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Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral 21º Reunión Anual de.

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1 Actualización en Hepatitis B Tratamiento con IFN Cómo lograr una respuesta óptima? Dr. Marcelo Silva Hospital Universitario Austral 21º Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control de Hepatitis Virales

2 HBV: Terapia de Primera Línea Peg-interferon alfa-2a Excepciones: -embarazo, -profilaxis de quimioterapia, -cirrosis descompensada, -infección aguda Entecavir Tenofovir EASL. J Hepatol. 2009;50: Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2: Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

3 Recurrencia del HBeAg y HBV-DNA en la Terapia por AN: falta de control immune ? La recurrencia ocurre al D/C la terapia o por resistencia – En-tratamiento suele ser por resistencia o falta de adherencia – Post-tratamiento ocurre en todos los análogos de nucleos(t)idos, independientemente de la terapia de consolidación La administración por tiempo indefinido de los análogos de nucleos(t)idos suele ser necesaria, independientemente de la ocurrencia de la seroconversión del HBeAg !! Reijnders et al. Gastroenterology 2010, Zoutendijk et al. J Inf Dis 2011

4 Viriones circulantes hepatocitos infectados Rol de la Respuesta Immune en el Control de la Infección Crónica por HBV CD8 NKT CD4 B cccDNA Guidotti Science 1999, Thimme J Virol 2003, Werle et al, Gastroenterology Guo J Virol 1999, Summers PNAS 2003&2004 CD4 Th1 CD4 Th2 APC

5 Anti-proliferativo - Muchos tipos celulares Proliferación de Linfocitos B Regulación inmune - Proliferación, diferenciación y activación de células Activación de Células NK Activación de Linfocitos T Activación de Celulas Dendriticas Musculo Fibroblasto Diferenciación Anti-virus -Muchos tipos celulares Adipocyte IFN Anti- angiogenesis PEG-IFN: Actividad Celular Multifuncional

6 Seroconversión del HBeAg en Pacientes HBeAg (+) * Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida. Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16: Chang TT, et al. AASLD Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Heathcote J, et al. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365; Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños Entecavir Tenofovir PEG-IFN Seroconversión del HBeAg (%) año años años

7 Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (+) Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135; Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133: Heathcote J. AASLD Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365: Pérdidad de HBsAg (%) NA Entecavir Tenofovir Peginterferon * Con HBV- DNA no detectable de manera sostenida 1.0 año años años 5 Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

8 Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352: Seroconversión HBeAg (%) PegIFN (n = 271) PegIFN + LAM (n = 271) LAM (n = 272) P <.001 P =.023 Seroconversión HBsAg : 3% grupo pegIFN / 0% grupo LAM (P =.001) Seguimiento (Semana 72) Seroconversión del HBeAg después de fin de tratamiento (Semana 48)

9 HBV DNA no Detectable en Pacientes HBeAg (-) Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 146. Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Marcellin P, et al. Gastroenterology. 2009;136: Baqai S, et al. AASLD Abstract 476. Entecavir Tenofovir PEG-IFN HBV- DNA no detectable (%) año2 años3 años NA 100* *estudio de centro único. Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

10 Supresión Viral Sostenida en Pacientes HBeAg (-) Post PEG-IFN-2a ± LAM Marcellin P, et al. AASLD Abstract Marcellin P, et al. EASL Abstract 53. Marcellin P, et al. EASL Abstract 103. *~ 80 IU/mL, los datos perdidos se consideran pacientes no respondedores Años posteriores a la finalización del tratamiento Pacientes con HBV DNA 400 copias/mL (%)*

11 Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 146. Marcellin P, et al. APASL Abstract PE086. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50: Marcellin P, et al. AASLD Abstract 481. Pacientes (%) < < 1 12 NA Entecavir Tenofovir PEG-IFN año años años *Con HBV DNA no detectable de manera sostenida. Pérdida del HBsAg en Pacientes HBeAg (-) Terapia extendida con AN* vs PEG-IFN de duración limitada (1 año) Estudios no comparativos; diferentes poblaciones y diseños

12 Respuesta al Tratamiento con PEG-IFN a 6 los Meses Post Discontinuación Pacientes (%) Lau, NEJM 2005; Janssen, Lancet 2005; Marcellin, P, NEJM Duración del tratamiento 48 semanas HBeAg (+) PEG-INF alfa-2b HBeAg (-) PEG-INF alfa-2a

13 HBeAg negativos ALT normal HBV DNA <10,000 copias/ml HBsAg negativos Porcentaje de respondedores iniciales (%) 81% 78% 58% 30% 45% HBV DNA <400 copias/ml Buster et al, Gastroenterology 2008 Durabilidad de la Respuesta al PEG-IFN en HBeAg (+) a los 3 Años Post-Tratamiento n=64

14 Verdades de Perogrullo: - Adherencia al tratamiento Selección adecuada de pacientes: - Selección adecuada de pacientes: Tratamiento de la HBV Crónica con PEG-IFN Cómo lograr una respuesta óptima?

15 Predictores Basales de Respuesta al PEG-IFN Cepa viral: HBe Ag (+) vs HBe Ag (-) HBV-DNA basal: Alta Baja Genotipo HBV A y F vs Otros Edad, raza y genero Inmuno reactividad: ALT Actividad histológica HIV Trasplante Estadío histológico Polimorfismo de IL-28B ? ViralesHuesped 1.Heathcote EJ, et al. EASL Abstract Gish RG, et al. J Viral Hepat. 2009;

16 P<0.001 P=0.372 Semana 78 (n=263) Pérdida de HBeAg HBVDNA <80 IU/mL Pérdida del HBsAg Porcentaje de pacientes Variante salvaje No-salvaje (PC / BCP mutantes) Promotor del Pre Core y Core Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press Respuesta Combinada Respuesta combinada: pérdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiss/mL

17 Genotipo del HBV en Pacientes HBeAg (+) Su Influencia en la Respuesta al PEG-IFN PEG-IFN α-2b – pérdida del HBeAg 1 PEG-IFN α-2b – pérdida del HBsAg 2 1 Janssen, Lancet 2005; 2 Flink, Am J Gastro A n=90 28% 47% 44% 25% B n=23 C n=39 D n=103 Porcentaje de pacientes (%) A n=90 3% 9% 2% B n=23 C n=39 D n= % Porcentaje de pacientes (%)

18 HBV: Timing Ideal del Tratamiento con PEG-IFN alfa 2a Cirrosis OLT Histología Normal 6 meses20-30 años Hepatitis Aguda Hepatitis Crónica

19 Ajustados por Genotipo viral y niveles basales de ALT y HBV DNA AA tipo AG/GG tipo P=0.018 Probabilidad acumulada de HBeAg seroconversion (%) Tiempo (semanas) Genotipo de IL-28B se asocia a la Respuesta del HBeAg & HBsAg inducida por PEG-IFN Sonneveld et al. Gastroenterology 2012 in press AG/GG tipo AA tipo P= HBsAg seroclearance (%) Tiempo (semanas) 205 Pacientes consecutivos tratados con PEG-IFN en 11 Hospitales Europeos y Asiaticos Resultados son similares en CC versus CT/TT

20 Predictores Basales de Respuesta Sonneveld et al. Hepatology 2012 in press La variante Salvaje del HBV es el único Predictor Independiente del Clearence del HBeAg a los 6 meses Post Tratamiento

21 Predictores de Respuesta en HBV Intra Tratamiento con PEG-IFN Duración del tratamiento HBeAg cualitativo: negativización dentro las 26 semanas de completado el PEG-IFN [1] HBsAg cuantitativo: Intra-Tratamiento 1.Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;

22 PEG-IFN alfa 2a en Pacientes HBeAg (+) Estudio Neptuno 72 PEG-IFN alfa-2a 90 µg Follow-up PEG-IFN alfa-2a 180 µg Follow-up 048 PEG-IFN 90 µg Follow-up PEG-IFN 180 µ Follow-up N=140 N=136 26% 23% 36% 14% / /24 90 / /48 HBeAg seroconversion PEG-IFN α-2a 180 ug por 48 semanas es superior a 24 semanas Liaw et al. AASLD 2010

23 Extensión del PEG-IFN α-2b a 48 semanas mejora la Respuesta en Pacientes HBeAg(+) 72 PEG-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg Follow-up 048 PEG-IFN 1.0µg Follow-up PEG-IFN 1.5µg Follow-up N=225 N=221 N=224 16% 30% 17% / / /48 HBeAg seroconversion PEG-IFN α-2b 1.5 ug/kg por 48 semanas es superior a PEG-IFN α-2b por 24 semanas P=0.001 Fan et al. AASLD 2010

24 Cuantificación del HBsAg en el Suero Refleja número de hepatocitos infectados – Asociación con niveles de cccDNA intranuclear Fácimente medible en suero – Producido por exceso de partículas virales – Ensayos estandarizados accesibles Chan et al. Clin Gastro Hepatol 2007; Volz et al. Gastro 2007; Werle-Lapostolle et al. Gastro 2004 HBV virus Cuerpos esféricos Filamentos

25 Reijnders et al. J Hepatology 2011 Pacientes HBeAg (+): Mayor caída del título de HBsAg con PEG-IFN que con ETV ETV (N=33) PEG-IFN (N=61) Caída del HBV DNA semanas Cambios en la media de HBV DNA (log IU/mL) ETV (N=33) PEG-IFN (N=61) semanas Cambios en la media de HBsAg (log IU/mL) Caída del HBsAg

26 Pacientes HBeAg (+): Los Respondedores tienen mayor caída del título de HBsAg No-respuesta (N=137) Respuesta combinada (N=43)* Treatment Sonneveld et al. Hepatology 2011 Sem LTFU Respuesta del HBeAg (N=41)* * Respuesta del HBeAg: pérdida del HBeAg y HBV DNA>10,000 copias/mL a semana 78 *Respuesta combinada: perdida del HBeAg y HBV DNA<10,000 copiea/mL a semana Cambios en la media de HBsAg (log UI/ml

27 Niveles de HBsAg en Semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (+) Respuesta 6 meses post-PEG-IFN alfa 2a de acuerdo a HBsAg en Sem 12 NEPTUNE, Gane E. 46th EASL 2011

28 Pacientes HBeAg (-): Caída del HBV-DNA y HBsAg de acuerdo a la Respuesta al PEG-IFN Rijckborst et al. Hepatology 2010 No-respondedores (N=83)Respondedores* (N=24) Niveles de HBV DNA Niveles de HBsAg Período de tratamiento Caída media del HBsAg (log 10 copias/mL) Tiempo en semanas Caída media del HBV DNA (log copias/mL) Tiempo en semanas Pacientes HBeAg-negativos tratados con PEG-IFN ± ribavirina por 48 semanas *HBV DNA <10,000 copias/mL y ALT normal 6 meses post tratamiento

29 Niveles de HBsAg en Semana 12 Asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg(-) Mejores respuestas a 4 años y 6 meses post PEG-IFN alfa 2a con niveles de HBsAg a semana IU/mL vs > 1500 IU/mL Marcellin P, et al. AASLD 2008 HBsAg 1500 IU/mL HBV DNA 10,000 copias/mL HBV DNA 400 copias/mL Clearance HBsAg Pacientes respondedores (%) HBsAg > 1500 IU/mL HBV DNA 10,000 copias/mL HBV DNA 400 copias/mL Clearance HBsAg Pacientes respondedores (%) meses post-tratamiento 4 años post-tratamiento 6 meses post-tratamiento

30 Niveles de HBsAg en semana 12 asociados a Respuesta Sostenida en Pacientes HBeAg (-) 48 pacientes tratados consecutivamente con PEG-IFN alfa-2a por 48 semanas RVS definida como valores séricos no detectables de HBV DNA (< 70 copias/mL) 24 semanas después de la suspensión del tratamiento Moucari R, et al. Hepatology. 2009;49: N = 48 n = 9 n = 39 n = 8 n = 1 n = 4 n = 35 Semana 12: HBsAg 0.5 log 10 IU/mL VPP = 89% VPN = 90% RVS No RVS Semana 12: HBsAg < 0.5 log 10 IU/mL

31 Como Seguir al Paciente con Hepatitis B En Tratamiento con PEG-IFN La determinación cuantitativa de HBsAg en semana 12 es una herramienta para predecir respuesta Pobre respuesta en semana 12 Interrumpir tratamiento Buena respuesta en semana Continuar tratamiento Lij-Yuen Chan J Hepatol 2011

32 TGR con PEG-IFN en HBV Utilizando Niveles de HBsAg Semana 12: - HBeAg-positivo HBsAg <1500 IU/mL - HBeAg-negativo Sin reglas establecidas aún Semana 12: - HBeAg-positivo No descenso de HBsAg ó HBsAg >20,000 IU/mL - HBeAg-negativo No descenso de HBsAg + caída de HBV-DNA<2log Identificar respondedores (PPV)Identificar no-respondedores (NPV) Jensen et al LASH 2012

33 Conclusiones Los AN requieren de terapia por tiempo indefinido en muchos pacientes El PEG-IFN se puede-debe administrar en grupo seleccionado de pacientes Se debe indicar PEG-IFN en pacientes con variante salvaje, genotipo de HBV A-B, HBV-DNA, ALT, e IL-28B genotipo AA ? La TGR al PEG-IFN es posible: la caída del HBsAg y HBV-DNA a la semana 12 ayudan a predecir tanto la respuesta, como la no respuesta!

34 Muchas Gracias !! Pero queda un mensaje más…

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