocidas de resistencia a telaprevir / boceprevir Representación esquemática de sitios de resistencia a telaprevir Mc Cown MF, Antimicrob Agents Chemother Bruno R, Dig Liver Disease 2011.

36 Inhibidores de Proteasa Primera Generación Boceprevir Telaprevir Elevada eficacia antiviral Altamente específicos a genotipo Importante número de comprimidos /tomas Efectos adversos (anemia / rash) Baja barrera genética Solo pueden ser usadas asociadas a Interferón c /s RBV Qiu P, Nucleic Acids Res 2009.

37 Inhibidores de Proteasa Segunda Generación BI TMC435 ( Simeprevir ) Danoprevir (Genentech) GS 9256 Asunaprevir B MS ACH 1625 ABT 450 Vaniprevir MK 7009 En fase de investigación clínica (Fase II) BIT 225 BMS MK 5172 Fase I ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 IDX320 CTS-1027

38 Mejor tolerancia Mayor efectividad BI TMC435 ( Simeprevir ) Danoprevir (Genentech) GS 9256 Asunaprevir B MS ACH 1625 ABT 450 Vaniprevir MK 7009 En fase de investigación clínica (Fase II) BIT 225 BMS MK 5172 Fase I ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 IDX320 CTS-1027

39 Fundamental para la síntesis de ARN Carece de lectura de prueba Elevada tasa de error CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B CoreGlicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serina Proteasa NS3 Cofactor Serina Proteasa ?? ? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA Principales targets de las Drogas de Acción Directa Polimerasa NS5B RNA - dependiente viriones producidos por día

40 Inhibidores de Polimerasa NS5B Inhibidores Nucleósidos: Inhibidores No Nucleósidos Simulan el sustrato de la polimerasa Son incorporados al ARN Frenan la progresión de la cadena Se unen a diversos sitios de la polimerasa Cambio conformacional de la enzima Butcher SJ, Nature Sitio activo estable en la Polimerasa NS5B en los diversos genotipos Actividad pangenotipo

41 Inhibidores de Polimerasa NS5B Inhibidores Nucleósidos Mericitabine (RG7128 ) VX-759 BI Inhibidores No Nucleósidos PSI 938 PSI-7977IDX184 IDX375 ABT-333 ABT-072 Setrobuvir (ANA 598) BMS Filibuvir VX-222 Tegobuvir

42 CE1E2p7NS2 NS 4A NS 4B NS 5A NS 5B CoreGlicoproteinas E1 y E2 Proteasa NS2 Serina Proteasa NS3 Cofactor Serina Proteasa ?? ? ARN Polimerasa ARN-dep NS3 Helicasa RNA Principales targets de las Drogas de Acción Directa Proteína no estructural NS5A Proteína no estructural No posee actividad enzimática Poder regulador de la replicación e interacción con huésped Love RA, J Virol. 2009

43 A-831 PPI-461 Daclatasvir BMS CF102 Inhibidores de NS5A Fase I Fase II

44 En resúmen Un pequeño paso para el hombre… … un gran paso para la Humanidad Neil Armstrong, 20 Julio de 1969

45 Evolución del Tratamiento % RVS (%) % % % % Interferon (6 meses) Interferon (12-18 meses) Interferon/ RBV (6-12 meses) PegIFN monoterapia (6-12 meses) PegIFN/ RBV (6-12 meses) Carithers RL Jr, Hepatology1997; Zeuzem S, NEJM 2000; Poynard T, Lancet 1998; McHutchison JG, NEJM 1998; Lindsay KL, Hepatology 2001; Fried MW, NEJM 2002; Manns MP, Lancet 2001; Jacobson IM, NEJM 2011; Sherman KE, NEJM 2011; Zeuzem S, NEJM 2011; Poordad F, NEJM 2011; Bacon BR, NEJM PegIFN/ RBV +DAA (6-12 meses) % 2011 Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C

46 Un nuevo escenario se abre en el manejo de la hepatitis C La incorporación de inhibidores de proteasa al tratamiento de los pacientes con genotipo 1 optimizará la erradicación viral y abrirá la posibilidad de tratamientos más cortos Pero nos enfrentará a más efectos adversos y la posibilidad de resistencia. Se acompañará de un incremento significativo en los costos. Hemos recorrido un largo camino en Hepatitis Crónica C

47 El objetivo del tratamiento ideal aún no ha sido cumplido Hacia un tratamiento ideal a medida Mayor efectividad Menor tiempo de tratamiento Menos costoso Menos efectos adversos Mejor tolerancia Libre de Interferón

48 Hacia donde vamos? Incorporación de nuevas moléculas Regímenes libres de interferón Tratamientos combinados, atacando simultáneamente diversos pasos del ciclo de replicación viral La curación definitiva de la enfermedad por HCV Objetivo Final:

49

50 Sarrazin C, Gastroenterology 2007.

51 we identified previously known major resistant mutations, including a recently reported mutation V55A. In addition, a novel mutation V158I was identified, and we further confirmed its resistance to boceprevir in protease enzyme and replicon assay. We also extended the approach to analyze potential interactions between individual mutations and identified three pairs of correlated changes. Our data suggests that selection pressure- based analysis and correlation mapping could provide useful tools to analyze large amount of sequencing data from clinical samples and to identify new drug resistance mutations as well as their linkage and correlations. Qiu P, Sanfiorenzo V, Curry S, Guo Z, Liu S, Skelton A, Xia E, Cullen C, Ralston R, Greene J, Tong X - Nucleic Acids Res. (2009)


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