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“Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control”

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Presentación del tema: "“Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control”"— Transcripción de la presentación:

1 “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control”
AAEEH 7ma. Reunión Científica y 21º Reunión anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control” Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires

2 Manejo de los efectos adversos
Pacientes seleccionados Pacientes no seleccionados

3 Pacientes seleccionados
Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado Pacientes seleccionados Universo del ensayo clínico Pacientes no seleccionados Universo de la practica diaria

4 Manejo de los efectos adversos
Doble terapia Triple terapia

5 Manejo de los efectos adversos
Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

6 Tratamiento de la Hepatitis C
Adhesión Efectividad Terapéutica

7 Manejo Interdisciplinario
Tratamiento de la Hepatitis C hepatólogos infectólogos psiquiatras nutricionistas Manejo Interdisciplinario clínicos Trabajador social especialistas en adicciones grupos de autoayuda

8 Manejo Interdisciplinario
Tratamiento de la Hepatitis C Manejo Interdisciplinario

9 Manejo de los efectos adversos
Informar al paciente y a su grupo familiar Diagnóstico de la enfermedad hepática Efectos adversos del tratamiento Necesidad e importancia de controles clínicos y bioquímicos periódicos Riesgo teratogénico de la terapia y la importancia de utilizar anticoncepción eficaz hasta después de 6 meses de finalizado el tratamiento

10 Manejo de los efectos adversos
¿Qué es lo que se debe saber antes de comenzar el tratamiento antiviral? Examen físico (IMC) Laboratorio de rutina Contexto socio-familiar Bil/AST/ALT/FA/GGT/C.Pr. Otras enfermedades Prot. electroforético, F. comórbidos (Ol, HIV, etc.) lipidograma, ferritina, glucemia, F. renal, Fármacos HIV (CD4), HBV HBV, HAV, vacunas TSH, AcTPO, Oftalmológica - Psiquiátrica Autoanticuerpos, Cardiovascular Genotipo y viremia HCV Biopsia hepática Prueba de embarazo

11 Tiempo de aparición de EA
Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado Tiempo de aparición de EA Hematologicos Fatiga Severidad Seudo-gripal Depresión-Ansiedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Semana de tratamiento

12 Manejo de los efectos adversos
Efectos adversos más frecuentes Inflamación en el sitio de inyección: 22-45% Síndrome pseudogripal : 46-89% Alteraciones hematológicas: 3-40% Síntomas neuropsiquiátricos: 18-40%

13 Manejo de los efectos adversos Reducción de las dosis: 25 %
Alteraciones Hematológicas Reducción de las dosis: 25 % Suspensión prematura del tratamiento: < 3 %

14 Importancia de la Adherencia a la RBV
Manejo de los efectos adversos Importancia de la Adherencia a la RBV Efecto de la RBV en la recaida1 Dosis acumula de ribavirina 10 20 30 40 50 60 70 80 Relapse (%) >97% (n = 37) 54 19 22 32 80–97% (n = 14) 60–80% (n = 18) 0–60% (n = 13) Impotancia de la adherencia Mantener dosis de RBV >60% durante todo el tratamiento 1,2 Reducción de a 200mg por vez 1,2 Anemia, usar EPO 3-5 1. Reddy KR, et al. J Hepatol. 2009;50: Reau N, et al. Am J Gastroenterol. 2008;103: Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004;11: Afdhal NH, et al. Gastroenterology. 2004;126: US FDA. News release. March 9, 2007.

15 Manejo de los efectos adversos
TCP en hepatopatías. Patogenia multifactorial HTP con esplenomegalia con aumento del pool de plaquetas: Estadio de fibrosis Disminución de la síntesis hepática de TPO Mielosupresión por virus de las hepatitis o toxicidad por el alcohol Thrombocytopenia in CLD may be caused by various factors which are not mutually exclusive but, on the contrary, can act simultaneously. 1- increased pooling of platelets in the enlarged spleen because of portal hypertension. In patients with CLD or HCV, the pathogenesis of thrombocytopenia is multifactorial. Possible causes include splenic sequestration of platelets, suppression of platelet production in the bone marrow, and decreased activity of the hematopoietic growth factor thrombopoietin (TPO). Suppression of platelet production in the bone marrow is also multifactorial and can be caused by the underlying aetiology of the liver disease (e.g., HCV or alcohol) [12,13] . In CLD patients, autoantibodies directed against platelet surface antigens can enhance removal of platelets by the splenic and hepatic reticuloendothelial systems and trigger their rapid destruction, as observed in chronic ITP [14] . In one small study of patients with chronic HCV, an increased prevalence of ITP was observed Mielosupresión por IFN Anticuerpos anti plaquetas Afdhal N, et al. J Hepatol 2008; 48: Louie KS, et al. J Viral Hep 2011; 18:1-7.

16 Manejo de los efectos adversos Modificación de dosis: < 7%
Plaquetopenia Modificación de dosis: < 7% Reducción de dosis de PEG IFN según ensayos aprobatorios

17 Manejo de los efectos adversos
Tratamiento del HCV. Recuento de plaquetas 90-70 x 109/l: Contraindicación para iniciar tratamiento con PEG IFN, 49-25 x 109/l: (4-8%/20%) PEG IFN 2b: Disminución de dosis a 1μ/Kg/S (1μ/Kg/S) PEG IFN 2a: Disminución de dosis (50%) It is well established that antiviral therapy with interferon alfa (IFN-a) induces thrombocytopenia, necessitating dose reductions [16] . In two recent studies of patients with HCV, downward dose modifications were required in up to 6% of patients treated with PEG-IFN [17,18] and this is even more common in patients with HCV-related cirrhosis in which dose modification and discontinuation were necessary in 19% and 2% of patients, respectively [19] . Dose modification of IFN due to thrombocytopenia and other hematological complications may result in a reduction in sustained virological response (SVR) <25 x 109/l: PEG IFN 2b: Suspensión definitiva PEG IFN 2a: Suspensión definitiva PEGASYS® (Peginterferon alfa-2a). Prescribing information. Nutley, NJ: Genentech, Inc, PEGINTRON® (Peginterferon alfa-2b). Prescribing information. Merck &Co, Inc,

18 Manejo de los efectos adversos
ITP en HCV . Prevalencia TCP durante el tratamiento AV 10 20 30 40 50 60 (n=171) Prevalencia de TCP (%) C. de exclusión: - Plaquetas ≤100 x 109/l - EPAE F3-F4: 33.3% Plaquetas ≤100 x 109/l: 20.1% Plaquetas ≤50 x 109/l: 4.7% Van Domselaar M, et al. ALEH 2006.

19 Manejo de los efectos adversos Inmunotrombocitopenia
ITP: Trastorno autoinmune caracterizado por una destrucción incrementada (y asociada, habitualmente, a una producción disminuida) de plaquetas normales (<100 x 109/l). Destrucción aumentada Disminución de la producción ITP = The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. It is an autoimmune disorder characterized by immunologic destruction of otherwise normal platelets most commonly occurring in response to an unknown stimulus. ITP may occur in isolation (primary) or in association with other disorders (secondary). Secondary causes include autoimmune diseases (particularly the antiphospholipid antibody syndrome), viral infections (including hepatitis C [HCV] and human immunodeficiency virus [HIV]), and certain drugs (Table 2). Historically, ITP w a s believed to be caused by increased platelet destruction at a rate that exceeded production by a compensating bone marrow. New knowledge has questioned this model, providing evidence that platelet production is also decreased in many patients with ITP de plaquetas + Rodeghiero F, et al (IWG). Blood 2009; 113: Neunert C, et al (IWG). Blood 2011; 117: Stasi R, Newland AC. Br J Haematol 2011; 153:

20 Manejo de los efectos adversos HCV. TCP durante la terapia AV
PEG IFN-RBV (n=321) Thrombocytopenia and the risk of bleeding during treatment with peginterferon alfa and ribavirin for chronic hepatitis C. Robert Roomer , Bettina E. Hansen, Harry L.A. Janssen, Robert J. de Knegt. J Hepatol 2010;53: Fig.: Changes in platelet counts during treatment. Platelet counts decreased by an average of 42% (SD 17%) from 191,000 to 113,100/ll, ranging from 8000 to 284,000/l Descenso medio del recuento de plaquetas: 42% <50.000/ul: 30 (9.3%) y <25.000: 9 (3%) Roomer B, et al. J Hepatol 2010;53:

21 Manejo de los efectos adversos
Terapia antiviral. Riesgo de sangrado Rcto. de plaquetas (mil/µl) Controles con sangrado (%) Pacientes (%) Controles (N) >150 70 (16) 1200 6 (0.5) 116 (36.1) 867 9 (1) 50-100 105 (32.7) 567 14 (2.5) Bleedings were more often reported during visits with platelet counts below 50,000/ll than during visits with platelet counts P50,000/ll, 11.4% vs. 1.1% ( p <0.001). The mean platelet count at the time of bleeding was 80,800/ll (range 8000–262,000/ ll) compared to 144,800/ll (range 21,000–422,000/ ll) during visits when no bleeding occurred (p <0.001). Cirrhotic patients had more bleedings than non-cirrhotic patients; 19.1% vs. 5.5% ( p <0.001). Two patients had platelet counts below 20,000/ ll at three visits, during all these visits bleeding was reported (epi-staxis and gingival bleeding). Variables that were associated with the risk of bleeding are listed in Table 4. The occurrence of bleeding was not influenced by treatment duration ( p = 0.45). The effect of platelet counts (squared) on the risk of bleeding is plot-ted in Fig. 3 . During visits, patients reported more minor bleedings when platelet counts were <50,000/l l com-pared to visits with platelet counts P50,000/l l (11.4% vs. 1.1%, p <0.001).In the multivariate analysis only platelet count <50,000/l l was significantly associated with the risk of bleeding (OR 7.51, CI 2.17–26.0, p = <0.001) 25-50 21 (6.5) 151 14 (9.3) <25 9 (2.8) 15 5 (33.3) Análisis multivariado: Plaquetas <50.000/ul (OR 7.51, CI 2.17–26.0, p = <0.001) Roomer B, et al. J Hepatol 2010;53:

22 Manejo de los efectos adversos
Tratamiento del HCV. Recuento de plaquetas 90-70 x 109/l: Contraindicación para iniciar tratamiento con PEG IFN, 49-25 x 109/l: (4-8%/20%) PEG IFN 2b: Disminución de dosis a 1μ/Kg/S (1μ/Kg/S) PEG IFN 2a: Disminución de dosis (50%) It is well established that antiviral therapy with interferon alfa (IFN-a) induces thrombocytopenia, necessitating dose reductions [16] . In two recent studies of patients with HCV, downward dose modifications were required in up to 6% of patients treated with PEG-IFN [17,18] and this is even more common in patients with HCV-related cirrhosis in which dose modification and discontinuation were necessary in 19% and 2% of patients, respectively [19] . Dose modification of IFN due to thrombocytopenia and other hematological complications may result in a reduction in sustained virological response (SVR) <25 x 109/l: PEG IFN 2b: Suspensión definitiva PEG IFN 2a: Suspensión definitiva PEGASYS® (Peginterferon alfa-2a). Prescribing information. Nutley, NJ: Genentech, Inc, PEGINTRON® (Peginterferon alfa-2b). Prescribing information. Merck &Co, Inc,

23 Manejo de los efectos adversos Eltrombopag. Mecanismo de acción
Key Points: This slide illustrates romiplostim binding at the same location as endogenous thrombopoietin (TPO).1,2 Romiplostim appears to induce active signal transduction that ultimately leads to an increased platelet production.1,2 Romiplostim, a TPO peptide agonist, is a member of the TPO mimetic class. It is a peptibody protein comprised of two domains: the peptide component binds to and activates the TPO receptor and the antibody (Fc) domain prolongs the half-life of romiplostim.1-3 Romiplostim binds to and activates the TPO receptor in the same manner as eTPO, leading to an increase in platelet production.1-3 Background: TPO is a growth factor that is constitutively produced in the liver and enters circulation where it binds to TPO receptors on hematopoietic stem cells, progenitor cells and platelets.1,2 Upon binding to TPO, the receptor undergoes dimerization. This results in a number of signal transduction events, including the activation of Janus kinase 2 (JAK 2) and signal transducers and activators of transcription 5 (STAT5).1,2 The major effect of TPO is to promote the viability and growth of megakaryocyte progenitors, increasing the production of mature megakaryocytes and platelets.2 After TPO binding, the receptor-ligand complex undergoes internalization and bound TPO is degraded.1,2 TPO serum levels are controlled by a regulatory loop determined by TPO consumption. Bound TPO is cleared from circulation, directly determining the circulating TPO concentration. TPO levels correlate inversely with platelet counts.1 Studies of romiplostim in animals and humans show no formation of antibody against TPO.2,3 References: Stasi R, Evangelista ML, Amadori S. Novel thrombopoietic agents: a review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs. 2008;68: Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood : Nplate® (romiplostim), Summary of Product Characteristics, 11 January 2010. Relación recíproca entre TPO y c-MPL plaquetario (Hepatology 1998; 5:1430 Edit)). Platelet receptors act as a ‘‘sink’’ and have the ability to bind, internalize, and degrade TPO. When platelet counts are normal ( >140,000/µL), most TPO is bound to receptors on platelets and plasma levels are low. When platelet counts are low ( <140,000/µL), few receptors are available for TPO binding and serum levels increase. Elevated TPO levels stimulate megakaryopoiesis, which results in increased platelet production. This model establishes an inverse relationship between TPO levels and platelet counts. Kuter DJ. Blood 2007;109: Stasi R, et al. Drugs 2008;68:

24 Manejo de los efectos adversos
Eltrombopag Presentación: comprimidos, 25 (y 50) mg Posología: 25 a 50 mg/día Restricciones en la dieta durante 8 horas: - Cationes polivalentes (Calcio, hierro, aluminio, magnesio, selenio, zinc), ( Eltrombopag 70%) - Alimentos que contienen suplementos con Ca++, - Leche, yogurt, queso, manteca, helados - Repollo, espinaca, acelga, coliflor, - Suplementos vitamínicos, barras energéticas Interacciones con otras drogas: - () Estatinas, antiácidos, metotrexato - In vitro: () Acetaminofeno, NSAIDs PROMACTA (REVOLADE) ® (Eltrombopag). Prescribing information. Hertfordshire, UK. Glaxo Smith Kline, 2011.

25 Manejo de los efectos adversos
Eltrombopag en HCV Ensayo multicéntrico internacional, fase II, doble ciego, controlado con placebo S 4* Placebo (n = 18) Pacientes con cirrosis HCV y Plaquetas de /L (n= 74) Eltrombopag 30 mg/d (n = 14) PegIFNα2a o 2b + RBV + Eltrombopag Eltrombopag 50 mg/d (n = 19) Eltrombopag has been studied as a treatment for thrombocytopenia complicating hepatitis C therapy. This slide shows a schematic of the international, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled phase II trial of eltrombopag in patients with hepatitis C–related cirrhosis with platelet counts between 20,000 and 70,000 cells/μL. The patients were stratified by platelet count and then randomized to either placebo or one of 3 doses of eltrombopag (30, 50, or 75 mg/day). At Week 4, if the platelet counts were adequate—defined as counts > 70,000 cells/μL for peginterferon alfa-2a or > 100,000 cells/μL for peginterferon alfa-2b—patients started on antiviral therapy at the discretion of the investigator. Eltrombopag was given for 12 weeks during antiviral therapy. Eltrombopag 75 mg/d (n = 23) *En S4, PEG IFNα 2a si el nivel de plaquetas era ≥70.000/l o PEG IFNα 2b si era ≥100,000/l. Eltrombopag se indicó durante 12 semanas durante el tratamiento antiviral. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357:

26 Manejo de los efectos adversos Recuento medio de plaquetas
Eltrombopag en HCV Evolución Placebo ELTP 30 mg/d 50 mg/d 75 mg/d Recuento medio de plaquetas Basal, x 103/l (rango) 55 (26-94) (n= 18) 59 (34-94) (n = 14) 52 (26-66) (n = 19) 55 (27-75) (n = 23) S4, x 103/l (rango) 53 (34-74) 125 (40-214) (n = 11) 212 (47-599) (n = 16) 204 (78-527) (n = 22) Cambio desde el basal a S4, x 103/l -2 66 160 149 Pacientes elegibles para terapia AV 22% 71% 74% 91% Pacientes que completaron 12 S de terapia AV (%) 6% 36% (P=0.003 vs. placebo) 53% (P<0.001 vs. placebo) 65% (P<0.001 vs. placebo) The results are seen on this slide. As you can see, eltrombopag increased platelet counts and allowed for initiation of antiviral therapy. In the placebo arm, shown on the left-hand column, platelet counts started at a baseline of 55,000 cells/μL and stayed at that level, and only 22% of patients were able to start antiviral therapy, and 6% of patients were able to complete 12 weeks of antiviral therapy. In the eltrombopag arms, you can see there was an increase in platelet counts when we went from the 30-mg/day to 50-mg/day dosages, but there was not much of a further increase in platelet count when the dosage was increased to 75 mg/day. However, 70% to 90% of patients in the 3 eltrombopag arms were able to initiate antiviral therapy, and 36% up to 65% in the highest dose arm were able to maintain antiviral therapy throughout the 12 weeks. A large phase II trial is now under way to try to confirm these intriguing data. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357:

27 Manejo de los efectos adversos Romiplostim. Mecanismo de acción
Key Points: This slide illustrates romiplostim binding at the same location as endogenous thrombopoietin (TPO).1,2 Romiplostim appears to induce active signal transduction that ultimately leads to an increased platelet production.1,2 Romiplostim, a TPO peptide agonist, is a member of the TPO mimetic class. It is a peptibody protein comprised of two domains: the peptide component binds to and activates the TPO receptor and the antibody (Fc) domain prolongs the half-life of romiplostim.1-3 Romiplostim binds to and activates the TPO receptor in the same manner as eTPO, leading to an increase in platelet production.1-3 Background: TPO is a growth factor that is constitutively produced in the liver and enters circulation where it binds to TPO receptors on hematopoietic stem cells, progenitor cells and platelets.1,2 Upon binding to TPO, the receptor undergoes dimerization. This results in a number of signal transduction events, including the activation of Janus kinase 2 (JAK 2) and signal transducers and activators of transcription 5 (STAT5).1,2 The major effect of TPO is to promote the viability and growth of megakaryocyte progenitors, increasing the production of mature megakaryocytes and platelets.2 After TPO binding, the receptor-ligand complex undergoes internalization and bound TPO is degraded.1,2 TPO serum levels are controlled by a regulatory loop determined by TPO consumption. Bound TPO is cleared from circulation, directly determining the circulating TPO concentration. TPO levels correlate inversely with platelet counts.1 Studies of romiplostim in animals and humans show no formation of antibody against TPO.2,3 References: Stasi R, Evangelista ML, Amadori S. Novel thrombopoietic agents: a review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs. 2008;68: Kuter DJ. New thrombopoietic growth factors. Blood : Nplate® (romiplostim), Summary of Product Characteristics, 11 January 2010. Kuter DJ. Blood 2007;109: Stasi R, et al. Drugs 2008;68:

28 Manejo de los efectos adversos
Romiplostim Presentación: Viales de 250 o 500 µg Posología: Iniciar con 1 µg/Kg/semana, y según respuesta incrementar 1µg/Kg por semana Restricciones en la dieta: no es necesario Interacciones con otras drogas: no se estudiaron Cadena de frío entre 2 y 8ºC. NO CONGELAR NPLATE® (Romiplostim). Prescribing information. Amgen Europe B.V. Breda, Países Bajos, 2011.

29 Manejo de los efectos adversos
Plaquetopenia La TCP/ITP es la complicación hematológica más frecuente de las hepatopatías crónicas, La TCP en hepatópatas se asocia con un mayor número de consultas, hospitalizaciones y costos La presencia de ITP o TCP en un portador de hepatitis crónica C implica desde la contraindicación del tratamiento hasta la disminución de la dosis de PEG IFN o la suspensión, Relación recíproca entre TPO y c-MPL plaquetario (Hepatology 1998; 5:1430 Edit)). Platelet receptors act as a ‘‘sink’’ and have the ability to bind, internalize, and degrade TPO. When platelet counts are normal ( >140,000/µL), most TPO is bound to receptors on platelets and plasma levels are low. When platelet counts are low ( <140,000/µL), few receptors are available for TPO binding and serum levels increase. Elevated TPO levels stimulate megakaryopoiesis, which results in increased platelet production. This model establishes an inverse relationship between TPO levels and platelet counts. La terapéutica de la ITP (Guías ASH) primaria es parcialmente aplicable y en forma transitoria en los pacientes con hepatitis C, La erradicación del HCV se asocia con desaparición de la ITP,

30 Manejo de los efectos adversos
Plaquetopenia La corticoterapia para el tratamiento de la ITP secundaria al HCV puede ser eficaz en forma transitoria aunque es controversial durante la terapia antiviral Las mejores opciones terapéuticas para el tratamiento de la ITP secundaria al HCV son los agonistas de los receptores de la TPO La posología e interacciones con los alimentos y farmacológicas de Eltrombopag dificultan la adherencia La posología de Romiplostim facilita la adherencia e incrementa las chances de RVS, aunque algunos pacientes pueden ser reacios a la vía de administración SC

31 Manejo de los efectos adversos
Neutropenia Factores estimulantes de colonias Rash, vasculitis, artralgias, mialgias, trombocitopenia, esplenomegalia, reacción leucemoide, exacerbación de la psoriasis

32 *Cuatro protocolos diferentes
Eventos adversos en ensayos aprobatorios PEG IFN α 2b 1 µg (n=297) % PEG IFN α 2b 1.5 µg + RBV (n=511)% PEG IFN α 2a 180 µg (n=559)% PEG IFN α 2a 180 µg + RBV (n=451)% Eventos adversos Inf. en sitio de inyección 47 75 22 23 Fatiga - Astenia 52 66 56 65 Cefalea 56 62 54 43 Fiebre 22 46 37 41 Náuseas 11 29 4 10 Anorexia 5 5 3 4 ↓ Peso 26 43 24 25 Hipotiroidismo 20 32 17 24 Dolor Abdominal 15 13 15 8 Mialgias 54 56 37 40 Artralgias 23 34 28 22 *Cuatro protocolos diferentes

33 *Cuatro protocolos diferentes
Eventos adversos en ensayos aprobatorios PEG IFN α 2b 1 ucg (n=297)% PEG IFN α 2b 1.5 ucg -RBV (n=511)% PEG IFN α 2a 180 ucg (n=559)% PEG IFN α 2a 180 ucg -RBV (n=451)% Eventos Adversos Insomnio 23 40 19 33 Irritabilidad 28 47 19 30 Depresión 29 31 18 20 Alopecia 22 36 23 28 Piel seca 11 24 4 10 Conjuntivitis 4 4 NI NI Anemia 12 3 14 Neutropenia 6 26 21 27 Plaquetopenia 7 5 5 5 Disminución Dosis 32 42 19 36 Suspensión 10 14 7 10 *Cuatro protocolos diferentes

34 Manejo de los efectos adversos
Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

35 Manejo de los efectos adversos
Triple Terapia

36 Seguridad y tolerabilidad con DAA
Los EA usuales con PR incluyen:1–3 Fatiga, cefalea, náusea, pirexia y mialgia Anemia y neutropenia Depresión, irritabilidad e insomnio Erupción cutánea Otras consideraciones de control con DAA* Telaprevir:4–6 erupción cutánea, prurito, anemia, síntomas ano-rectales, náusea y diarrea Boceprevir:7,8 anemia, piel reseca, disgeusia y erupción cutánea, neutropenia Punto clave La adición de telaprevir o boceprevir al tratamiento con peginterferon/ribavirina lleva a algunos efectos colaterales adicionales que hay que considerar al tratarse pacientes con HCV de genotipo 1 con terapia tripla. Notas El tratamiento existente para infección por HCV (peginterferon más riba virina) está asociado a varios EA, siendo los más comunes fatiga y síntomas similares a la gripe, asociados al peginterferon, y anemia asociada a la riba virina. El adviento de los DAA probablemente cambiará el espectro de EA observado con el tratamiento rutinario para HCV. El tratamiento con telaprevir está asociado al incremento de erupción cutánea, prurito, anemia, síntomas ano-rectales, náusea y diarrea, versus el control.1–3 El tratamiento con boceprevir está asociado al incremento de anemia, disgeusia (alteración del paladar) y neutropenia, versus el control.4,5 Además, en el RESPOND-2 solamente, el boceprevir fue asociado a una frecuencia significativamente mayor de piel reseca y erupción cutánea.5 Referencias Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: 1. Pegintron EMA Summary of Product Characteristics 2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics 3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A 5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: * EA común que ocurrió más frecuentemente (p<0,05) vs PR

37 Visión general de seguridad y tolerabilidad

38 Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la Fase Telaprevir / Placebo T12/PR (750 mg q8h) N=1346 Placebo/PR N=764 Decesos N=0a N=1a,b EA serios 7% 3% EA que llevaron a la discontinuación permanente de Telaprevir/Placebo 14% 4% EA que llevaron a la discontinuación permanente de todas las drogas del estudio al mismo tiempo 8% Punto clave En los estudios de Fase 2/3 controlados con placebo, os EA serios e EA que llevaron a la discontinuación permanente fueron más frecuentes con el esquema T12/PR que no grupo de control con placebo. Notas En comparación con el placebo, T12/PR fue con más frecuencia asociado a EA serios y EA que llevaron a la discontinuación del tratamiento. Sin embargo, menos de 10% dos pacientes que tomaron T12/PR presentaron un EA serio (7%) o simultáneamente discontinuaron todas las drogas del estudio debido a un EA (8%). Además, la frecuencia de EA, EA posiblemente relacionados a telaprevir / placebo, e óbitos, fue similar entre los grupos de control con telaprevir y placebo. Además, la mayoría de EA (76%) fueron leves o moderados (Grado 1/2) en gravedad. Referencias a Se refiere al número de pacientes con deceso como consecuencia del inicio de un EA durante la fase de tratamiento con telaprevir / placebo b Incluye 1 paciente que presentó un EA con riesgo de muerto que no se resolvió en su última visita del estudio. El paciente murió posteriormente debido a ese EA Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

39 Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia
BOC RGT BOC44/ PR48 PR SPRINT-2 (Naive)1,2 N=368 N=366 N=363 Decesos1,2 N=1 N=4 EA serios1 11% 12% 9% Discontinuación debido a EA2 16% RESPOND-2 (Experienced)3 N=162 N=161 N=80 Decesos N=0 EA serios 10% 14% 5% Discontinuación debido a EA 8% 2% Punto clave En pacientes con tratamiento anterior, EA serios y EA que llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron más frequentes con esquemas con boceprevir que en el grupo de control con PR.1 En pacientes nunca tratados, la incidencia de estos eventos fue similar entre los grupos.2,3 Notas En ambos estudios de Fase 3 con boceprevir, la frecuencia de muertos fue similar entre los grupos del estudio.1–3 En el estudio SPRINT-2 con pacientes nunca tratados, la frecuencia de EA serios y discontinuaciones debidas a los EA también fueron similares entre los braços.2,3 Sin embargo, en el RESPOND-2 con pacientes con tratamiento anterior, el boceprevir fue con más frecuencia asociado a EA serios y EA que llevaron a la discontinuación del tratamiento que con el PR solo.1 Referencias Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix). 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: ; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix); 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:

40 Llevando a la discontinuación de todas las drogas*(%)
Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la fase con Telaprevir/Placebo % de pacientes T12/PR (750 mg q8h) N=1346 Placebo/PR N=764 Llevando a la discontinuación de todas las drogas*(%) Disturbios cutáneos y del tejido subcutáneo Prurito (SSC) 51 26 0,6% Erupción cutánea (SSC) 55 33 1% Disturbios gastrointestinales Náusea 39 29 <0,5 Diarrea 19 Hemorroides 12 3 Incomodidad ano-rectal 8 2 Prurito anal 6 1 Disturbios del sistema sanguíneo y linfático Anemia 0,8% Punto clave En estudios de Fase 2/3 controlados con placebo, los EA más comunes que ocurrieron con más frecuencia con telaprevir que con placebo (>5% de diferencia) incluyeron prurito, erupción cutánea, anemia y EA gastrointestinales. Notas Los EA que con más frecuencia llevaron a la discontinuación permanente del telaprevir / placebo fueron anemia (3%), erupción cutánea (6%) y prurito (1%). Estos eventos ocurrieron con más frecuencia en el grupo T12/PR que en el grupo con placebo/PR. Otros EA que ocurrieron con más frecuencia con T12/PR que con placebo/PR fueron náusea, diarrea, hemorroides, proctalgia y prurito anal. Todos estos eventos llevaron a la discontinuación en menos del 1% de pacientes. Referencias Otros EA relatados con frecuencia (término preferido) tuvieron una incidencia similar o más baja en los grupos con T12/PR que en el placebo/PR, incluyendo (sin limitación) neutropenia (8% versus 12% con control) *Discontinuación de todas las drogas del estudio en los grupos T12/PR, no analizada dentro de la SSC SSC: categoría de búsqueda especial Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

41 Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia
% de pacientes BOC RGT BOC44/PR48 PR SPRINT-2 (Naive)1 N=368 N=366 N=363 Anemia* 49 29 Disgeusia* 37 43 18 Neutropenia de grado 3 (500 a <750/mm3)* 24 25 14 RESPOND-2 (Experienced)2 N=162 N=161 N=80 46 20 45 11 Piel reseca** 21 22 8 Neutropenia de grado 3 (500 a <750/mm3)† 19 9 Erupción cutánea 17 5 Punto clave En ambos estudios de Fase 3 con boceprevir, os EA más comunes que ocurrieron con más frecuencia con boceprevir que con placebo (>5% de diferencia) incluyeron anemia e disgeusia (alteración en el paladar).1,2 Notas En pacientes con tratamiento anterior (RESPOND-2), otros EA que ocurrieron con más frecuencia (>5% de diferencia) con boceprevir/PR que con PR solo fueron insomnio, pirexia, diarrea, reducción del apetito, piel reseca e irritabilidad.2 Sin embargo, esos otros eventos no ocurrieron con más frecuencia con boceprevir en pacientes nunca tratados (SPRINT-2).1 Referencias 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix). 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: *p<0,001 para los grupos con boceprevir versus PR; **p=0,009 (BOC RGT) y p=0.004 (BOC44/PR48) versus PR; †p=0,06 (BOC RGT) y p=0.03 (BOC44/PR48) versus PR; ‡p=0,01 (BOC RGT) y p=0.05 (BOC44/PR48) versus PR 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix) 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:

42 Plan de control de la erupción cutánea

43 Clasificación de la gravedad de la erupción cutánea
Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada y/o erupción cutánea con distribución limitada, con o sin prurito asociada Grado 2 (Moderada): erupción cutánea difusa involucrando hasta 50% del área de superficie corporal, con o sin descamación de piel, prurito o envolvimiento de membrana mucosa sin ulceración Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% del área de superficie corporal O erupción cutánea que presente cualquiera de las siguientes características Erupción cutánea con vesículas o burbujas, ulceración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable/ eritema sin blanqueo, reacción a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme (EM), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), o alteración grave de la condición general Una erupción cutánea con apariencia de nuevas señales y síntomas sistémicos significantes relacionados a inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 Grado 4 (riesgo de muerte): Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse Punto clave Es importante comprender la diferente clasificación para clasificar la erupción cutánea, pues para erupción cutánea de Grado 1 ó 2, el telaprevir no precisa necesariamente ser discontinuado, y los pacientes con frecuencia pueden continuar recibiendo tratamiento. Mantener a los pacientes en tratamiento les da a ellos una posibilidad mayor de obtener SVR. Sin embargo, para erupción cutánea de Grado 3 ó 4, el telaprevir debe discontinuarse de inmediato. Notas Esta diapositiva explica la clasificación usada para erupción cutánea en estudios clínicos con telaprevir. Grado 1, leve: la erupción cutánea se define como erupción cutánea localizada y/o erupción cutánea con distribución limitada, con o sin prurito asociada. Grado 2, moderada: la erupción cutánea se define como una erupción cutánea difusa involucrando hasta aproximadamente un 50% de BSA; con o sin descamación cutánea superficial, prurito o involucramiento de membrana mucosa sin ulceración. Grado 3, grave: la erupción cutánea se define como erupción cutánea generalizada involucrando >50% de BSA; o erupción cutánea presentando cualquiera de las características descritas en la diapositiva. Una erupción cutánea con apariencia de nuevas señales y síntomas sistémicos significantes relacionados al comienzo y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de Grado 3. Grado 4, amenaza de muerte: incluye manifestaciones como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea con erupción de burbujas generalizada. Para casos de erupción cutánea de Grado 3 ó 4, un dermatólogo debe hacer una evaluación, y es necesario monitoreo diario para acompañar la progresión de la condición. Referencias Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en 43

44 Erupción cutánea leve (Grado 1)

45 Erupción cutánea moderada (Grado 2)

46 Erupción cutánea grave (Grado 3)

47 Erupción cutánea

48 Erupción cutánea

49 Erupción cutánea ¿Grado?

50 Estimación del área de superficie corporal (BSA)
9% 1% Tórax 18% Espalda Cuerpo de adulto BSA Brazo 9% Cabeza Cuello 1% Pierna 18% Tronco anterior Tronco posterior Punto clave La diapositiva muestra un método para estimar la extensión de la erupción cutánea en adultos. Para adultos, el porcentaje de BSA para partes del cuerpo es estimado por la “regla de los nueve”, según la cual el cuerpo del adulto se divide en áreas de 9%. Notas En adultos, la “regla de los nueve” puede utilizarse para determinar el porcentaje total de BSA afectado por la erupción cutánea para cada sección principal del cuerpo. En algunos casos, la erupción cutánea puede cubrir más de una parte del cuerpo o puede no cubrir totalmente esa parte. En esos casos, la erupción cutánea puede medirse utilizando la palma del paciente como punto de referencia para el 1% del cuerpo. Referencias Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3. Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

51 Guía para interrupción del telaprevir
Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse Grado 1 La interrupción del telaprevir por lo general no es necesaria La interrupción del telaprevir por lo general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ej., por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina Grado 2 Erupción cutánea El telaprevir precisa ser interrumpido de inmediato Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), interrumpir la ribavirina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Punto clave Al considerarse la erupción cutánea relacionada al telaprevir, la interrupción del tratamiento por lo general no es necesaria para erupción cutánea de Grado 1. Para erupción cutánea de Grado 2, algunas veces la interrupción del tratamiento es necesaria, y en ese caso el componente telaprevir debe removerse del esquema primero. Para erupción cutánea de Grado 3, el tratamiento con telaprevir debe interrumpirse de inmediato. Para erupción cutánea de Grado 4, todo el tratamiento debe ser inmediata y permanentemente discontinuado. Notas Esta diapositiva muestra el plan de control de erupción cutánea implementado para pacientes que participaron de estudios de Fase 3 con telaprevir. El plan de control ayuda a identificar qué pacientes están en riesgo de reacciones graves, y permite que la mayoría de los pacientes que no están en riesgo concluya el tratamiento de modo exitoso. Referencias Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at Grado 3 Grado 4 Es necesaria discontinuación permanente de TODOS LOS TRATAMIENTOS AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en 51

52 Consideraciones sobre la droga del estudio: Erupción cutánea de grado 1 y 2
La interrupción del telaprevir en general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ejemplo, por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina Grado 2 Erupción cutánea Punto clave La interrupción del tratamiento en general no es necesaria para erupción cutánea leve (Grado 1) o moderada (Grado 2). La interrupción del tratamiento es algunas veces necesaria para erupción cutánea de Grado 2, por ejemplo, si se empeora la erupción cutánea. De ser éste el caso, el componente telaprevir debe removerse del esquema primero. Notas Esta diapositiva muestra el plan de control implementado para pacientes que presentaron erupción cutánea leve o moderada (Grado 1 ó Grado 2) nos estudios de Fase 3 con telaprevir. Pacientes que presentaron erupción cutánea leve o moderada pueden en general controlarse sin interrupción del tratamiento, con uso de corticoesteroides tópicos, antihistaminas sistémicas y limitación de exposición al sol / calor. Otras sugerencias se enfatizan en el cuadro azul. Es importante observar que para pacientes con erupción cutánea de Grado 2 que se vuelve peor, el telaprevir debe discontinuarse. La riba virina debe entonces interrumpirse si no hay mejora en la erupción cutánea dentro de 7 días después de la parada del telaprevir. Referencias Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at Tratamiento de pacientes con erupción cutánea leve o moderada Usar corticoesteroides tópicos Drogas tópicas o sistémicas permitidas pueden intentarse El seguimiento regular es importante Limitar la exposición al sol / calor Sugerir baños con bicarbonato de sodio o avena y ropas anchas El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en 52

53

54 Erupción cutánea de grado 3 e 4
Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% BSA; O erupción cutánea presentando algunas de las siguientes características: Erupción cutánea con vesículas o burbujas, alteración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable / eritema sin blanqueo, DRESS, EM, AGEP o alteración grave de la condición general Una erupción cutánea con aparición de nuevas señales y síntomas sistémicos síntomas relacionados al inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 Grado 4 (Riesgo de muerte): TEN, SJS, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Erupción cutánea Hay que interrumpir el telaprevir inmediatamente Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción ), interrumpir la riba virina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Grado 3 Punto clave En estudios de Fase 2 y 3 controlados con placebo, fue relatada erupción cutánea grave (principalmente eccematosa, prurítica e involucrando más del 50% del área de superficie corporal) en 5% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado de telaprevir, en comparación con el 0,4% que recibieron peginterferon / riba virina. Para erupción cutánea de Grado 3 ó 4, el tratamiento con telaprevir debe interrumpirse de inmediato. El telaprevir no debe reiniciarse si es discontinuado. Notas Erupción cutánea de grado 3 se define como una erupción cutánea generalizada involucrando >50% de BSA; o erupción cutánea presentando cualquiera de las características mostradas en la diapositiva. Para pacientes que presentaron erupción cutánea de Grado 3, el telaprevir debe interrumpirse de inmediato y no debe reiniciarse. Si no hay mejora dentro de 7 días, la riba virina también debe interrumpirse. Si el paciente presenta una erupción cutánea de Grado 4, todas las drogas del estudio deben ser inmediata y permanentemente discontinuadas. La erupción cutánea de grado 4 incluye necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, y erupción cutánea con erupción de burbujas generalizada. Referencias Telaprevir French cohort ATU Protocol. Available at Grado 4 Es necesaria discontinuación permanente de TODO EL tratamiento El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at 54

55 Erupción cutánea grave (Grado 3)

56 Verificar alteraciones biológicas Si hay sospecha de DRESS
Al sospechar de DRESS Erupción relativamente tardía (>3 semanas desde el inicio del tratamiento) Fiebre prolongada >38,5 oC Edema facial Linfonodos aumentados ¿Qué hacer? Verificar alteraciones biológicas Eosinofilia (cuenteo absoluto y/o porcentaje) Linfocitos atípicos ALT elevada, creatinina Niveles de plaquetas inferiores a lo normal Si hay sospecha de DRESS Interrumpir todas las drogas Hospitalizar al paciente Punto clave Cuando un paciente presenta erupción tardía, fiebre prolongada, edema facial, linfonodos aumentados y/o disnea, el clínico debe considerar DRESS. La DRESS es una reacción adversa cutánea seria que fue confirmada en 3 pacientes que tomaron telaprevir en estudios clínicos. Notas En pacientes tratados con telaprevir con erupción tardía, fiebre prolongada, edema facial, linfonodos aumentados y/o disnea, deben realizarse las pruebas de laboratorio siguientes: medición de eosinofilia, verificaciones de linfocitos atípicos, función hepática (ALT), creatinina y plaquetas. O paciente puede potencialmente ter síndrome de DRESS, que puede estar asociada a una morbidez significativa. Si hay sospecha de DRESS, todas las drogas del estudio deben ser inmediata y permanentemente discontinuadas. El telaprevir no debe reiniciarse si es discontinuado. El paciente también debe ser hospitalizado. Referencias 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . DRESS: eritema cutáneo a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

57 Al sospechar de SJS/TEN
2–6 semanas tras el inicio del tratamiento Fiebre Síntomas en la membrana mucosa (dolor, sensación de quemazón, erosiones) Erupción difusa: dolor en vez de prurito, vesículas, Nikolsky positivo Progresión rápida Qué hacer? Interrumpir todas las drogas Hospitalizar al paciente Buscar asistencia de un dermatólogo Punto clave Cuando un paciente presente los síntomas demostrados en esta diapositiva, el clínico debe sospechar de SJS o TEN. SJS y TEN son reacciones adversas cutáneas graves que ocurrieron en 3 pacientes que tomaron telaprevir en estudios clínicos (si bien en 1 caso, SJS ocurrió 11 semanas tras la discontinuación de telaprevir y probablemente no está relacionada al tratamiento). Notas Debe haber sospecha de SJS/TEN si un paciente presentar una erupción cutánea dentro de 1-8 semanas tras el inicio del tratamiento, fiebre, síntomas en la membrana mucosa (dolor, quemazón o erosiones), erupción difusa (dolor en vez de prurito, vesículas y Nikolski positivo) y rápida progresión de la erupción. SJS/TEN pueden estar asociados a una morbidez significativa. Si hay sospecha de SJS/TEN, todas las drogas del estudio deben ser inmediata y permanentemente discontinuadas. El telaprevir no debe reiniciarse si fue discontinuado. El paciente también debe ser hospitalizado, y debe buscarse asistencia dermatológica. Referencias 1. Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209. 2. French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16. 3. Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 . Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126 TEN: necrólisis epidérmica tóxica; SJS: síndrome de Stevens Johnson

58 ¿Dónde hay un dermatólogo?

59 EA específicas con DAA: Anemia

60 Control de Anemia Observada con Telaprevir y Boceprevir en Estudios Clínicos
Estudios de Fase 2/3 con telaprevir controlado con placebo1 Estudios de Fase 3 con boceprevir2,3 Reducciones de dosis de riba virina debido a anemia 22% (grupos con telaprevir) vs 9% (control) 21% (grupos con boceprevir) vs 13% (control)* Uso de EPO No permitido (1% de uso) 41–46% (grupos con boceprevir) vs 21–24% (control) Transfusiones Relatadas raramente (1,6%) 2–9% (grupos con boceprevir) vs 0–1% (control) Discontinuación Telaprevir solo: 3% Todo o tratamiento al mismo tiempo: 0,9% (grupo con telaprevir) vs 0.5% (control) 0–3% (grupos con boceprevir) vs 0–1% (control) Punto clave Durante os estudios clínicos, tanto con boceprevir como con telaprevir, una proporción similar de pacientes pasó por reducciones de dosis de riba virina para controlar la anemia (aproximadamente 20%).1-3 Sin embargo, a lo contrario del telaprevir en el que el uso de EPO no era permitido, el 41–46% de pacientes tratados con boceprevir recibió también EPO para control de la anemia.2,3 Notas Esta diapositiva describe las estrategias usadas en estudios clínicos de telaprevir y boceprevir para controlar la anemia. En ambos grupos con telaprevir y boceprevir, aproximadamente un 20% dos pacientes recibió reducciones de dosis de riba virina para controlar la anemia (vs aproximadamente un 10% de pacientes con control)1-3 Es importante observar que las reducciones de dosis de telaprevir no deben usarse para controlar la anemia. Si bien la anemia fue controlada con uso de EPO en un % de pacientes tratados con boceprevir2,3, por lo general el mismo no fue permitido con el telaprevir, y fue usado en tan sólo el 1% de pacientes en los estudios clínicos de Fase 2 y 3.1 En el estudio con bocerpevir SPRINT-1, EPO fue administrado por un tiempo medio de semanas en los grupos con boceprevir vs 109 semanas con el control.2 Tanto en los estudios con telaprevir como en los con boceprevir, una pequeña proporción de pacientes interrumpió el tratamiento debido a anemia (3% con telaprevir solo y 2% con boceprevir).1-3 Referencias 1. AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: 1. Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: * Datos solamente del SPRINT-22

61 Sumario de Datos de Anemia de Estudios Controlados con Placebo de Fase 2 y 3 TELAPREVIR
Incremento en la incidencia y gravedad de anemia con el tratamiento combinado con telaprevir en comparación con el PR solo Hemoglobina <10 g/dL Hemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) Punto clave En estudios de Fase 2 y 3, el tratamiento a la base de telaprevir fue asociado a un incremento en la incidencia e gravedad de anemia, en comparación con el PR solo. Sin embargo, los valores de hemoglobina mejoraron después del final de la dosificación de telaprevir con 12 semanas. Notas Una proporción mayor de pacientes que recibieron telaprevir versus control con PR presentaron hemoglobina <10 g/dL (34% versus 14%) y <8,5 g/dL (8% versus 2%). Las reducciones de los niveles de hemoglobina ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, con un nadir atingido al final de la dosificación con telaprevir con 12 semanas. Después del final de la dosificación con telaprevir, los valores de hemoglobina mejoraron gradualmente. Referencias T12/PR Control T12/PR Control Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

62 Hemoglobina <10 a 8,5 g/dL
Sumario de datos de anemia del estudio con boceprevir SPRINT-2 a lo largo de la terapia Incremento de la incidencia y gravedad de anemia con tratamiento combinado con boceprevir en comparación con el PR solo Hemoglobina <10 a 8,5 g/dL Hemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) Punto clave De manera similar a los datos observados con telaprevir no estudio ADVANCE, el tratamiento a base de boceprevir fue asociado a un aumento en la incidencia y gravedad de la anemia, en comparación con el PR solo, en el SPRINT-2.1 Sin embargo, a lo contrario del boceprevir, la dosificación de telaprevir es tan sólo para las primeras 12 semanas de terapia.2 El boceprevir fue combinado con el PR en el SPRINT-2 por 24 ó 44 semanas.1 Notas En el SPRINT-2, una proporción mayor de pacientes que recibió boceprevir versus control con PR presentó hemogobina <10 a 8,5 g/dL (41–45% versus 26%) y <8,5 g/dL (5–9% versus 4%).1 Si bien el telaprevir también llevó a un incremento en la gravedad e incidencia de anemia en estudios de Fase 3, una diferencia fundamental es que el telaprevir sólo es administrado durante las primeras 12 semanas de terapia. Tras el final de la dosificación de telaprevir con 12 semanas, los valores de hemoglobina mejoraron gradualmente en el Estudio ADVANCE.2 Sin embargo, el boceprevir se administra combinado con el PR por 24 semanas (RGT) ó 44 semanas (BOC44/PR48) de terapia.1 Referencias Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A. Jacobson I, et al. Hepatology 2010;52:Suppl:427A. BOC RGT BOC44/ PR48 Control BOC RGT BOC44/ PR48 Control Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A

63 A Randomized Trial Comparing Ribavirin Dose Reduction Versus Erythropoietin for Anemia Management in Previously Untreated Patients With Chronic Hepatitis C Receiving Boceprevir Plus Peginterferon/Ribavirin Poordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. EPO Study: P06086 Now let’s review the results of the EPO P06086 Study, which compared ribavirin dose reduction and erythropoietin use for anemia management in treatment-naïve patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection treated with VICTRELIS™ (boceprevir) + peginterferon alfa and ribavirin.

64 Ribavirin Dose Reduction Versus EPO for Anemia Management: Study Description
Multinational, open-label trial of treatment-naïve HCV G1 adult patients (N=687) with baseline hemoglobin of 12–15 g/dL for female patients or 13–15 g/dL for male patients Primary objective: To compare the effect on efficacy of EPO vs ribavirin dose reduction for the management of anemia during the treatment of chronic HCV G1 infection with VICTRELIS™ (boceprevir) plus PR Secondary objectives: Determine safety and tolerability of EPO vs ribavirin dose reduction Identification of predictors of SVR through multivariate analysis Primary endpoint: Achievement of SVR (undetectable plasma HCV-RNA at Follow-up Week 24) Key points: The erythropoietin (EPO) study examined the effect of anemia management strategy (ie, EPO use or ribavirin dose reduction) on efficacy of hepatitis C virus (HCV) therapy with VICTRELIS™ (boceprevir) + peginterferon alfa‐2b/ribavirin1 Participants were treatment‐naïve patients with chronic HCV genotype 11 EPO = erythropoietin; G1 = genotype 1; HCV = hepatitis C virus; PR = peginterferon alfa and ribavirin; RNA = ribonucleic acid; SVR= sustained virologic response. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

65 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO
Test de anemia bisemanal semanas 12 24 28 48 72 20 Randomizacion segun reglas Follow-up 24 Sem boceprevir + PRa PR 4 weeksa Screening (-) HCV-RNA a sem8 – sem24 (+) HCV-RNA a sem8 y (-) HCV-RNA en sem24 Periodo de Randomizacion : Pacientes anemicos (Hemoglobina ≤10 g/dL) Futility Rules Randomizacion Key points: Participants entered treatment with the standard 4-week peginterferon alfa-2b (PEG2b)/ribavirin lead-in, followed by either 24 or 44 weeks of VICTRELIS™ (boceprevir) + PEG2b/ribavirin1 Those who became anemic (serum hemoglobin approximately ≤10 g/dL) during treatment were randomized in a 1:1 ratio at the time they become anemic to either Arm 1 (ribavirin dose reduction) or Arm 2 (erythropoietin use) for anemia management1 If during monitoring for development of anemia, the pattern of hemoglobin decline suggested that the hemoglobin value would be ≤10 g/dL before the next protocol-specified visit and the value was <11 g/dL, then the subject also could be randomized to Arm 1 or Arm 21 Subjects who did not develop anemia were not randomized to anemia therapy, but continued with chronic hepatitis C virus therapy1 Reduccion de Dosis de Ribavirina Despues de completar 4-msemans PR lead-in, todos los pacientes iniciaron bceprevi r Hemoglobina ≤8.5 g/dL: (EPO, reduccion de dosis de ribavirina, transfusion) Hemoglobina ≤10 g/dL EPO (40,000 IU/sem SC) EPO = erythropoietin; HCV = hepatitis C virus; PR = peginterferon alfa and ribavirin; RNA = ribonucleic acid; SC = subcutaneous; TW = Treatment Week. aPR dosing: peginterferon alfa-2b (1.5 mcg/kg/week) + ribavirin (600–1,400 mg/day); VICTRELIS dosing: 800 mg TID. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

66 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO
Enrolados N=687 SVR=62.7% (431/687) criterios de anemia n=500 SVR=71.2% (356/500) NO criterios de anemia n=187 SVR=40.1% (75/187) Disninucion de dosis n=249 SVR=71.5% (178/249) NO criterios de anemia n=64 SVR=89.1% (57/64) Key points: A total of 687 subjects were enrolled and treated in the study; 187 pending subjects were treated, but were not randomized or were discontinued before randomization, including 31 subjects who dropped out during lead-in before receiving VICTRELIS™ (boceprevir)1 500 subjects were randomized and received treatment on or after their randomization date, resulting in 249 subjects in Arm 1 (ribavirin dose reduction) and 251 subjects in Arm 2 (erythropoietin [EPO] use). These 500 subjects comprise the full analysis set1 EPO n=251 SVR=70.9% (178/251) NO criterios de anemia ; NO completaron tratamiento n=92 SVR=19.6% (18/92) Discontinuaron durante lead-in n=31 SVR=0% (0/31) EPO = erythropoietin; PR = peginterferon alfa and ribavirin; SVR = sustained virologic response. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

67 Seguridad: Eventos Adversos (n [%])
EA(%) Ribavirina RD n=249 EPO n=251 EA 248 (100) 248 (99) EA Serios 39 (16) 33 (13) Anemia 4 (2) 2 (1) Muerte 1a (<1) Life-threatening treatment-emergent AE 6 (2) 5 (2) Discontinuar 27 (11) 32 (13) Discontinuar por anemia Transfusion GR 10 (4) Key points: Nearly all patients experienced a treatment-emergent adverse event (AE). The single death reported occurred 3 weeks following the end of treatment in a subject randomized to ribavirin dose reduction. The reported cause was ‘’sudden cardiac death’’1 The discontinuation rates due to AEs were 11% and 13% for ribavirin dose reduction and erythropoietin use, respectively1 EA ≥30% de ambos grupos anemia, neutropenia, diarrea, disgeusia, nausea, escalofrios, fatiga, cefalea , insomnio, y alopecia . aSudden muerte por cardiopatia 3 semans despues de terminar el tratamiento. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

68 SVR According to Baseline Demographics
Category Ribavirin DR n=249 EPO n=251 Race, n/N (%) Black 24/45 (53) 23/47 (49) Nonblack 154/204 (75) 155/204 (76) Gender, n/N (%) Male 60/78 (77) 60/87 (69) Female 118/171 (69) 118/164 (72) Body weight, n/N (%) < 75 kg 76/106 (72) 74/106 (70) ≥ 75 kg 102/143 (71) 104/145 (72) Fibrosis score, n/N (%)a F0/1/2 156/211 (74) 147/203 (72) F3/4 19/33 (58) 26/39 (67) IL28B genotype, n/N (%) CC 61/78 (78) 63/77 (82) CT 86/123 (70) 89/133 (67) TT 30/46 (65) 24/37 (65) Key points: Three-quarters of subjects were nonblack and nearly two-thirds were female1 Multivariate logistic regression analysis showed no difference between ribavirin dose reduction and erythropoietin use (P=0.769) on the probability of sustained virologic response (SVR). Meanwhile, IL28B CC (vs TT) genotype (P=0.011), normal (vs elevated) alanine aminotransferase (P=0.015), nonblack race (P<0.0001), genotype 1b infection (P=0.009), and platelet count ≥200,000 cells/mm3 (P=0.003) were significantly associated with an increased likelihood of SVR1 There was also a borderline association between male sex and higher SVR (P=0.048)1 DR= dose reduction; EPO = erythropoietin; SVR= sustained virologic response. aAssessed by central pathologist. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

69 Caida de Hemoglobina (g/dL)
RVS y anemia 100 76 73 74 69 72 75 64 68 61 50 25 Key point: In patients who developed anemia, there was no association between sustained virologic response and the degree of hemoglobin decline from baseline1 7/11 20/29 30/49 49/72 65/89 53/74 76/100 56/76 ≤3 >3–≤4 >4–≤5 >5 Caida de Hemoglobina (g/dL) Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

70 Seguridad: Eventos Adversos (n [%])
EA(%) Ribavirina RD n=249 EPO n=251 EA 248 (100) 248 (99) EA Serios 39 (16) 33 (13) Anemia 4 (2) 2 (1) Muerte 1a (<1) Life-threatening treatment-emergent AE 6 (2) 5 (2) Discontinuar 27 (11) 32 (13) Discontinuar por anemia Transfusion GR 10 (4) Key points: Nearly all patients experienced a treatment-emergent adverse event (AE). The single death reported occurred 3 weeks following the end of treatment in a subject randomized to ribavirin dose reduction. The reported cause was ‘’sudden cardiac death’’1 The discontinuation rates due to AEs were 11% and 13% for ribavirin dose reduction and erythropoietin use, respectively1 EA ≥30% de ambos grupos anemia, neutropenia, diarrea, disgeusia, nausea, escalofrios, fatiga, cefalea , insomnio, y alopecia . aSudden muerte por cardiopatia 3 semans despues de terminar el tratamiento. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

71 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO
RVS similar (~71%) Reducir dosis es seguro El desarrollo de anemia se relaciona con > RVS¿? No seria tan importante mantener la dosis de Ribavirina ¿? Ni el ultimo, ni el primero Key point: Sustained virologic response rates were similar regardless of anemia management strategy. Safety profiles were also similar with both strategies examined1 EPO = erythropoietin; SVR = sustained virologic response. Poordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, Barcelona, Spain. 1. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

72 Manejo de los efectos adversos
Rol de la EPO Puede reducir la necesidad de reducción de dosis de RBV Todavia no esta demostrado su impacto en la SVR Riesgos Trombosis Aplasia de serie roja Costoso Trabajos randomizados con boceprevir Rol uso individualizado con actuales y futuras terapias

73 Anemia

74 EA específicos con DAA: ano-rectales

75 Señales y síntomas ano-rectales
Relatados por primera vez con telaprevir en el PROVE1 como “hemorroides” Subsiguientemente relatados con varios términos, como prurito anal, incomodidad ano-rectal, y también hemorroides El inicio ocurre más comúnmente en las primeras 2 semanas de tratamiento El mecanismo es desconocido El telaprevir es extensivamente metabolizado y los metabolitos son excretados principalmente a través de las heces No hubo hallazgos rectales en ninguno de los estudios toxicológicos Ninguna asociación evidente con prurito generalizado ni erupción cutánea Data on file

76 Señales y síntomas ano-rectales

77 síntomas ano-rectales

78 síntomas ano-rectales

79 Manejo de los efectos adversos
Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

80 Vida Real

81 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis])
455 ptes cirróticos compensados Boceprevir(159) vs Telaprevir(259) NO aleatorio Similar a la vida real Datos preliminares hasta semana 16 Varones 68% Edad 57 años Hezode et al.(1) 2012

82 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis])
Efectos Adversos TVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% (EAS) Efectos Adversos Serios 144 (48.6) 61 (38.4) Discontinuación prematura 77 (26.0) 38 (23.9) Discontinuación por (EAS) 43 (14.5) 12 (7.4) Muerte 6 (2.0) 2 (1.3) Infección grado 3/4 26 (8.8) 4 (2.5) Descompensación Hepática 13 (4.4) 7 (4.4) Hezode et al.(1) 2012

83 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis])
Efectos Adversos TVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Prurito 11 (3.7) 1(0.6) Rash Grado 3 20 (6.8) Rash Grado 4 2 (0.7) Efectos Adversos TVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Anemia Grado 2: 8.0 a <10.0 g/dL 11 (3.7) 1(0.6) Anemia Grado 3/4: <8.0g/dL 30 (10.1) 16 (10.1) EPO 168 (56.8) 105 (66.0) Transfusión 45 (15.2) 17 (10.7) Hezode et al.(1) 2012

84 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis])
Efectos Adversos TVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Neutropenia Grado 3: 500 a <1,000 / mm3 12 (4.0) 7 (4.4) Neutropenia Grado 4: <500 / mm3 2 (0.7) 1 (0.6) Factores estimulantes de Colonias 7 (2.4) 6 (3.8) Efectos Adversos TVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Trombocitopenia Grado 3: 25,000 a <50,000 35 (11.8) 10 (6.3) Trombocitopenia Grado 4: <25000 4 (1.3) 1 (0.6) Factores estimulantes de plaquetas 5 (1.7) 3 (1.9) Hezode et al.(1) 2012

85 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis])
“The administration of TVR or BOC in combination with PEG-IFN alfa and RBV was associated with higher rates of SAEs and discontinuations due to SAEs in patients with compensated cirrhosis, previous relapsers and partial responders compared to the overall rates reported in the Phase III clinical trials. “ “The CUPIC investigators concluded the patients with cirrhosis should be treated cautiously and monitored closely.” Hezode et al.(1) 2012

86 PegIFN alfa-2a + RBV por peso
Manejo de los efectos adversos SILEN-C2: BID BI Adversos % PegIFN alfa-2a + RBV por peso BI 240 mg QD (n = 76) Lead-in/BI (n = 142) 240 mg BID (n = 70) Eventos adversos severos 11.8 7.7 22.9 Eventos adversos serios 3.9 4.2 12.9 Eventos adversos relacionados con discontinuacion 24.3* Rash† (includo fotosensibilidad) 32.9 40.1 58.6 Ictericia (bilirubina ind) 9.2 14.1 34.3 Nauseas 46.1 44.4 60.0 Diarrea 26.3 28.2 Vomitos 22.4 14.8 30.0 *10 ptes (14.3%) discontinuaron por rash. Sulkowski M, et al. EASL Abstract 1190.

87 Manejo de los efectos adversos

88 Manejo de los efectos adversos

89 Manejo de los efectos adversos

90 Contraindicaciones con telaprevir y boceprevir
Clase Telaprevir1 Boceprevir2 Ansiolíticos Midazolam p.o, triazolam Alpha-1 receptor antagonists Alfuzosina Anti-arrítmicos Amiodarona, quinidina, flecainida, propafenona, bepridil Anticonvulsivos Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína Antimicobacterianos Rifampicina Anti-histamínicos Terfenadina, astemizol Antipsicóticos Pimozida Contraceptivos (oral) Drospirenona Estimulantes de la movilidad digestiva Cisaprida Derivados del Erfot de centeno Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Productos herbales Erva de São João (Hypericum perforatum) Agentes reductores de lípidos (Inhibidores de la HMG-CoA redutase) Sinvastatina, lovastatina Inhibidores de la PDE-5 Sildenafil (Hipertensión arterial pulmonar) Sildenafil, tadalafil Punto Principal Esta diapositiva reseña los agentes contraindicados para la co-administración con el telaprevir o boceprevir de acuerdo a la clase del medicamento. Observaciones Las contraindicaciones al peginterferon y ribavirina también se aplican al boceprevir y telaprevir.1,2 Telaprevir y boceprevir son contraindicados con medicamentos altamente dependientes de la CYP 3A4/5 para la liberación, así como con medicamentos que son potentes inductores de la CYP 3A.1,2 Referencias 1. NCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en

91 Otras DDIs Clase Telaprevir1 Boceprevir2 Punto Principal
Anti-arrítmicos ↑ Lidocaína, digoxina ↑ Amiodarona, quinidina, flecaïnida, propafenona, bepridil, digoxina Antibióticos(macrolídeos) ↑ Telaprevir; ↑ claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina ↑ Claritromicina Anticoagulantes ↑ o ↓ Warfarina Anticonvulssivos ↓ Telaprevir; ↑ carbamazepina, ↑ o ↓ fenobarbital, ↑ o ↓ fenitoína Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína: contraindicada Antidepresivos ↑ Trazodona; ↑ desipramina, ↓ escitalopram ↑ Trazodona; ↑ desipramina Antifúngicos ↑ Itraconazol; ↑ posaconazol; ↑ o ↓ voriconazol, ↑ cetoconazol, ↑ telaprevir Antigota ↑ Colchicina Antimicobacterianos ↓ Telaprevir; ↑ rifabutin ↓ Boceprevir; ↑ rifabutin Ansiolíticos/Hipnóticos ↑ Alprazolam, ↑ iv midazolam, ↓ zolpidem ↑ iv midazolam; ↑alprazolam Bloqueadores del canal de calcio ↑ Diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil, anlodipina ↑ Dihidropiridina, felodipina, nifedipina, nicardipina Contraceptivos (orales) ↔Noretindrona ↓ Etinilestradiol ↑ Drospirenona (contraindicada) ↓ Etinilestradiol Punto Principal Esta diapositiva reseña las recomendaciones para la co-administración de diferentes medicamentos con base en interacciones medicamentosas definidas o sospechosas clínicamente significativas.1,2 Referencias 1. NCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en

92 Otras DDIs (continuación)
Clase Telaprevir1 Boceprevir2 Corticosteroides Dexametasona sistémica: ↓ telaprevir ↑ fluticasona inhalada, budesonida Dexametasona sistémica : ↓ boceprevir ↑ fluticasona inhalada, dexametasona: Antagonista del receptor de la endotelina ↑ Bosentana HCV Peg-IFN 2a o 2b: ↑ telaprevir; ribavirina: sin efecto Peg-IFN 2b, ribavirina: sin efecto HIV ARV Efavirenz, atazanavir/r, darunavir/r, fosamprenavir/r, lopinavir/r:↓ telaprevir, ↓ or ↑ PI ↑ Tenofovir, ↔ telaprevir Ritonavir: sin efecto potenciador PI/r: efecto desconocido Efavirenz:↓ boceprevir ↑ Tenofovir, ↔ boceprevir Inmunosupresores ↑ Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ↑ Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Beta-agonistas inhalados ↑ Salmeterol Agentes reductores de lípidos (antagonistas de HMG CoA) ↑ Atorvastatina Analgésicos narcóticos/Dependencia de opioides Metadone: ningún ajuste de dosis, pero se recomienda el monitoreo clínico ↑ o ↓ metadona ↑ o ↓ buprenorfina NSAIDs Ningún dato Ibuprofeno, diflunisal: ↑ boceprevir no significativo Inhibidores de la PDE-5 ↑ Sildenafil, tadalafil, vardenafil (disfunción eréctil) ↑ Sildenafil, tadalafil, vardenafil (disfunción eréctil) Inhibidor de la bomba de protones Esomeprazol: sin efecto Punto Principal Esta diapositiva reseña las recomendaciones para la co-administración de diferentes medicamentos con base en interacciones medicamentosas definidas o sospechosas clínicamente significativas.1,2 Referencias 1. NCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en

93 Farmacología Clínica DAA: conclusiones
La introducción de los inhibidores de proteasa del HCV presentará nuevos desafíos en la gestión de los pacientes infectados por HCV en la práctica clínica Es importante entender los principales principios de la farmacología clínica y DDIs y también cómo estas se aplicarán a nuevos regímenes Diversos estudios sobre la DDI fueron realizados con el telaprevir y boceprevir, mostrando que estos agentes poseen efectos variables sobre algunas de las co- medicaciones comunes debido al involucramiento de la CYP 3A4 en su metabolismo.

94 Punto Principal Hep-druginteractions.org es un recurso que presenta información disponible sobre las potenciales DDIs cuando los agentes utilizados en el tratamiento de la hepatitis viral son combinados o co-administrados con medicaciones comúnmente utilizadas. Observaciones Hep-druginteractions.org es un nuevo sitio creado para ayudar a los HCPs que tratan la hepatitis viral a gestionar las DDIs. Este sitio se actualizará regularmente con todas las interacciones conocidas disponibles en dominio público. Además, él suministrará opinión de especialistas en casos específicos en los que no existan datos de DDI conocidos.

95 Sumario y Conclusiones
Las consideraciones adicionales con DAA incluyen principalmente - Telaprevir: 1-4 erupción cutánea, anemia - Boceprevir: 5,6 anemia, disgeusia, neutropenia Erupción cutánea:1-4 - el 50 – 55% de los pacientes tratados con esquema a base de telaprevir tuvo erupciones cutánea (≈20% más que con Peg-IFN/RBV) - Reacciones Adversas Cutáneas Graves (SJS, DRESS) se observaron y resolvieron con discontinuación del tratamiento Anemia: - Se incrementó con telaprevir y boceprevir - Aumento la tasa de transfusiones Punto clave La terapia abase de telaprevir y boceprevir tiene el potencial de mejorar significativamente los índices de SVR entre pacientes nunca tratados infectados con genotipo 1 de HCV. Sin embargo, con esos índices de mayor respuesta, existen también otras consideraciones sobre el control de los pacientes. Particularmente, el telaprevir puede llevar a incrementos de anemia, erupción cutánea y eventos ano-rectales, que son por lo general controlables y no llevan a la discontinuación. Además, el boceprevir puede aumentar la ocurrencia de anemia y disgeusia. Notas El tratamiento con DAA puede resultar en consideraciones adicionales sobre el control de pacientes. Con el tratamiento con telaprevir, fueron relatados aumento de erupción cutánea, anemia y eventos .1–4 Con el tratamiento con boceprevir, puede ocurrir aumento en los eventos de anemia y disgeusia.5,6 Eventos de erupción cutánea con telaprevir son en general leves o moderados, y pueden controlarse utilizándose el plan de control para erupción cutánea implementado para estudios de Fase 3. La interrupción de la droga del estudio en general no es necesaria para erupción cutánea de grado 1. Para erupción cutánea de grado 2, la interrupción del tratamiento es algunas veces necesaria, y en ese caso, el componente telaprevir debe removerse del esquema primero. Para erupción cutánea de grado 3, el tratamiento con telaprevir debe interrumpirse de inmediato. Eventos adversos de erupción cutánea resultaron en el 6% de discontinuación del telaprevir, fueron controlables y reversibles cuando el tratamiento fue interrumpido. Se observó anemia con frecuencia más alta en pacientes tratados con boceprevir y telaprevir. La anemia ocurrió en cerca de un 30% de los pacientes tratados con boceprevir y telaprevir u mitad de los pacientes tratados con boceprevir. Los pacientes tratados en el estudio con boceprevir SPRINT-1 con frecuencia recibieron eritropoietina. Sin embargo, la eritropoietina no fue permitida durante la dosificación de telaprevir en los estudios PROVE. Referencias 1. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A. 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A. 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04. 4. UCM pdf 5. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: Antes de indicar analizar a fondo Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: ; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:

96 Controversias y dificultades
¿Cual es el tiempo promedio entre la necesidad del recurso y su utilización? (Fármacos, interconsultas, métodos diagnósticos, laboratorios certificados). ¿Disponemos de los recursos antes de iniciar un tratamiento de alta complejidad de carácter interdisciplinario? ¿Es correcto iniciar el tratamiento sin los recursos potencialmente necesarios ? ¿Quién debe realizar el tratamiento? Regionalizar sin bajar el nivel de atención integrando a una red nacional de tratamiento. Necesidad de generar equipos altamente entrenados.

97 Controversias y dificultades
¿ Qué es un programa? programa. (Del lat. programma, y este del gr. πρόγραμμα). 2. m. Previa declaración de lo que se piensa hacer en alguna materia u ocasión. 7. m. Proyecto ordenado de actividades. 8. m. Serie ordenada de operaciones necesarias para llevar a cabo un proyecto. 13. m. coloq. Ec. y Ur. Relación amorosa furtiva y pasajera. 15. m. coloq. Ur. Persona con quien se tienen relaciones sexuales pasajeras. DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA - Vigésima segunda edición

98 Controversias y dificultades
¿ Qué es un plan? plan. (De plano). 2. m. Intención, proyecto. 3. m. Modelo sistemático de una actuación pública o privada, que se elabora anticipadamente para dirigirla y encauzarla. 4. m. Escrito en que sumariamente se precisan los detalles para realizar una obra. 6. m. Relación amorosa frívola y fugaz. No cuentes conmigo, porque me ha salido un plan para esta noche. DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA - Vigésima segunda edición

99 Controversias y dificultades
¿Disponemos de recursos económicos? ¿Disponemos de la voluntad política? ¿Podremos ponernos de acuerdo?

100 Controversias y dificultades
Posibilidad para intercambiar opiniones entre el gobierno, los efectores y los pacientes. El tratamiento no se limita a la medicación. Manejo de efectos adversos. Monitoreo virológico. Contención del medio familiar. Articular el recurso con la necesidad.

101 Manejo de los efectos adversos
Roles diferentes un objetivo común

102 Manejo de los efectos adversos
Éxito terapéutico

103 Muchas Gracias

104 Vida Real


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