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Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires 7ma. Reunión.

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1 Eventos adversos de la Triple Terapia y su manejo. Esteban Gonzalez Ballerga Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires 7ma. Reunión Científica y 21º Reunión anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales AAEEH Expandiendo horizontes para un Programa Nacional de Control

2 Manejo de los efectos adversos Pacientes seleccionados Pacientes no seleccionados

3 Pacientes seleccionados Pacientes no seleccionados Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado

4 Manejo de los efectos adversos Doble terapia Triple terapia

5 Manejo de los efectos adversos Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

6 Adhesión Efectividad Terapéutica Tratamiento de la Hepatitis C

7 Manejo Interdisciplinario infectólogos psiquiatras especialistas en adicciones hepatólogos nutricionistas grupos de autoayuda clínicos Trabajador social Tratamiento de la Hepatitis C

8 Manejo Interdisciplinario Tratamiento de la Hepatitis C

9 Informar al paciente y a su grupo familiar Efectos adversos del tratamiento Necesidad e importancia de controles clínicos y bioquímicos periódicos Riesgo teratogénico de la terapia y la importancia de utilizar anticoncepción eficaz hasta después de 6 meses de finalizado el tratamiento Diagnóstico de la enfermedad hepática Manejo de los efectos adversos

10 Genotipo y viremia HCV ¿Qué es lo que se debe saber antes de comenzar el tratamiento antiviral? Prot. electroforético, HIV (CD4), HBV TSH, AcTPO, Autoanticuerpos, glucemia, F. renal, Prueba de embarazo Bil/AST/ALT/FA/GGT/C.Pr. Biopsia hepática Laboratorio de rutina lipidograma, ferritina, Contexto socio-familiar Otras enfermedades Fármacos HBV, HAV, vacunas F. comórbidos (Ol, HIV, etc.) Oftalmológica - Psiquiátrica Examen físico (IMC) Cardiovascular Manejo de los efectos adversos

11 Semana de tratamiento Severidad Tiempo de aparición de EA Fatiga Seudo-gripal Depresión-Ansiedad Hematologicos Tratamiento de la Hepatitis C en el coinfectado

12 Manejo de los efectos adversos Efectos adversos más frecuentes Síntomas neuropsiquiátricos: 18-40% Síndrome pseudogripal : 46-89% Alteraciones hematológicas: 3-40% Inflamación en el sitio de inyección: 22-45%

13 Alteraciones Hematológicas Reducción de las dosis : 25 % Suspensión prematura del tratamiento : < 3 % Manejo de los efectos adversos

14 Importancia de la Adherencia a la RBV Impotancia de la adherencia –Mantener dosis de RBV >60% durante todo el tratamiento 1,2 –Reducción de a 200mg por vez 1,2 –Anemia, usar EPO Reddy KR, et al. J Hepatol. 2009;50: Reau N, et al. Am J Gastroenterol. 2008;103: Sulkowski MS, et al. J Viral Hepat. 2004;11: Afdhal NH, et al. Gastroenterology. 2004;126: US FDA. News release. March 9, Efecto de la RBV en la recaida 1 0 Dosis acumula de ribavirina Relapse (%) >97% (n = 37) –97% (n = 14) 60–80% (n = 18) >97% (n = 37) 0–60% (n = 13) Manejo de los efectos adversos

15 TCP en hepatopatías. Patogenia multifactorial HTP con esplenomegalia con aumento del pool de plaquetas: Estadio de fibrosis Mielosupresión por virus de las hepatitis o toxicidad por el alcohol Mielosupresión por IFN Anticuerpos anti plaquetas Afdhal N, et al. J Hepatol 2008; 48: Louie KS, et al. J Viral Hep 2011; 18:1-7. Disminución de la síntesis hepática de TPO Manejo de los efectos adversos

16 Plaquetopenia Modificación de dosis: < 7% Reducción de dosis de PEG IFN según ensayos aprobatorios Manejo de los efectos adversos

17 Tratamiento del HCV. Recuento de plaquetas x 10 9 /l: Contraindicación para iniciar tratamiento con PEG IFN, x 10 9 /l: (4-8%/20%) PEG IFN 2b: Disminución de dosis a 1μ/Kg/S (1μ/Kg/S) PEG IFN 2a: Disminución de dosis (50%) <25 x 10 9 /l: PEG IFN 2b: Suspensión definitiva PEG IFN 2a: Suspensión definitiva PEGASYS ® (Peginterferon alfa-2a). Prescribing information. Nutley, NJ: Genentech, Inc, PEGINTRON ® (Peginterferon alfa-2b). Prescribing information. Merck &Co, Inc, Manejo de los efectos adversos

18 ITP en HCV. Prevalencia Prevalencia de TCP (%) TCP durante el tratamiento AV Van Domselaar M, et al. ALEH C. de exclusión: - Plaquetas 100 x 10 9 /l - EPAE F3-F4: 33.3% Plaquetas 100 x 10 9 /l: 20.1% Plaquetas 50 x 10 9 /l: 4.7% (n=171) Manejo de los efectos adversos

19 Inmunotrombocitopenia Rodeghiero F, et al (IWG). Blood 2009; 113: Neunert C, et al (IWG). Blood 2011; 117: Stasi R, Newland AC. Br J Haematol 2011; 153: ITP = Destrucción aumentada Disminución de la producción + ITP: Trastorno autoinmune caracterizado por una destrucción incrementada (y asociada, habitualmente, a una producción disminuida) de plaquetas normales (<100 x 10 9 /l). de plaquetas Manejo de los efectos adversos

20 HCV. TCP durante la terapia AV PEG IFN-RBV Roomer B, et al. J Hepatol 2010;53: (n=321) Descenso medio del recuento de plaquetas: 42% <50.000/ul: 30 (9.3%) y <25.000: 9 (3%) Manejo de los efectos adversos

21 Terapia antiviral. Riesgo de sangrado Rcto. de plaquetas (mil/µl) Pacientes (%) Controles (N) >15070 (16)12006 (0.5) Controles con sangrado (%) (36.1)8679 (1) (32.7)56714 (2.5) (6.5)15114 (9.3) <259 (2.8)155 (33.3) Roomer B, et al. J Hepatol 2010;53: Análisis multivariado: Plaquetas <50.000/ul (OR 7.51, CI 2.17–26.0, p = <0.001) Manejo de los efectos adversos

22 Tratamiento del HCV. Recuento de plaquetas x 10 9 /l: Contraindicación para iniciar tratamiento con PEG IFN, x 10 9 /l: (4-8%/20%) PEG IFN 2b: Disminución de dosis a 1μ/Kg/S (1μ/Kg/S) PEG IFN 2a: Disminución de dosis (50%) <25 x 10 9 /l: PEG IFN 2b: Suspensión definitiva PEG IFN 2a: Suspensión definitiva PEGASYS ® (Peginterferon alfa-2a). Prescribing information. Nutley, NJ: Genentech, Inc, PEGINTRON ® (Peginterferon alfa-2b). Prescribing information. Merck &Co, Inc, Manejo de los efectos adversos

23 Kuter DJ. Blood 2007;109: Stasi R, et al. Drugs 2008;68: Manejo de los efectos adversos Eltrombopag. Mecanismo de acción

24 Eltrombopag Presentación: comprimidos, 25 (y 50) mg Posología: 25 a 50 mg/día Restricciones en la dieta durante 8 horas: - Cationes polivalentes (Calcio, hierro, aluminio, magnesio, selenio, zinc), ( Eltrombopag 70%) - Alimentos que contienen suplementos con Ca ++, - Leche, yogurt, queso, manteca, helados - Repollo, espinaca, acelga, coliflor, - Suplementos vitamínicos, barras energéticas Interacciones con otras drogas: - () Estatinas, antiácidos, metotrexato - In vitro: () Acetaminofeno, NSAIDs PROMACTA (REVOLADE) ® (Eltrombopag). Prescribing information. Hertfordshire, UK. Glaxo Smith Kline, Manejo de los efectos adversos

25 Eltrombopag en HCV McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357: Pacientes con cirrosis HCV y Plaquetas de /L (n= 74) Eltrombopag 30 mg/d (n = 14) Eltrombopag 50 mg/d (n = 19) Eltrombopag 75 mg/d (n = 23) Placebo (n = 18) S 4* PegIFNα2a o 2b + RBV + Eltrombopag *En S4, PEG IFNα 2a si el nivel de plaquetas era /l o PEG IFNα 2b si era 100,000/l. Eltrombopag se indicó durante 12 semanas durante el tratamiento antiviral. Ensayo multicéntrico internacional, fase II, doble ciego, controlado con placebo Manejo de los efectos adversos

26 Eltrombopag en HCV McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357: Evolución PlaceboELTP 30 mg/d ELTP 50 mg/d ELTP 75 mg/d Recuento medio de plaquetas Basal, x 10 3 /l (rango) 55 (26-94) (n= 18) 59 (34-94) (n = 14) 52 (26-66) (n = 19) 55 (27-75) (n = 23) S4, x 10 3 /l (rango) 53 (34-74) (n = 14) 125 ( ) (n = 11) 212 ( ) (n = 16) 204 ( ) (n = 22) Cambio desde el basal a S4, x 10 3 /l Pacientes elegibles para terapia AV 22%71%74%91% Pacientes que completaron 12 S de terapia AV (%) 6% 36% (P=0.003 vs. placebo) 53% (P<0.001 vs. placebo) 65% (P<0.001 vs. placebo) Manejo de los efectos adversos

27 Kuter DJ. Blood 2007;109: Stasi R, et al. Drugs 2008;68: Romiplostim. Mecanismo de acción Manejo de los efectos adversos

28 Romiplostim Presentación: Viales de 250 o 500 µg Posología: Iniciar con 1 µg/Kg/semana, y según respuesta incrementar 1µg/Kg por semana Restricciones en la dieta: no es necesario NPLATE ® (Romiplostim). Prescribing information. Amgen Europe B.V. Breda, Países Bajos, Interacciones con otras drogas: no se estudiaron Cadena de frío entre 2 y 8ºC. NO CONGELAR Manejo de los efectos adversos

29 La TCP/ITP es la complicación hematológica más frecuente de las hepatopatías crónicas, La TCP en hepatópatas se asocia con un mayor número de consultas, hospitalizaciones y costos La presencia de ITP o TCP en un portador de hepatitis crónica C implica desde la contraindicación del tratamiento hasta la disminución de la dosis de PEG IFN o la suspensión, La terapéutica de la ITP (Guías ASH) primaria es parcialmente aplicable y en forma transitoria en los pacientes con hepatitis C, La erradicación del HCV se asocia con desaparición de la ITP, Plaquetopenia Manejo de los efectos adversos

30 La corticoterapia para el tratamiento de la ITP secundaria al HCV puede ser eficaz en forma transitoria aunque es controversial durante la terapia antiviral La posología de Romiplostim facilita la adherencia e incrementa las chances de RVS, aunque algunos pacientes pueden ser reacios a la vía de administración SC Las mejores opciones terapéuticas para el tratamiento de la ITP secundaria al HCV son los agonistas de los receptores de la TPO La posología e interacciones con los alimentos y farmacológicas de Eltrombopag dificultan la adherencia Plaquetopenia Manejo de los efectos adversos

31 Rash, vasculitis, artralgias, mialgias, trombocitopenia, esplenomegalia, reacción leucemoide, exacerbación de la psoriasis Manejo de los efectos adversos Neutropenia Factores estimulantes de colonias

32 PEG IFN α 2b 1 µg (n=297) % PEG IFN α 2b 1.5 µg + RBV (n=511)% PEG IFN α 2a 180 µg (n=559)% PEG IFN α 2a 180 µg + RBV (n=451)% Inf. en sitio de inyección Fatiga - Astenia Cefalea Fiebre Náuseas Anorexia Peso Hipotiroidismo Dolor Abdominal Mialgias Artralgias Eventos adversos Eventos adversos en ensayos aprobatorios *Cuatro protocolos diferentes

33 PEG IFN α 2b 1 ucg (n=297)% PEG IFN α 2b 1.5 ucg -RBV (n=511)% PEG IFN α 2a 180 ucg (n=559)% PEG IFN α 2a 180 ucg -RBV (n=451)% Insomnio Irritabilidad Depresión Alopecia Piel seca Conjuntivitis Anemia Neutropenia Plaquetopenia Disminución Dosis Suspensión NI NI Eventos Adversos Eventos adversos en ensayos aprobatorios *Cuatro protocolos diferentes

34 Manejo de los efectos adversos Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

35 Triple Terapia Manejo de los efectos adversos

36 Seguridad y tolerabilidad con DAA Los EA usuales con PR incluyen: 1–3 Fatiga, cefalea, náusea, pirexia y mialgia Anemia y neutropenia Depresión, irritabilidad e insomnio Erupción cutánea Otras consideraciones de control con DAA* Telaprevir: 4–6 erupción cutánea, prurito, anemia, síntomas ano-rectales, náusea y diarrea Boceprevir: 7,8 anemia, piel reseca, disgeusia y erupción cutánea, neutropenia 5. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A 6. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: Pegintron EMA Summary of Product Characteristics 2. Pegasys EMA Summary of Product Characteristics 3. Rebetol EMA Summary of Product Characteristics 4. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A * EA común que ocurrió más frecuentemente (p<0,05) vs PR

37 Visión general de seguridad y tolerabilidad

38 Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la Fase Telaprevir / Placebo T12/PR (750 mg q8h) N=1346 Placebo/PR N=764 DecesosN=0 a N=1 a,b EA serios7%3% EA que llevaron a la discontinuación permanente de Telaprevir/Placebo 14%4% EA que llevaron a la discontinuación permanente de todas las drogas del estudio al mismo tiempo 8%4% a Se refiere al número de pacientes con deceso como consecuencia del inicio de un EA durante la fase de tratamiento con telaprevir / placebo b Incluye 1 paciente que presentó un EA con riesgo de muerto que no se resolvió en su última visita del estudio. El paciente murió posteriormente debido a ese EA Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

39 BOC RGT BOC44/ PR48 PR SPRINT-2 (Naive) 1,2 N=368N=366N=363 Decesos 1,2 N=1 N=4 EA serios 1 11%12%9% Discontinuación debido a EA 2 12%16% RESPOND-2 (Experienced) 3 N=162N=161N=80 DecesosN=1N=0 EA serios10%14%5% Discontinuación debido a EA8%12%2% Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia 1. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: ; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix); 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364:

40 Estudios de Fase 2/3 con Telaprevir controlados con placebo: Sumario de EA durante la fase con Telaprevir/Placebo % de pacientes T12/PR (750 mg q8h) N=1346 Placebo/PR N=764 Llevando a la discontinuación de todas las drogas*(%) Disturbios cutáneos y del tejido subcutáneo Prurito (SSC)51260,6% Erupción cutánea (SSC) 55331% Disturbios gastrointestinales Náusea3929<0,5 Diarrea2619<0,5 Hemorroides123<0,5 Incomodidad ano- rectal 82<0,5 Prurito anal61<0,5 Disturbios del sistema sanguíneo y linfático Anemia29120,8% Otros EA relatados con frecuencia (término preferido) tuvieron una incidencia similar o más baja en los grupos con T12/PR que en el placebo/PR, incluyendo (sin limitación) neutropenia (8% versus 12% con control) Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf *Discontinuación de todas las drogas del estudio en los grupos T12/PR, no analizada dentro de la SSC SSC: categoría de búsqueda especial

41 Estudios de Fase 3 con Boceprevir: Sumario de EA a lo largo de la terapia % de pacientesBOC RGTBOC44/PR48PR SPRINT-2 (Naive) 1 N=368N=366N=363 Anemia*49 29 Disgeusia* Neutropenia de grado 3 (500 a <750/mm 3 )* RESPOND-2 (Experienced) 2 N=162N=161N=80 Anemia* Disgeusia* Piel reseca**21228 Neutropenia de grado 3 (500 a <750/mm 3 ) Erupción cutánea Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: (supplementary appendix) 2. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: *p<0,001 para los grupos con boceprevir versus PR; **p=0,009 (BOC RGT) y p=0.004 (BOC44/PR48) versus PR; p=0,06 (BOC RGT) y p=0.03 (BOC44/PR48) versus PR; p=0,01 (BOC RGT) y p=0.05 (BOC44/PR48) versus PR

42 Plan de control de la erupción cutánea

43 Clasificación de la gravedad de la erupción cutánea Grado 1 (Leve): erupción cutánea localizada y/o erupción cutánea con distribución limitada, con o sin prurito asociada Grado 2 (Moderada): erupción cutánea difusa involucrando hasta 50% del área de superficie corporal, con o sin descamación de piel, prurito o envolvimiento de membrana mucosa sin ulceración Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% del área de superficie corporal O erupción cutánea que presente cualquiera de las siguientes características –Erupción cutánea con vesículas o burbujas, ulceración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable/ eritema sin blanqueo, reacción a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), eritema multiforme (EM), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP), o alteración grave de la condición general –Una erupción cutánea con apariencia de nuevas señales y síntomas sistémicos significantes relacionados a inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 Grado 4 (riesgo de muerte): –Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse

44 Erupción cutánea leve (Grado 1)

45 Erupción cutánea moderada (Grado 2)

46 Erupción cutánea grave (Grado 3)

47 Erupción cutánea

48

49 ¿Grado?

50 Estimación del área de superficie corporal (BSA) Cuerpo de adultoBSA Brazo9% Cabeza9% Cuello1% Pierna18% Tronco anterior18% Tronco posterior18% 9% 1% Tórax 18% Espalda 18% 9% 18% Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3

51 Guía para interrupción del telaprevir Erupción cutánea Grado 1Grado 2 Grado 3 La interrupción del telaprevir por lo general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ej., por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina Si es discontinuado, el TELAPREVIR no puede reiniciarse Grado 4 El telaprevir precisa ser interrumpido de inmediato Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), interrumpir la ribavirina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Es necesaria discontinuación permanente de TODOS LOS TRATAMIENTOS AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en

52 Consideraciones sobre la droga del estudio: Erupción cutánea de grado 1 y 2 Tratamiento de pacientes con erupción cutánea leve o moderada Usar corticoesteroides tópicos Drogas tópicas o sistémicas permitidas pueden intentarse El seguimiento regular es importante Limitar la exposición al sol / calor Sugerir baños con bicarbonato de sodio o avena y ropas anchas Tratamiento de pacientes con erupción cutánea leve o moderada Usar corticoesteroides tópicos Drogas tópicas o sistémicas permitidas pueden intentarse El seguimiento regular es importante Limitar la exposición al sol / calor Sugerir baños con bicarbonato de sodio o avena y ropas anchas Erupción cutánea Grado 1 Grado 2 La interrupción del telaprevir en general no es necesaria De ser necesaria la interrupción, por ejemplo, por erupción cutánea progresiva, recomendar la discontinuación del telaprevir primero. Si no hay mejora dentro de 7 días a partir de la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción), considerar la interrupción de la ribavirina Telaprevir French cohort ATU Protocol Disponível en El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado

53 53

54 Erupción cutánea de grado 3 e 4 Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% BSA; O erupción cutánea presentando algunas de las siguientes características: Erupción cutánea con vesículas o burbujas, alteración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable / eritema sin blanqueo, DRESS, EM, AGEP o alteración grave de la condición general Una erupción cutánea con aparición de nuevas señales y síntomas sistémicos síntomas relacionados al inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 Grado 4 (Riesgo de muerte): TEN, SJS, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas Grado 3 (Grave): erupción cutánea generalizada involucrando >50% BSA; O erupción cutánea presentando algunas de las siguientes características: Erupción cutánea con vesículas o burbujas, alteración superficial de membranas mucosas, despegamiento epidérmico, lesiones-blanco atípicas o típicas, púrpura palpable / eritema sin blanqueo, DRESS, EM, AGEP o alteración grave de la condición general Una erupción cutánea con aparición de nuevas señales y síntomas sistémicos síntomas relacionados al inicio y/o progresión de erupción cutánea debe considerarse de grado 3 Grado 4 (Riesgo de muerte): TEN, SJS, erupción cutánea con erupción generalizada de burbujas El TELAPREVIR no puede reiniciarse si es discontinuado Erupción cutánea Grado 3 Grado 4 Hay que interrumpir el telaprevir inmediatamente Si no hay mejora de la erupción cutánea dentro de 7 días tras la parada del telaprevir (o antes si se empeora la erupción ), interrumpir la riba virina. Discontinuación inmediata y permanente de todos los tratamientos en caso de sospecha de DRESS, EM, o AGEP Es necesaria discontinuación permanente de TODO EL tratamiento Telaprevir French cohort ATU Protocol Available at AGEP: pustulosis exantemática aguda generalizada; DRESS: erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos; EM: eritema multiforme

55 Erupción cutánea grave (Grado 3)

56 Al sospechar de DRESS Erupción relativamente tardía (>3 semanas desde el inicio del tratamiento) Fiebre prolongada >38,5 o C Edema facial Linfonodos aumentados DRESS: eritema cutáneo a la droga con eosinofilia y síntomas sistémicos ¿Qué hacer? Verificar alteraciones biológicas –Eosinofilia (cuenteo absoluto y/o porcentaje) –Linfocitos atípicos –ALT elevada, creatinina –Niveles de plaquetas inferiores a lo normal Si hay sospecha de DRESS –Interrumpir todas las drogas –Hospitalizar al paciente ¿Qué hacer? Verificar alteraciones biológicas –Eosinofilia (cuenteo absoluto y/o porcentaje) –Linfocitos atípicos –ALT elevada, creatinina –Niveles de plaquetas inferiores a lo normal Si hay sospecha de DRESS –Interrumpir todas las drogas –Hospitalizar al paciente Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; Walsh SA, et al. Clin Exp Dermatol 2011;36:6–11; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

57 Al sospechar de SJS/TEN 2–6 semanas tras el inicio del tratamiento Fiebre Síntomas en la membrana mucosa (dolor, sensación de quemazón, erosiones) Erupción difusa: dolor en vez de prurito, vesículas, Nikolsky positivo Progresión rápida Qué hacer? Interrumpir todas las drogas Hospitalizar al paciente Buscar asistencia de un dermatólogo Qué hacer? Interrumpir todas las drogas Hospitalizar al paciente Buscar asistencia de un dermatólogo TEN: necrólisis epidérmica tóxica; SJS: síndrome de Stevens Johnson Roujeau JC, et al. Dermatol Sinica 2009; 27:203–209; French LE, et al. Allergol Int 2006;55:9–16; Jeung J-Y, et al. Allergy Asthma Immunol Res 2010;2:123–126

58 58 ¿Dónde hay un dermatólogo?

59 EA específicas con DAA: Anemia

60 Control de Anemia Observada con Telaprevir y Boceprevir en Estudios Clínicos Estudios de Fase 2/3 con telaprevir controlado con placebo 1 Estudios de Fase 3 con boceprevir 2,3 Reducciones de dosis de riba virina debido a anemia 22% (grupos con telaprevir) vs 9% (control) 21% (grupos con boceprevir) vs 13% (control)* Uso de EPONo permitido (1% de uso) 41–46% ( grupos con boceprevir ) vs 21–24% (control) TransfusionesRelatadas raramente (1,6%) 2–9% ( grupos con boceprevir ) vs 0–1% (control) Discontinuación Telaprevir solo: 3% Todo o tratamiento al mismo tiempo: 0,9% (grupo con telaprevir) vs 0.5% (control) 0–3% ( grupos con boceprevir ) vs 0–1% (control) 1. Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf; 2. Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: * Datos solamente del SPRINT-2 2

61 Sumario de Datos de Anemia de Estudios Controlados con Placebo de Fase 2 y 3 TELAPREVIR Incremento en la incidencia y gravedad de anemia con el tratamiento combinado con telaprevir en comparación con el PR solo T12/PR Control T12/PR Control Hemoglobina <10 g/dLHemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) Materials/Drugs/AntiviralDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

62 Sumario de datos de anemia del estudio con boceprevir SPRINT-2 a lo largo de la terapia Incremento de la incidencia y gravedad de anemia con tratamiento combinado con boceprevir en comparación con el PR solo BOC RGT Control Hemoglobina <10 a 8,5 g/dLHemoglobina <8,5 g/dL Pacientes (%) BOC44/ PR48 BOC RGT ControlBOC44/ PR48 Poordad F, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):402A

63 A Randomized Trial Comparing Ribavirin Dose Reduction Versus Erythropoietin for Anemia Management in Previously Untreated Patients With Chronic Hepatitis C Receiving Boceprevir Plus Peginterferon/Ribavirin Poordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster EPO Study: P06086

64 Ribavirin Dose Reduction Versus EPO for Anemia Management: Study Description Multinational, open-label trial of treatment-naïve HCV G1 adult patients (N=687) with baseline hemoglobin of 12–15 g/dL for female patients or 13–15 g/dL for male patients Primary objective: To compare the effect on efficacy of EPO vs ribavirin dose reduction for the management of anemia during the treatment of chronic HCV G1 infection with VICTRELIS (boceprevir) plus PR Secondary objectives: Determine safety and tolerability of EPO vs ribavirin dose reduction Identification of predictors of SVR through multivariate analysis Primary endpoint: Achievement of SVR (undetectable plasma HCV-RNA at Follow-up Week 24) 64 EPO = erythropoietin; G1 = genotype 1; HCV = hepatitis C virus; PR = peginterferon alfa and ribavirin; RNA = ribonucleic acid; SVR= sustained virologic response. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

65 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO 65 Periodo de Randomizacion : Pacientes anemicos (Hemoglobina 10 g/dL) semanas Test de anemia bisemanal Follow-up 24 Sem boceprevir + PR a boceprevir + PR aFollow-up 24 Sem PR 4 week s a Screening boceprevir + PR a (-) HCV-RNA a sem8 – sem24 (+) HCV-RNA a sem8 y (-) HCV-RNA en sem24 Futility Rules Randomizacion segun reglas EPO = erythropoietin; HCV = hepatitis C virus; PR = peginterferon alfa and ribavirin; RNA = ribonucleic acid; SC = subcutaneous; TW = Treatment Week. a PR dosing: peginterferon alfa-2b (1.5 mcg/kg/week) + ribavirin (600–1,400 mg/day); VICTRELIS dosing: 800 mg TID. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster Hemoglobina 10 g/dL Hemoglobina 8.5 g/dL: (EPO, reduccion de dosis de ribavirina, transfusion) Randomizacion Reduccion de Dosis de Ribavirina EPO (40,000 IU/sem SC) Despues de completar 4-msemans PR lead-in, todos los pacientes iniciaron bceprevi r

66 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO 66 Enrolados N=687 SVR=62.7% (431/687) criterios de anemia n=500 SVR=71.2% (356/500) Disninucion de dosis n=249 SVR=71.5% (178/249) EPO n=251 SVR=70.9% (178/251) NO criterios de anemia n=187 SVR=40.1% (75/187) NO criterios de anemia n=64 SVR=89.1% (57/64) NO criterios de anemia ; NO completaron tratamiento n=92 SVR=19.6% (18/92) Discontinuaron durante lead-in n=31 SVR=0% (0/31) EPO = erythropoietin; PR = peginterferon alfa and ribavirin; SVR = sustained virologic response. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

67 EA(%) Ribavirina RD n=249 EPO n=251 EA248 (100)248 (99) EA Serios39 (16)33 (13) Anemia4 (2)2 (1) Muerte1 a (<1)0 Life-threatening treatment-emergent AE6 (2)5 (2) Discontinuar27 (11)32 (13) Discontinuar por anemia5 (2)6 (2) Transfusion GR10 (4)5 (2) Seguridad: Eventos Adversos (n [%]) 67. a Sudden muerte por cardiopatia 3 semans despues de terminar el tratamiento. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster EA 30% de ambos grupos anemia, neutropenia, diarrea, disgeusia, nausea, escalofrios, fatiga, cefalea, insomnio, y alopecia

68 Category Ribavirin DR n=249 EPO n=251 Race, n/N (%) Black24/45 (53)23/47 (49) Nonblack154/204 (75)155/204 (76) Gender, n/N (%) Male60/78 (77)60/87 (69) Female118/171 (69)118/164 (72) Body weight, n/N (%) < 75 kg76/106 (72)74/106 (70) 75 kg102/143 (71)104/145 (72) Fibrosis score, n/N (%) a F0/1/2156/211 (74)147/203 (72) F3/419/33 (58)26/39 (67) IL28B genotype, n/N (%) CC61/78 (78)63/77 (82) CT86/123 (70)89/133 (67) TT30/46 (65)24/37 (65) SVR According to Baseline Demographics 68 DR= dose reduction; EPO = erythropoietin; SVR= sustained virologic response. a Assessed by central pathologist. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster 1419.

69 RVS y anemia 7/11 30/49 65/89 76/100 20/29 49/72 53/74 56/76 Caida de Hemoglobina (g/dL) 3 >3–4 >4–5 >

70 EA(%) Ribavirina RD n=249 EPO n=251 EA248 (100)248 (99) EA Serios39 (16)33 (13) Anemia4 (2)2 (1) Muerte1 a (<1)0 Life-threatening treatment-emergent AE6 (2)5 (2) Discontinuar27 (11)32 (13) Discontinuar por anemia5 (2)6 (2) Transfusion GR10 (4)5 (2) Seguridad: Eventos Adversos (n [%]) 70. a Sudden muerte por cardiopatia 3 semans despues de terminar el tratamiento. Poordad F et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, 2012; Barcelona, Spain. Poster EA 30% de ambos grupos anemia, neutropenia, diarrea, disgeusia, nausea, escalofrios, fatiga, cefalea, insomnio, y alopecia

71 Ribavirina Reducción de Dosis Versus EPO RVS similar (~71%) Reducir dosis es seguro El desarrollo de anemia se relaciona con > RVS ¿? No seria tan importante mantener la dosis de Ribavirina ¿? Ni el ultimo, ni el primero 71 EPO = erythropoietin; SVR = sustained virologic response. Poordad FF et al. Presented at: The International Liver Congress 2012; April 18–22, Barcelona, Spain.

72 Rol de la EPO Puede reducir la necesidad de reducción de dosis de RBV Todavia no esta demostrado su impacto en la SVR Riesgos – Trombosis – Aplasia de serie roja Costoso Trabajos randomizados con boceprevir Rol uso individualizado con actuales y futuras terapias Manejo de los efectos adversos

73 Anemia 73

74 EA específicos con DAA: ano-rectales

75 Señales y síntomas ano-rectales Relatados por primera vez con telaprevir en el PROVE1 como hemorroides Subsiguientemente relatados con varios términos, como prurito anal, incomodidad ano-rectal, y también hemorroides –El inicio ocurre más comúnmente en las primeras 2 semanas de tratamiento El mecanismo es desconocido –El telaprevir es extensivamente metabolizado y los metabolitos son excretados principalmente a través de las heces –No hubo hallazgos rectales en ninguno de los estudios toxicológicos –Ninguna asociación evidente con prurito generalizado ni erupción cutánea Data on file

76 Señales y síntomas ano-rectales 76

77 síntomas ano-rectales 77

78 síntomas ano-rectales 78

79 Manejo de los efectos adversos Universo del ensayo clínico Universo de la practica diaria Doble Terapia Triple Terapia

80 Vida Real 80

81 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis]) ptes cirróticos compensados Similar a la vida real Datos preliminares hasta semana 16 Boceprevir(159) vs Telaprevir(259) NO aleatorio Hezode et al.(1) 2012 Varones 68% Edad 57 años

82 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis]) 82 Efectos AdversosTVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% (EAS) Efectos Adversos Serios144 (48.6)61 (38.4) Discontinuación prematura77 (26.0)38 (23.9) Discontinuación por (EAS)43 (14.5)12 (7.4) Muerte6 (2.0)2 (1.3) Infección grado 3/426 (8.8)4 (2.5) Descompensación Hepática13 (4.4)7 (4.4) Hezode et al.(1) 2012

83 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis]) 83 Efectos AdversosTVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Prurito11 (3.7)1(0.6) Rash Grado 320 (6.8)0 Rash Grado 42 (0.7)0 Efectos AdversosTVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Anemia Grado 2: 8.0 a <10.0 g/dL11 (3.7)1(0.6) Anemia Grado 3/4: <8.0g/dL30 (10.1) 16 (10.1) EPO168 (56.8)105 (66.0) Transfusión45 (15.2)17 (10.7) Hezode et al.(1) 2012

84 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis]) 84 Efectos AdversosTVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Neutropenia Grado 3: 500 a <1,000 / mm 3 12 (4.0)7 (4.4) Neutropenia Grado 4: <500 / mm 3 2 (0.7)1 (0.6) Factores estimulantes de Colonias7 (2.4)6 (3.8) Efectos AdversosTVR N=296 n/% Boceprevir N=159 n/% Trombocitopenia Grado 3: 25,000 a <50, (11.8)10 (6.3) Trombocitopenia Grado 4: < (1.3) 1 (0.6) Factores estimulantes de plaquetas 5 (1.7)3 (1.9) Hezode et al.(1) 2012

85 CUPIC [Compassionate Use of Protease Inhibitors in viral C Cirrhosis]) The administration of TVR or BOC in combination with PEG-IFN alfa and RBV was associated with higher rates of SAEs and discontinuations due to SAEs in patients with compensated cirrhosis, previous relapsers and partial responders compared to the overall rates reported in the Phase III clinical trials. The CUPIC investigators concluded the patients with cirrhosis should be treated cautiously and monitored closely. 85 Hezode et al.(1) 2012

86 SILEN-C2: BID BI Sulkowski M, et al. EASL Abstract *10 ptes (14.3%) discontinuaron por rash. Adversos % PegIFN alfa-2a + RBV por peso BI mg QD (n = 76) Lead-in/BI mg QD (n = 142) Lead-in/BI mg BID (n = 70) Eventos adversos severos Eventos adversos serios Eventos adversos relacionados con discontinuacion * Rash (includo fotosensibilidad) Ictericia (bilirubina ind) Nauseas Diarrea Vomitos Manejo de los efectos adversos

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89

90 Contraindicaciones con telaprevir y boceprevir Clase Telaprevir 1 Boceprevir 2 AnsiolíticosMidazolam p.o, triazolam Alpha-1 receptor antagonistsAlfuzosina Anti-arrítmicos Amiodarona, quinidina, flecainida, propafenona, bepridil AnticonvulsivosCarbamazepina, fenobarbital, fenitoína AntimicobacterianosRifampicina Anti-histamínicosTerfenadina, astemizol AntipsicóticosPimozida Contraceptivos (oral)Drospirenona Estimulantes de la movilidad digestivaCisaprida Derivados del Erfot de centeno Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Productos herbalesErva de São João (Hypericum perforatum) Agentes reductores de lípidos (Inhibidores de la HMG-CoA redutase) Sinvastatina, lovastatina Inhibidores de la PDE-5 Sildenafil (Hipertensión arterial pulmonar) Sildenafil, tadalafil (Hipertensión arterial pulmonar) 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países

91 ClaseTelaprevir 1 Boceprevir 2 Anti-arrítmicos Lidocaína, digoxina Amiodarona, quinidina, flecaïnida, propafenona, bepridil, digoxina Antibióticos(macrolíde os) Telaprevir; claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina Claritromicina Anticoagulantes o Warfarina Anticonvulssivos Telaprevir; carbamazepina, o fenobarbital, o fenitoína Carbamazepina, fenobarbital, fenitoína: contraindicada Antidepresivos Trazodona; desipramina, escitalopram Trazodona; desipramina Antifúngicos Itraconazol; posaconazol; o voriconazol, cetoconazol, telaprevir Itraconazol; posaconazol; o voriconazol, cetoconazol, telaprevir Antigota Colchicina Antimicobacterianos Telaprevir; rifabutin Boceprevir; rifabutin Ansiolíticos/Hipnóticos Alprazolam, iv midazolam, zolpidem iv midazolam; alprazolam Bloqueadores del canal de calcio Diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipina, verapamil, anlodipina Dihidropiridina, felodipina, nifedipina, nicardipina Contraceptivos (orales) Noretindrona Etinilestradiol Drospirenona (contraindicada) Etinilestradiol Otras DDIs 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países

92 Otras DDIs (continuación) ClaseTelaprevir 1 Boceprevir 2 Corticosteroides Dexametasona sistémica: telaprevir fluticasona inhalada, budesonida Dexametasona sistémica : boceprevir fluticasona inhalada, dexametasona: Antagonista del receptor de la endotelina Bosentana HCVPeg-IFN 2a o 2b: telaprevir; ribavirina: sin efectoPeg-IFN 2b, ribavirina: sin efecto HIV ARV Efavirenz, atazanavir/r, darunavir/r, fosamprenavir/r, lopinavir/r: telaprevir, or PI Tenofovir, telaprevir Ritonavir: sin efecto potenciador PI/r: efecto desconocido Efavirenz: boceprevir Tenofovir, boceprevir Ritonavir: sin efecto potenciador Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Beta-agonistas inhalados Salmeterol Agentes reductores de lípidos (antagonistas de HMG CoA) Atorvastatina Analgésicos narcóticos/Dependencia de opioides Metadone: ningún ajuste de dosis, pero se recomienda el monitoreo clínico o metadona o buprenorfina NSAIDsNingún dato Ibuprofeno, diflunisal: boceprevir no significativo Inhibidores de la PDE-5 Sildenafil, tadalafil, vardenafil (disfunción eréctil) Sildenafil, tadalafil, vardenafil (disfunción eréctil) Inhibidor de la bomba de protones Esomeprazol: sin efectoNingún dato 1. INCIVEK (telaprevir) Prescribing Information Disponible en 2. VICTRELIS (boceprevir) Prescribing Information Disponible en Negrito: estudio realizado; Itálico: removido/no disponible en todos los países

93 Farmacología Clínica DAA: conclusiones La introducción de los inhibidores de proteasa del HCV presentará nuevos desafíos en la gestión de los pacientes infectados por HCV en la práctica clínica Es importante entender los principales principios de la farmacología clínica y DDIs y también cómo estas se aplicarán a nuevos regímenes Diversos estudios sobre la DDI fueron realizados con el telaprevir y boceprevir, mostrando que estos agentes poseen efectos variables sobre algunas de las co- medicaciones comunes debido al involucramiento de la CYP 3A4 en su metabolismo.

94

95 Sumario y Conclusiones 1.Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A; 2. Sherman KE, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):401A; 3. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011;5: Abstract PS02-04; Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: ; 6. Bacon BR, et al. N Engl J Med 2011;364: Las consideraciones adicionales con DAA incluyen principalmente - Telaprevir: 1-4 erupción cutánea, anemia - Boceprevir: 5,6 anemia, disgeusia, neutropenia Erupción cutánea:1-4 - el 50 – 55% de los pacientes tratados con esquema a base de telaprevir tuvo erupciones cutánea (20% más que con Peg-IFN/RBV) - Reacciones Adversas Cutáneas Graves (SJS, DRESS) se observaron y resolvieron con discontinuación del tratamiento Anemia: - Se incrementó con telaprevir y boceprevir - Aumento la tasa de transfusiones Antes de indicar analizar a fondo

96 ¿Disponemos de los recursos antes de iniciar un tratamiento de alta complejidad de carácter interdisciplinario? ¿Quién debe realizar el tratamiento? Regionalizar sin bajar el nivel de atención integrando a una red nacional de tratamiento. ¿Cual es el tiempo promedio entre la necesidad del recurso y su utilización? (Fármacos, interconsultas, métodos diagnósticos, laboratorios certificados). Necesidad de generar equipos altamente entrenados. ¿Es correcto iniciar el tratamiento sin los recursos potencialmente necesarios ? Controversias y dificultades

97 ¿ Qué es un programa? programa. (Del lat. programma, y este del gr. πρ γραμμα). 2. m. Previa declaración de lo que se piensa hacer en alguna materia u ocasión. 7. m. Proyecto ordenado de actividades. 8. m. Serie ordenada de operaciones necesarias para llevar a cabo un proyecto. 13. m. coloq. Ec. y Ur. Relación amorosa furtiva y pasajera. 15. m. coloq. Ur. Persona con quien se tienen relaciones sexuales pasajeras. DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA - Vigésima segunda edición Controversias y dificultades

98 plan. (De plano). 2. m. Intención, proyecto. 3. m. Modelo sistemático de una actuación pública o privada, que se elabora anticipadamente para dirigirla y encauzarla. 4. m. Escrito en que sumariamente se precisan los detalles para realizar una obra. 6. m. Relación amorosa frívola y fugaz. No cuentes conmigo, porque me ha salido un plan para esta noche. DICCIONARIO DE LA LENGUA ESPAÑOLA - Vigésima segunda edición ¿ Qué es un plan? Controversias y dificultades

99 ¿Disponemos de recursos económicos? ¿Disponemos de la voluntad política? ¿Podremos ponernos de acuerdo? Controversias y dificultades

100 Posibilidad para intercambiar opiniones entre el gobierno, los efectores y los pacientes. El tratamiento no se limita a la medicación. Manejo de efectos adversos. Monitoreo virológico. Contención del medio familiar. Articular el recurso con la necesidad. Controversias y dificultades

101 Roles diferentes un objetivo común Manejo de los efectos adversos

102 Éxito terapéutico

103 Muchas Gracias

104 Vida Real 104


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