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Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos (HB) II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B II Jornadas.

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1 Tratamiento farmacológico y revisión de la evidencia científica disponible sobre los nuevos tratamientos (HB) II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B II Jornadas de AF HEPATITIS C/ B

2 LA BUSQUEDA… AASL ( LoK and McMahon. Hepatology 2007; 2: ). Consenso de la Asociación Española de Estudio del Hígado (AEEH) National Institute for Health Clinical Excellence (NHS) Center of Reviews and Dissemination Pubmed: Clinical Queries;NEJM, Hepatology, Lancet

3 Datos…. Tratamiento por el virus de la Hepatitis B crónica depende de MUCHOS factores. –VIRUS LATINO: fluctuante, oscilante e imprevisible. –8 genotipos distintos (A-H); variantes genéticas Gen S Gen P Gen C Hb Age+ Hb Age-

4 Características de la infección Intensidad de la viremia Duración de la infección Progresion y severidad de la enfermedad Intensidad necroinflamatoria Fibrosis en el momento del diagnóstico Huésped Sexo, edad, raza Alcoholismo, toxicomanias Respuesta inmmunológica Co-infecciones: HIV, VHC, VHD…

5 Conclusiones El tratamiento para la hepatitis B crónica: El tratamiento actual existente es subóptimo No han de tratarse todas las hepatitis B crónicas Si se tratan hay que hacer un traje a medida El tratamiento ha de darse en un tiempo finito Suerte que hay una vacuna

6 ¿A quien tratar?

7 Iloeje U et al. Gastroenterology 2006; 130: Años de seguimieno Incidencia acumulada de cirrosis Nivel basal de AND VHB (copias/mL) P <0.001 n= x 10 6 n= x10 5 n= x10 4 n= x10 3 n=1210 <300 n= % 6.3% 10.0% 23.0% 37.1% Quien tenga mayor riego de progresión a cirrosis/HC/muerte - CV alta 10 5 ó ALT elevadas - fibrosis significativa - HBeAg negativo

8 NIVEL DE EVIDENCIA A –HB Age- si viremia10 4 copias/mL AST N ó altas –HBAge+, si viremia10 5 copias/mL AST N ó altas O si a falta de una de las dos condiciones se demuestran lesiones hepáticas necroinflamatorias (Nivel C)

9 HbAgeADNALTLesion HRecomend Positiv10 5 /mL>2 VNNo biopsiaTratamiento 10 5 /mL2VNNo biopsia Leve Moderada Seguimiento Tratamiento <10 5 /mL2VNNo biopsiaSeguimiento Negativ10 4 /mL>2 VNRecom biopTratamiento 10 4 /mL2VNLeve Moder/Avan Seguimiento Tratamiento <10 4 /mLN óNo biopsia Leve Moder/Avan Seguimiento Tratamiento Pos/ Neg10 4 /mLN considCirrosis C Cirrosis D Tratamiento <10 4 /mLN considCirrosis C Cirrosis D Seguimiento Tratamiento Planas- Solà 2006

10 OBJETIVO DEL TRATAMIENTO Impedir el desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma Reducir la viremia y disminuir la progresión de la enfermedad hepática Impedir la transmisión La curación??? OJALA

11 DEFINICION DE RESPUESTA HISTOLOGIANecroinflamatoria (Indice de Knodell) Fibrosis (Knodell Fibrosis (Ishak fibrosis:0-6) Bjda de 2 puntos Estabilización ECC: 3TC ADF ENT BIOQUIMICAALTNormalización COMBINADA VIROLOGICAHBAge+ ADN HBAgS (1-5%) Desaparición Seroconversión PCR <10 5 /10 4 /10 3 AN <1log (3meses) AcHBs (1-5%) Tto: 6 meses /final Post tto: 6 meses 12 meses

12 Los Fármacos: El traje a medida

13 FármacoAprobadoFase 3Fase 2 NucleosidosLamivudina Entecavir FTC Telbivudina Clevudina Elvucitabina Valtorcitabina Amdoxovir Racivir LB80380 NucleotidosAdefovirTenofovirAlamifovir Pradefovir ImmunomodINFα PEG-INF α2a PEG-INF α2b? INFLAMADVPEGENT

14 Opciones Terapéuticas 4 fármacos disponibles para el tratamiento de Hepatitis B Crónica INF/PEG Lamivudina Adefovir Eficacia Respuesta virológica potente que conduzca a una mejoría histológica Respuesta virológica sostenida a largo plazo Seguridad Posibilidad de tratamiento a largo plazo Resistencias Bajo potencial de desarrollo de resistencias Entecavir

15 INFPEG-ILAMADFENT ExhacerbNo Si ? Duración Hbage+ Hbage- 4-6 m 1-2 a. 48sm >1 año Prolong >1 año Prolong 1año? Via admon Sc Oral EAMúltiples PocosNFTxPocos? Dosisα2a:2,5- 5MU/m2 x 3/sm Α2b;5- 10MU/3/sm 180 mcg/sm** 100 mg/d coste/dia: 2,8 e 10 mg/d Coste/dia: 15 e 0,5 mg/d 1mg/d Coste/dia: 15 e Resisten.No 24%-1 70% 4 años 0% 1 año 18% 4 años Pocas/2 mutaciones

16 INTERFERON/PEG-INF Immunoestimulante/antivirico PEG-INF > INF –HBAge+: 48sm (Cooksley J Viral Hepatol 2003;10:298) 4 brazos de tto:INF (4,5MU/3xwk), PEG(90,180,270 mcg) End point: Neg Age, Ace, DNA, ALT. Mejor dosi: 90 mcg –HbAge-( Marcellin. NEJM 2004;351: ): 2DNA Tratamiento de primera linea –No resistencias –Tratamiento limitado (48sm) –Respuesta viral sostenida (80%) –Seroconversion HbAgs ( 10%) ( 20%?)

17 HBeAg+ : Respuesta serologica a IFN Pegilado en funcion del genotipo Janssen et al. Lancet. 2005;365: Pacientes % 25% 28% 47% 44% 2% 3% 14% 9% A (n = 90)B (n = 23)C (n = 39)D (n = 103) Genotipo Pérdida HBeAg Pérdida HBsAg

18 PEG-INF Tto limitado: 48sm HBAge+, Jovenes, ALT altas y genotipo A y B: – 24 semanas y dosis más bajas Múltiples efectos adversos/alto coste/subcutánea No indicado en. –ALT N –Cirrosis descompensada/ inmunotolerantes/inmunodeprimidos

19 LAMIVUDINA HAART.- Bajaba la viremia VHB (AIDS Rev 2002:4;27-35) Inhibe la polimerasa No actúa frente al DNAccc No es inmunomodulador (se utiliza en cirrosis descompensada) Bajar la carga viral, si favorece la inmunidad Efectividad: tres meses: reduce unos 3-4 log CV, el 20-50% de los HBAg+ se seroconvierten

20 Lamivudina: Eficacia (Niveles DNA-VHB) Study Week Median % Change Schiff Dienstag Lai Dienstag Schiff Lai Heathcote Lamivudine Placebo

21 Leung et al. Hepatology. 2001:33; % 29% 40% Duración del Tratamiento (años) HBeAg Seroconversion, % n = Aumento de la seroconversion en relación a la duración del tratamiento con lamivudina

22 Mutaciones de la Polimerasa del VHB asociadas con resistencia a lamivudina HBV-DNA polimerasa...FLLAQ......YMDD. codon: 528 (180) 552(204) (1)...FLMAQ......YVDD. (2)...YIDD. (3)...FLMAQ......YIDD. Duración del tratamiento (años) %Pacientes con mutante YMDD 5% 24% 42% 53% 70% Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

23 Respuesta Virologica (DNA< 10 5 cop./mL) a Lamivudina después de 4 años % pacientes AISF Lamivudine Study Group Di Marco et al. Hepatology 2004; 40: HBV DNA < 10 5 copies/mL by Digene Hybrid Capture II or bDNA Bayer assay 2 Reappearance of HBV DNA by non PCR assay or > 10 5 copies/mL by PCR assay 39% 48% 63% 89% 61% 52% 37% 11% año2 años3 años4 años Respuesta Virologica 1 Breakthrough virologico 2 EASL 2005

24 LAMIVUDINA Ventajas: –Muy bien tolerada –1 dosis al día. Muy barata (5 veces menos) –Mucha experiencia –Pocas interacciones –Buena respuesta en cirrosis descompensada –En hepatopatias avanzadas (Asiáticos- Yun.NEJM 2004;351: ) –En niños y en profilaxis en inmunodeprimidos Inconvenientes: –Barrera genética baja ( YMDD, tiempo dependiente; 4a: 67%). Significado clínico de las R? –No tiene respuesta viral sostenida.- tratamiento a largo plazo –Dosis???. Ajuste de dosis en IR

25 ADEFOVIR Inhibe la elongación del DNA viral Dosis única 10 mg/día ( seguro??) Ajuste de dosis en IR Ha demostrado eficacia en cepas HBAge+, cepas mutantes y resistentes a la LAM N N N N OP O O H 2 O O O O O

26 Estudio 437 (0-144 semanas) Adefovir en pacientes Naives HBeAg+ Kaplan-Meier estimates. Marcellin P, et al. AASLD 2004 Marcellin P, et al. EASL 2005.

27 Porcentaje de Pacientes Study Weeks 68% 69% 79% HBV DNA < 1000 copies/mL 1 ALT Normalization 2 0% 3% 73% 83% 88% 1 Estudio 438 (0-144 sem.) Adefovir en pacientes Naives HBeAg- Niveles Séricos de ADN VHB y ALT S Hadziyannis, et al. NEJM Jun.2005

28 ADEFOVIR ( Altos niveles de Evidencia) HBAge+/Age- : – Eficaz y seguro en tto prolongados (ALT elevadas) –Estudio de efectividad y seguridad semana 144 HBAge-: –Tratamiento más de un año –Si se interrumpe a las 48 semanas. Exhacerbaciones HBAge+: –Tratamiento un año –La seroconversión y R!viral se incrementa con el tiempo (18%?) OTRAS SITUACIONES: Age+/Age- –VIH (144 sm) –R! lamivudina (indefinida en cirrosis descompensada/recurrencia postT) –Trasplantados con hepatitis B Agente de primera línea si INF no está indicado o fracasa

29 ENTECAVIR Nuevo análogo de guanosina de administración oral una vez al día Bristol Myers, aprobado. Baraclude. Beneficios potenciales: mayor potencia para disminuir la CV menor facilidad para desarrollar resistencias: alta barrera genética Para resistencia fenotípica es necesario al menos 2 mutaciones: M204V/I (la de la resistencia a LAM) + (I169, T184, S202 ó M250)

30 ENTECAVIR Estudios pivotales de registro (fase III): -En pacientes naives para nucleósidos: - HBeAg positivo: AI (Chang) - HBeAg negativo: AI (Lai) -En pacientes con fracaso a lamivudina: AI Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: ; Lai et al. N Engl J Med 2006; 354: ; Informe público europeo (EPAR) Baraclude. EMEA/H/C623

31 022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg Fase III: Controlados vs lamivudina Multicèntrico/ multiétnico Doble ciego Randomizado N: importante.- Homogeneidad en ambos grupos Edad >16 años Criterios de exclusión bien definidos End points: bien definidos. Al final del estudio 48 sm –Primario: Mejora histológica de necroinflamación, estabilización de la fibrosis –Secundarios: Reducción DNAViral ( % indetectable) Disminución valor de fibrosis (Ishak) Normalización ALT/ desaparicion Age/ seroconversión Age

32 022/027 ENTECAVIR 0,5 mg vs LAM 100 mg HbAge-: Lai (NEJM 2006;354: ) –325 entecavir vs 313 lamivudina –Genotipos D –94 pacientes que habían recibido INF/LAM HbAge+: Chang (NEJM 2006;354: ) –354 entecavir vs 355 lamivudina –Genotipos A y C –92 pacientes que habían recibido INF/LAM

33 RESULTADOS 48 semanas HistologiaEntecavirLamivudinaNNT HBAge+I knodell <2punts+NF 72%62%10 HBAge-70%61%11,1 HBAge+Ishak fibrosis39%35% HBAge-36%38% Bioquímica HBAge+ ALT (<1,5VN) 68%60%12,5 HBAge- ALT (1

34 RESULTADOS 48 semanas VirológicaEntecavirLamivudinannt HBAge+ Reducción DNA VHB (PCR) (<300 cop/ml ) 67%37%3,3 HBAge-90%72%5,5 HBAge+ Reducción DNA VHB (<7mEq/ml ) 91%65%3,8 HBAge-95%89%16,6 HBAge+ PérdidaAge 22%20% HBAge+ Seroconversión 21%18% HBAgs Pérdida Ag s 2%1%

35 RESULTADOS 24 semanas FT VirológicaEntecavirLamivudinannt HBAge+ RVS 24 sm 82%73%11,1 HBAge-48%35%7,7 HBAge+ Carga viral indetectable PCR 41% HBAge- HBAge+ ALT (VN) 84%82%

36 RESULTADOS 48 semanas VirológicaEntecavirLamivudina HBAge+ Discontinuación 19 HBAge-69 HBAge+ Muertes 02 HBAge-20 HBAge+ EA 86%84% HBAge-76%79% HBAge+ EA serios 8% HBAge-6%8%

37 ENTECAVIR Ventajas: –Mejor reducción carga viral: NNT (e-/e+)=<4 –Mejora histológica –Menos flares –Buena tolerabilidad –No resistencias –Especialmente en la RVS en HBAge-(nnt:7)

38 Entecavir Inconvenientes: Seguridad a largo plazo? R? Coste incremental: 400 euros/ mes No HIV, hepatitis C, ni hepatitis D No todos los pacientes eran naive Que hubiese pasado si la comparación la hubiesen realizado con Adefovir?

39 RESISTENCIAS A FARMACOS Resistencias Rebrote de CV ( incr > 1 log) Aumento de ALT Reversión de la mejoría histológica Progresión del daño hepático (exacerbaciones, descompensaciones)

40 RESISTENCIAS A FARMACOS - 18% 70% 4 0% 3% 42% % 53% 3 -0%ENTECAVIR 29% - 5 0% 24% 1 ADEFOVIR Años de TTO LAMIVUDINA

41 ¿CAMBIAR ó COMBINAR?

42 COMBINACIONES PACIENTES NAIVE: - No más eficacia clínica (INF vs LAM+INF ó LAM vs LAM+ADF) - Puede disminuir la aparición de resistencias aunque no se previenen totalmente (1-6% INF+LAM vs 15-30% LAM)

43 COMBINACIONES PACIENTES CON RESISTENCIAS LAM: - No más eficacia clínica - Podría disminuir las exacerbaciones asociadas a la suspensión de LAM - Podría disminuir la aparición de nuevas resistencias

44 RESISTENCIAS A FARMACOS AASL AGA AEEH Añadir AASL (TNF+EMT) AASL AGA AEEHCambiar TNFENTADFResistencia a LAM AEEHAASL AGA AEEH Añadir AASL (TNF+EMT) AEEH AGA AASL AEEHCambiar TNFENTLAMResistencia a ADF

45 Hierbas medicinales para la HB crónica Liu. Biblioteca Cochrane Plus N4. Disponible en : software.com 9 ECC: Efectos significativos (DNA, Age+. Ags) –Fuzheng Jiedu Tang –Polyporus Umbellatus –Phyllantus Amarus

46 PACIENTE VS PATENTE


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