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CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES. Parte 2.

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1 CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES. Parte 2

2 30.4 12.0 37.4 17.1 Repaso de Enfivurtide Primera droga del tipo inhibidor de entrada en ser aprobada por FDA Eficacia probada en los estudios TORO 1 y 2 Prueba de eficacia virológica probada cuando se administra en combinación con otros antirretrovirales demostrado en múltiples estudios clínicos Patients (%) 1 log 10 Desde linea de base HIV-1 RNA < 400 copias/mL ENF + TOB TOB alone 0 20 40 60 80 100 Eficacia virológica en 48 semanas de estudio con ENF en TORO 1 y 2 18.3 7.8 HIV-1 RNA < 50 copias/mL Todas las comparaciones P <.0001 Katlama C, et al. IAS 2003. Abstract LB2.

3 4/35 ENF + DRV/RTV en POWER 1 y 2 Clotet B, et al. Lancet. 2007;369:1169-1178. Pacientes (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 ENF Usado (primera vez) ENF usado (Exper) ENF No usado Todos los Pacientes DRV/RTV 600/100 mg BID Control VIH-1 RNA < 50 copias/mL a 48 semanas por subgrupos de línea de base 58 11 15 7 44 10 45 10

4 ENF + TPV/RTV en RESIST 1 y 2 TPV/RTV Control 80 0 20 40 TodosENF primera vez Pacientes con VIH-1 RNA < 50 copias/mL (%) 34.7 14.4 60 100 TodosENF primera vez 44.4 14.4 P <.0001 20.4 9.1 26.9 10.9 P <.0002 P <.0001 80 0 20 40 60 100 VIH-1 RNA < 50 copias/mL y < 400 copias/m a semana 96 por subgrupo Gazzard B, et al. Glasgow 2006. Abstract P23. Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:466-475. TPV/RTV Control Pacientes con VIH-1 RNA < 400 copias/mL (%)

5 Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB. ENF + RAL en BENCHMRK 1 y 2 + : Primer uso en TOB – : No uso en TOB Datos de eficacia total –– 020406080100 n 447 230 Eficacia por agentes en TOB ENFDarunavir + + + + – – 87 98 44 23 63 90 42 24 55 90 80 47 29 74 191 90 79 43 Raltegravir + TOB Placebo + TOB Pacientes (%) Análiis estadistico: falla virológica, se llevó a cabo hacia adelante VIH-1 RNA < 400 copias/mLa semana 16 por agentes específicos en TOB

6 clinicaloptions.com/hiv MOTIVATE 1 y 2: Cambio de media en CV a sem 24 por uso de ENF en OBR -2.02 -1.12 -2.17 -2.45 -0.97 -2.22 -2.5 -2.0 -1.5 -0.5 0 No EnfuvirtideEnfuvirtide* 73674111211350 n = MOTIVATE 2 Enfuvirtide* -2.18 -1.20 -1.31 -1.97 -2.08 No Enfuvirtide 107984912713067 n = MOTIVATE 1 -2.5 -2.0 -1.5 -0.5 0 Cambio en CV en log 10 copias/mL Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB. MVC QD + OBRMVC BID + OBRPlacebo + OBR

7 3 ENF + MVC en MOTIVATE 1 y 2 Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a. n = 3 43 35 27 61 64 32 25 36 71 ENF primera vezENF Exp/Resistente ENF primera vezENF Exp/Resistente 59108913072755910891307275 0 60 100 Pacientes (%) 20 40 80 VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL 0 60 100 Pacientes (%) 20 40 80 Placebo + TOBMVC/día+ TOBMVC/2 día + TOB Supresión viral a la semana 48 por uso de ENF

8 clinicaloptions.com/hiv 3 MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica por uso de ENF, semana 48 Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a. n = 3 43 35 27 61 64 32 25 36 71 ENF primera vezENF Exp/Resistente ENF primera vezENF Exp/Resistente 59108913072755910891307275 0 60 100 Pacientes (%) 20 40 80 VIH-1 RNA < 400 copias/mLVIH-1 RNA < 50 copias/mL 0 60 100 Pacientes (%) 20 40 80 Placebo + TOBMVC/día + TOBMVC 2 día + TOB

9 Antagonistas CCR5 en investigación

10 Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS201. PRO 140: efecto de una infusión IV de anticuerpos humanizados CCR5 Pacientes asintomáticos con virus R5 y CV VIH-1 RNA > 5000 copias/mL, Conteo de CD4+ > 250 cells/mm 3 (con nadir > 200), y sin terapia antirretroviral por 3 meses (N = 39) PRO 140 0.5 mg/kg una infusión IV (n = 10) PRO 140 2.0 mg/kg una infusión IV (n = 10) PRO 140 5.0 mg/kg una infusión IV (n = 10) Placebo (n = 9) Seguimiento 59 días 0102030405060 Día de estudio -2.0 -1.5 -0.5 0.0 0.5 Diferencia de media en VIH-1 RNA (log 10 copias/mL) *P.01 P.001 P.0001 Placebo0.5 mg/kg2.0 mg/kg5.0 mg/kg *

11 Cohen C, et al. IAS 2007. Abstract TUAB106. INCB009471: ensayo de 14 días de monoterapia con inhibidor de CCR5 en investigación INCB009471 200 mg oral /día (n = 19) Placebo (n = 4) 14 días Pacientes con virus R5 y CV 4.0 log 10 copies/mL (N = 23) Días 102030 -2.5 -2.0 -1.5 -0.5 0.0 0.5 Día 20 -1.71 Día 7 -1.14 Día 14 -1.72 Día 16 -1.81 Día 28 -0.81 Cambio en media de VIH-1 RNA (log 10 copias/mL) (SEM) PlaceboINCB009471 INCB009471 suspendido al día 14 Seguimiento 14 días

12 Otros inhibidores de entrada en investigación

13 AMD11070: Antagonista X4 XACT [2] : Estudio de monoterapia por 10-dias en pacientes NAIVE y experimentados con virus X4 detectado (N = 9 ) 4/9 Pacientes tenian 1 log 10 reduccion virus X4 * para dia 10 –3/4 tenian solamente virus R5 detectado en dia 10 –No cambios en CV o conteo CD4+ entre los 4/9 Pacientes Desarrollo de este producto fue paralizado por toxicidad hepatica 1. Saag M, et al. CROI 2007. Abstract 512. 2. Boffito M, et al. CROI 2007. Abstract 511. ACTG 5210 [1] : Estudio etiqueta abierta escalando dosis con monoterapia para 10 Pacientes sin terapia por 14 dias con virus X4 or dual/mixto. 200 mg Q12h X 20 dosis (N = 6) 3/6 tuvieron reduccion 1 log 10 en virus X4 para dia 10 –5/6 pacientes tenian virus dual/mixto en Day 10; 1 tenia R5 No cambios en CV 1 log 10 copias/mL

14 TNX-355, Anticuerpo monoclonal inhibidor de entrada: estudio de fase II Pacientes VIH positivos con experiencia en multiples clases, CV VIH-1 RNA 10,000 copias/mL, y CD4+ 50 cels/mm 3 (N = 82) TNX-355 10 mg/kg cada 2 semanas + TOB (n = 27) TNX-355 15 mg/kg cada 2 semanas + TOB (n = 28) Placebo + TOB (n = 27) En falla virológica en cualquier brazo Etiqueta abierta TNX-355 15 mg/kg cada 2 semanas + TOB nuevo semana 24semana 48 Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.

15 TNX-355: análisis de eficacia las semanas 24 y 48 Desenlace primario: diferencia de medias en CVdesde línea de base a la semana 24 (LOCF) 10 mg/kg Placebo 0 -0.5 -1.5 Diferencia de media de CV VIH-1 RNA a la semana 24 (log 10 copias/mL) *P =.003 vs placebo. P <.01 vs placebo. P <.001 vs placebo. 15 mg/kg -1.16 -0.96 -0.20 -0.14 -0.95* -0.71 Wk 24 Aumento significativo en CD4+ a la semana (~ + 50 cels/mm 3 ) TNX-355 bien tolerado; RAMs comparable con placebo Wk 48Wk 24Wk 48Wk 24Wk 48

16 Ciclo de Replicación del VIH ADN Celular ADN proviral no integrado CD 4 Fusión ADN proviral Integrado gp120 Transcriptas a Reversa Síntesis Proteica Co- receptor RNA Genómico RNA m RNA Genómico Gemación Viral Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico Entrada Inhibidores de la unión gp120-CD4 Antagonistas de co- receptores Inhibidores de Fusión 1 Transcripción Reversa Inhibidores de la Transcriptasa Reversa 2 Figura 1

17 Ciclo de Replicación del VIH ADN Celular ADN proviral no integrado CD 4 Fusión ADN proviral Integrado gp120 Transcriptas a Reversa Síntesis Proteica Co- receptor RNA Genómico RNA m RNA Genómico Gemación Viral Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico Entrada Inhibidores de la unión gp120-CD4 Antagonistas de co- receptores Inhibidores de Fusión 1 Transcripción Reversa Inhibidores de la Transcriptasa Reversa 2 Integración Inhibidores de la Integrasa 3 Figura 1

18 Inhibidores de la Integraci ó n del ADN viral Inhibidores de la Integrasa MK-0518 Inhibici ó n de la enzima Integrasa Fase III GS-9137 Inhibici ó n de la enzima Integrasa Fase II Inhibidores de la Integración del ADN viral

19 RALTEGRAVIR. ISENTRESS INVIMA mayo 2008

20 Tratamiento pacientes – naïve (n = 198) con VL > 5000 copias/mL y CD4+ > 100 cels/mm 3 aleatorizado a una de 4 dosis de RAL (100, 200, 400, 600 mg dia) o EFV (600 mg dia) con TDF + 3TC [1] La dinámica viral, de la segunda fase del estudio puede decaer aceleradamente con RAL [2] 1. Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104. 2. Murray JM, et al. IAS 2007. Abstract TUAB103. Desenlaces, % RAL 100 mg (n = 39) RAL 200 mg (n = 40) RAL 400 mg (n = 41) RAL 600 mg (n = 40) EFV 600 mg (n = 38) VL < 400 copias/mL Semana 2495859895 Semana 489785989087 VL < 50 copias/mL Semana 248785939592 Semana 48858388 87 Protocolo 004: Raltegravir vs Efavirenz en el tratamiento de Pacientes - Naive

21 1.- Porque fue selecionda la dosis de 400 mg? Raltegravir 400 mg dos veces al día fue muy eficaz y generalmente bien tolerado en los estudios de fase III (dosificado sin tener en cuenta a la alimentación en todos los estudios clínicos) Respecto a la interacción medicamentosa los estudios demuestran sólo impacto modesto sobre los parametros PK de raltegravir ante fuertes inductores de UGT1A1. En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, la experiencia clínica indica que no es necesario ajustar la dosis (ritonavir, Efavirenz, etravirina

22 Protocolo 004: RAL Asociado con menores efectos sobre lipidos vs EFV RAL bien tolerado sin toxicidad asociada a las dosis –Vertigo, cefalea, y pesadillas mas frecuentes con EFV Colesterol total, LDL, trigliceridos no aumentados por RAL Cambio medio basal, mg/dL (mmol/L) RAL* 100-600 mg dia (n = 160) Efavirenz 600 mg dia (n = 38) Valor p Total-HDL -0.59-0.47.52 Colesterol -2.3 (-0.06)+20.7 (+0.53)<.001 LDL-colesterol -7.5 (-0.19)+3.0 (+0.08).016 Trigliceridos -1.0 (-0.01)+49.5 (+0.56).068 *Todas las dosis RAL combinadas. Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104.

23 Resistencia al inhibidor de la integrasa y resistencia cruzada Protocolo 004: FV en 5 receptores RAL (3%) [1] –3 con mutaciones de integrasa no detectadas –1 N155H + M184M/I/V –1 N155H + otras mutaciones (V151I, D232D/N, G163G/R) Reportes separados de dos pacientes con FV a elvitegravir (EVG)/RTV, con respuesta durante las primeras semanas del cambio a RAL [2] –Sugiere altos niveles de resistencia cruzada entre los primeros dos inhibidores de integrasa –Paciente: 1= N155H y 3 = otras mutaciones de FV (VL: 840 copies/mL) en EVG/RTV –Recuperó la supresión viral (< 50 copies/mL) tras la adicion de DRV/RTV a RAL –Paciente: 2 tiene Q148R y 4 otras mutaciones de la integrasa como VF (VL: 10,700 copias/mL) en EVG/RTV –No se ha podido recuperar la represión tras la adición de DRV / RTV a RAL 1. Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104. 2. DeJesus E, et al. IAS 2007. Abstract TUPEB032.

24 Protocolo 005: Raltegravir + OBR en pacientes con tres clases de resistencia viral Raltegravir 200 mg BID + OBR* (n = 43) Raltegravir 400 mg BID + OBR* (n = 45) Raltegravir 600 mg BID + OBR* (n = 45) Semana 48 *Pacientes recibiendo de manera abierta raltegravir 400 mg dia. Despues y hasta la semana 24 terapia de doble enmascaramiento. La duracion media de la fase doble enmascarada fue de 40 semanas para el grupo de raltegravir y 24 semanas para el grupo placebo. Pacientes con tres clases de resistencia viral, VIH-1 RNA > 5000 copias/mL y CD4+ conteo celular > 50 cells/mm 3 (N = 178) Placebo + OBR* (n = 45) Raltegravir 400 mg dia + OBR* (n = 100) Doble enmascarado Fase abierta* Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. Semana 24 Aleatorizado, doble enmascarado, placebo controlado, estudio fase IIb *DRV/RTV no fue disponible para uso en OBR

25 Protocolo 005: Resultados semana 48 ITT, NC = F 0248121624324048 Semanas 0 20 40 60 80 100 VIH-1 RNA < 50 copias/mL (%) No. de pacientes 43 42 45 44 45 434137 454344 454243 4543 -50 0 50 100 150 200 Cambio en el conteo CD4+ (cells/mm 3 ) No. de pacientes 0248121624324048 PlaceboRaltegravir 400 mg diaRaltegravir 200 mg diaRaltegravir 600 mg diaD Semanas Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. Basales para VFs Enmascarado Enmascarado y abierto Enmascarado Enmascarado y abiertol

26 Protocolo 005: Resultados semana 48 ITT, NC = F 0248121624324048 Semanas 0 20 40 60 80 100 HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) No. de pacientes 43 42 45 44 45 434137 454344 454243 4543 -50 0 50 100 150 200 CD4+ Cell Count Change (cells/mm 3 ) No. de pacientes 0248121624324048 PlaceboRaltegravir 400 mg diaRaltegravir 200 mg diaRaltegravir 600 mg dia Semanas Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. Basales para FVs Enmascarado Enmascarado y abiertol Enmascarado Enmascarado y abiertol

27 Protocolo 005: Resistencia Raltegravir 38 (29%) de 133 receptores RAL en fase doble enmascarada VF (rechazo o falla para alcanzar VIH-1 RNA < 400 copias/mL) Datos de genotipos disponibles para todas las 38 fallas Mayoría (35/38) tenían mutaciones de la integrasa confiriendo resistencia a raltegravir –Vías de mutación N155 o Q148 presentadas en 34/35 – 2 mutaciones presentes en 31/35 pacientes –Q148H/G140S combinación mas común (n = 13) Factores asociados con probabilidad de mutación reducida al fracaso. –VIH-1 RNA 100,000 copias/mL –Primera vez de uso de ENF en OBR –Puntaje de susceptibilidada fenotipica > 0 Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713.

28 BENCHMRK 1 y 2: Raltegravir (MK-0518) en pacientes experimentados a TARV Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB. Raltegravir 400 mg twice daily + OBR* BENCHMRK-1 (n = 232) BENCHMRK-2 (n = 230) Placebo + OBR* BENCHMRK-1 (n = 118) BENCHMRK-2 (n = 119) VIH-infectados, resistente triple-clase, HIV-1 RNA > 1000 copias/mL BENCHMRK-1 (N = 350) (Europa, Asia/Pacifico, Peru) BENCHMRK-2 (N = 349) (Norte, Sur America) *antiretrovirales permitidos en OBR. Desenlace primario: Semana 16 Duracion Planeada: Semana 48 Estudios fase III aleatorizados, doble enmascaramiento con placebo controlado. Desenlace primario: RNA HIV-1, conteo células CD4+, y eventos adversos en semana 16

29 BENCHMRK-1 y 2: Raltegravir Tratamiento pacientes experimentados Pacientes infectados con VIH con tres clases de resistencia y VIH-1 RNA > 1000 copias/mL (BENCHMRK-1: N = 352; BENCHMRK-2: N = 351) Placebo + OBR* (BENCHMRK-1: n = 118; BENCHMRK-2: n = 119) Raltegravir 400 mg dos veces dia + OBR* (BENCHMRK-1: n = 232; BENCHMRK-2: n = 230) Seguimiento planeado: Semana 156 Inclusion de darunavir y tipranavir permitidas. Análisis actual: Semana 48 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.

30 BENCHMRK-1 y 2: Desenlaces virológicos e immunológicos a la semana 48 BENCHMRK-1 Semana 48 [1] RAL + OBR (n = 232) Placebo + OBR (n = 118) Valor p VIH-1 RNA < 50 copias/mL (NC = F), %6531<.001 VIH-1 RNA < 400 copias/mL (NC = F), %7436<.001 Cambios medios en conteo CD4+ vs valores de base, cels/mm 3 12049<.001 BENCHMRK-2 Semana 48 [2] RAL + OBR (n = 230) Placebo + OBR (n = 119) Valor p VIH-1 RNA < 50 copias/mL (NC = F), %6034<.001 VIH-1 RNA < 400 copias/mL (NC = F), %7138<.001 Cambio medio en valor de CD4+ cell vs valores basales, cells/mm 3 9840<.001 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.

31 BENCHMRK-1: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 02 Pacientes (%) 60 40 0 Semanas Raltegravir* n = Placebo* n = 100 80 20 81216243240484 118 117118 232231 230229232229 118 230 118 231 33% P <.001 62% 31% P <.001 65% Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved.

32 BENCHMRK-2: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 02 60 40 0 Semanas 100 80 20 81216243240484 119 118119 230228227230229 224 119 228 119 228 36% P <.001 62% 34% P <.001 60% Pacientes (%) Raltegravir* n = Placebo* n = Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved.

33 BENCHMRK-1 y 2: CV < 50 c/mL a la semana 48, total y por PSG, PSF Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. Grupo de pacientes Pacientes con VL < 50 c/mL, % RAL + OBRPlacebo + OBR Todos los pacientes64 (n = 443)34 (n = 228) GSS y basales 045 (n = 112)3 (n = 65) 167 (n = 166)37 (n = 92) 275 (n = 158)59 (n = 68) PSS y basales (número de agentes con actividad plena, FC < menor a punto de corte) 051 (n = 65)2 (n = 44) 161 (n = 137)29 (n = 69) 271 (n = 221)48 (n = 108) PSS at basales (numero de agentes con actividad completa o parcial, FC < mayor a punto de corte) 052 (n = 33)8 (n = 12) 148 (n = 71)13 (n = 54) 270 (n = 313)43 (n = 153)

34 BENCHMRK-1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48, en conjunto y por PSG 0 GSS: 65 166 68 Raltegravir 443 112 158 20406080100 0 1 2 n Porcentaje de pacientes 228 92 64 34 45 3 37 67 59 75 Placebo Total 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved. Subgrupo

35 BENCHMRK 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia Análisis Parcial Eventos adversos y de laboratorio en grupos raltegravir + OBR Vs placebo + OBR Fracaso virologico: raltegravir vs placebo: 76 (16%) vs 121 (51%) 41 Pacientes raltegravir con análisis de genotipo: 9 no mutaciones en integrasas; 32 tenían 1 mutacion en integrasa Fracaso Raltegravir fue asociado con 1 de 2 vías geneticas : N155H or Q148K/R/H Mutaciones adicionales en las dos vías –N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M) –Q148K/R/H + (G140S/A, E138K) –Puede existir otras vías eg, Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R) Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

36 BENCHMRK-1 y 2: Fracaso virológico y resistencia en la semana 48 Falla virológica generalmente asociada con mutaciones como Q148 o N155, en combinación con al menos alguna otra mutación. Falla virológica*: BENCHMRK-1: n = 50; BENCHMRK-2: n = 48 –Falla virológica definida como – 400 c/mL a la semana 16 o falla –> 1 log 10 VIH-1 RNA a través de nadir o > 400 c/mL de nadir después de respuesta de < 400 c/mL (en 2 mediciones consecutivas 1 semana) 1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.

37 BENCHMRK 1 y 2: Raltegravir (MK-0518) en pacientes experimentados a TARV Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB. Raltegravir 400 mg twice daily + OBR* BENCHMRK-1 (n = 232) BENCHMRK-2 (n = 230) Placebo + OBR* BENCHMRK-1 (n = 118) BENCHMRK-2 (n = 119) VIH-infectados, resistente triple-clase, HIV-1 RNA > 1000 copias/mL BENCHMRK-1 (N = 350) (Europa, Asia/Pacifico, Peru) BENCHMRK-2 (N = 349) (Norte, Sur America) *antiretrovirales permitidos en OBR. Desenlace primario: Semana 16 Duracion Planeada: Semana 48 Estudios fase III aleatorizados, doble enmascaramiento con placebo controlado. Desenlace primario: RNA HIV-1, conteo células CD4+, y eventos adversos en semana 16

38 BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 copias/mL (ITT, NC = F) Raltegravir + OBRPlacebo + OBR P <.001 en semana 16 Semanas 0248121624 0 20 40 60 80 100 BENCHMRK-2 77% 43% 229 69 128 119 230 119 n = Semanas Pacientes con RNA VIH-1 < 400 copias/mL (%) P <.001 en semana 16 0248121624 0 20 40 60 80 100 BENCHMRK-1 77% 41% 230 81 158 118 232 118 n = Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

39 BENCHMRK 1 y 2: VL < 50 copias/mL (ITT, NC = F) Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB. Raltegravir + OBRPlacebo + OBR BENCHMRK-1 P <.001 en semana 16 62% 36% Semanas 0248121624 BENCHMRK-2 229 69 128 119 230 119 n = 0 20 40 60 80 100 P <.001 en semana 16 61% 33% Semanas 0248121624 230 81 158 118 232 118 n = 0 20 40 60 80 100 Pacientes con RNA VIH-1 < 50 copis/mL (%)

40 BENCHMRK 1 y 2: CV < 400 c/mL y Semana 16 por Agentes Especificos en TOB + : Primer uso in OBR – : No uso en OBR Denos Eficacia Total –– 020406080100 n 447 230 Efficacia por Agentes en OBR EnfuvirtideDarunavir + + + + – – 44 23 42 24 80 47 191 90 98 90 74 79 87 63 55 29 43 Raltegravir + TOB Placebo + TOB Pacientes (%) Analisis estadistico : Fracaso virologico continuó. Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

41 BENCHMRK 1 y 2: CV < 400 c/mL en Sem 16 por FSS/GSS de TOB (FSS) 0 1 2 o más (GSS) 0 1 2 or mas 62 44 141 68 222 110 111 63 170 93 159 70 020406080100 n 447 230 87 61 76 57 85 89 79 5 41 57 10 43 71 43 Raltegravir + TOB Placebo + TOB Pacientes (%) Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB. Datos Eficacia Total Analisis estadistico : Fracaso virologico continuó.

42 BENCHMRK 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia Análisis Parcial Eventos adversos y de laboratorio en grupos raltegravir + TOB Vs placebo + TOB Fracaso virologico: raltegravir vs placebo: 76 (16%) vs 121 (51%) 41 Pacientes raltegravir con análisis de genotipo: 9 no mutaciones en integrasas; 32 Tenían 1 mutacion en integrasa Fracaso Raltegravir fue asociado con 1 de 2 vías geneticas : N155H or Q148K/R/H Mutaciones adicionales en las dos vías –N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M) –Q148K/R/H + (G140S/A, E138K) –Puede existir otras vías eg, Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R) Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

43 Protocolo 005: Raltegravir + TOB en pacientes con virus resistentes a tres clases de medicamentos Raltegravir 200 mg 2 día + TOB* (n = 43) Raltegravir 400 mg 2 día + TOB* (n = 45) Raltegravir 600 2 día + TOB* (n = 45) Semana 48 *Pacientes que recibieron raltegravir 400 mg 2 veces día, etiqueta abierta después de por lo menos 24 semanas de terapia doble ciego. La duración media de la fase doble ciego fue de 40 semanas para los grupos raltegravir y 24 para placebo. Pacientes con resistencia a tres clases, VIH-1 RNA > 5000 copias/mL y conteo de CD4+ > 50 cells/mm 3 (N = 178) Placebo + TOB* (n = 45) Raltegravir 400mg 2 día + TOB* (n = 100) Fase doble ciego Fase etiqueta abierta* Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. semana 24 Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de rango de dosis, fase IIb *DRV/RTV no estaba disponible para su uso en TOB

44 Protocolo 005: resultados semana 48 ITT, NC = F 0248121624324048 semana 0 20 40 60 80 100 VIH-1 RNA < 50 copias/mL (%) No. de pacientes contribuyentes 43 42 45 44 45 434137 454344 454243 4543 -50 0 50 100 150 200 Cambio en el conteo de CD4+ (cells/mm 3 ) No. de pacientes contribuyentes 0248121624324048 PlaceboRaltegravir 400 mg 2 díaRaltegravir 200 mg 2 díaRaltegravir 600 mg 2 día semana Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. L[inea de base prospectiva para FV Doble-ciego solo Doble-ciego + etiqueta abierta Doble ciego + etiqueta abiertal Doble-ciego solo

45 Protocol 005: resultados semana 48 ITT, NC = F 0248121624324048 semana 0 20 40 60 80 100 VIH-1 RNA < 50 copias/mL (%) No. de pacientes contribuyentes 43 42 45 44 45 434137 454344 454243 4543 -50 0 50 100 150 200 Cambio en el conteode CD4+ (cells/mm 3 ) No. de pacientes contribuyentes 0248121624324048 PlaceboRaltegravir 400 mg 2 díaRaltegravir 200 mg 2 díaRaltegravir 600 mg 2 día semana Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713. Línea de base prospectiva para FV Doble ciego solo Doble ciego + etiqueta abierta Doble-ciego solo Doble ciego +etiqueta abiertal

46 Protocol 005: resistencia a Raltegravir 38 (29%) de los 133 recibiendo RAL en La fase doble ciego, tuvieron falla virológica (rebote o falla en alcanzar CV VIH-1 RNA < 400 copies/mL) Datos de genotipificación disponibles para los 38 casos La mayoría (35/38) tenían mutaciones de la integrasa que les conferían resistencia a raltegravir –Vía de mutación N155 o Q148 presente en 34/35 – 2 mutaciones presentes in 31/35 pacientes –Q148H/G140S fué la combinación más frecuente (n = 13) Factores asociados con probabilidad reducida de mutaciones en el fracaso –VIH-1 RNA 100,000 copias/mL –Uso por primera vez de ENF en el TOB –Clasificación de susceptibilidad fenotípica > 0 Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713.

47 Inhibidor de Integrasa Elvitegravir (GS-9137) en Pacientes Experimentados Pacientes HIV-infectados; CV 1000 copias/mL; Conteo células CD4+; 1 mutación IP (N = 278) *OBR = NRTIs ± ENF (NNRTI fue excluido TPV yDRV permitido despúes semana 16. Descontinuado en semana 16 por DMSB. Estratificado por ENF en OBR Sem 24 Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. Sem 16 Elvitegravir/RTV 125/100 mg + OBR* (n = 73) Elvitegravir/RTV 50/100 mg + OBR* (n = 71) CPI/RTV + OBR* (n = 63) Estudio fase II (determinado dosis), aleatorizado, parcialmente enmascarado (dosis de elitegravir) –Desenlace primario: Tiempo promedio ponderado de cambio en ARN VIH de línea basal a semana 24 (DAVG 24 ). Elvitegravir/RTV 20/100 mg + OBR* (n = 71)

48 Elvitegravir: Análisis desenlace primario Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. GSS = 0 para NRTIs por 50% de Pacientes; media 11 mutaciones de proteasa Primer uso de ENF en 17% a 26% de Pacientes En brazo CPI, 49% incluído DRV; 27% incluído TPV Brazos Elvitegravir 50-mg y125-mg reunieron criterios de no inferioridad DAVG 24 vs CPI Brazo Elvitegravir 125-mg demostró disminución significativa en media de RNA HIV-1 en Semanas 16 y 24 vs CPI Elvitegravir 50 mg (n = 71) Elvitegravir 125 mg (n = 73) Promedio ponderado en el tiempo Δ de línea basal a semana 24 (DAVG 24 ) en HIV-1 RNA *Pairwise comparison vs CPI/RTV. Δ VL en Wk 24 (DAVG 24 ) CPI (n = 63) -1.2 -1.4 -1.7 -2.0 -1.6 -1.2 -0.8 -0.4 0 P =.27* P =.02* semana 16 HIV-1 RNA < 50 copias/mL,% CPI30 Elvitegravir 50 mg38 Elvitegravir 125 mg40

49 Elvitegravir: Eventos Adversos y Resistencia Eventos adversos similares al IP comparador [1] Resistencia en loci 66 y 92 2] Potencial resistencia cruzada con raltegravir in vitro; Significancia clínica? 1. Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. 2. Jones G, et al. CROI 2007. Abstract 627.

50 0 0 Elvitegravir 125 mg: Cambio de CV en línea basal por actividad de OBR *Datos de Pacientes con elvitegravir 125 mg después de la adición de un IP se excluyerón. Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. Elvitegravir 125 mg sin drogas activas en OBR (n = 26) Elvitegravir 125 mg con 1 NRTI activa o primer uso de ENF (n = 47)* 4812162024 -2 -2.1 -0.7 P <.001 semana Cambio medio de línea basal en log 10 HIV-1 RNA, copias/mL 2 -3

51 Elvitegravir en pacientes experimentados Pacientes VIH positivos con VIH-1 RNA 1000 copias/mL, cualquier conteo de CD4+ y 1 mutación para IP (N = 278) CPI/RTV + OBR* (n = 63) *TBO = INTRs ± ENF (INNTRs excluidos). TPV y DRV permitidos después de semana 16. Descontinuado a la semana 16 por DMSB. Elvitegravir/RTV 20/100 mg + OBR* (n = 71) Elvitegravir/RTV 50/100 mg + OBR* (n = 71) Elvitegravir/RTV 125/100 mg + OBR* (n = 73) Estratificado por ENF en TOB Semana24 Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract H-714. Semana 16 Estudio aleatorizado, con control activo, parcialmente ciego (dosis de elvitegravir), de fase II, para búsqueda de dosis –Desenlace primario: cambio en el tiempo promedio desde línea de base en VIH RNA durante 24 semanas (DAVG 24 )

52 Elvitegravir 125/100 mg: DAVG total y con ENF primera vez Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract H-714. -1.2 -1.7 -1.5 -2.5 -1.6 -2.6 P =.02 P =.03 Cambio promedio en VIH-1 RNA (log 10 copias/mL) DAVG tras 24 semanas total DAVG tras 16 semanas Primera vez ENF DAVG tras 24 semanas Primera vez ENF EVG/RTV 125/100 mgCPI/RTV 0 -3.0 -2.0 1.0 2.0

53 Elvitegravir 125/100 mg: respuesta virológica por agentes activos en TOB Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract 714. Datos de pacientes despúes de adicionar IP fueron excluidos No agentes activos en TOB (n = 26) 1 INTR activo sin primera vez de ENF (n = 28) Primera vez de ENF ± INTRI activo (n = 19) 04812162024 -3 -2 0 -0.7 -1.7 -2.9 P <.03 P <.02 P <.0001 semana Cambio promedio en VIH-1 RNA desde línea base (log 10 copias/mL) No TOB activo 1 INTR activo* 2 INTR activos* primera Vez ENF 0 25 50 75 100 15 30 44 P =.04 74 P =.0001 VIH-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 16 (%) *sin primera vez de ENF. Con o sin INTR activo.

54 Ciclo de Replicación del VIH ADN Celular ADN proviral no integrado CD 4 Fusión ADN proviral Integrado gp120 Transcriptas a Reversa Síntesis Proteica Co- receptor RNA Genómico RNA m RNA Genómico Gemación Viral Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico Entrada Inhibidores de la unión gp120-CD4 Antagonistas de co- receptores Inhibidores de Fusión 1 Transcripción Reversa Inhibidores de la Transcriptasa Reversa 2 Integración Inhibidores de la Integrasa 3 Maduración y Ensamblaje Inhibidores de la proteasa Inhibidores de maduración 4

55 PA-457Impide la formaci ó n del precursor p24 a partir de p25 Fase II Inhibidores de la Integración del ADN viral

56 Ensayo fase II/III etiqueta abierta, aleatorizado, controlado, con análisis primario a la semana 96 Interleucina-2 3 ciclos de 4.5 MIU 2 veces día por 5 días a las semanas 0, 8 y 16* (n = 65) Observacion (n = 63) *cuarto ciclo opcional a la semana 24 si el conteo de CD4+ era dos veces menor que el valor de la línea de base; 1 o 2 ciclos adicionale desde semanas 48-80 si los CD4+ eran 1.2 veces menores a la línea de base. INTERSTART: Interleucina-2 previo a HAART en pacientes no tratados Pacientes (or 6 sin HAART), conteo de CD4+ entre 300-500 cels/mm 3 (N = 128) Molina J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718. Seguimiento hasta la semana 96

57 INTERSTART: Tasa de fracaso menor en el brazo de interleucina-2 Desenlace hasta semana 96Interleucina-2 (n = 65) Observación (n = 63) Fracaso,* %36 61 Causa de fracaso, n Conteo CD4+ < 300 cels/mm 3 1828 Inicio de HAART46 Evento definitorio de SIDA02 Muerte11 Molina J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718. *Fracaso definido como conteo CD4+ < 300 cels/mm 3, inicio de HAART, evento definitorio de SIDA o muerte. P =.006 vs observación. La interleucina 2 aumenta el conteo de CD4+ (+51 vs -64 cels/mm 3 ; P <.0001) sin afectar la carga viral en plasma (VIH-1 RNA) La interleucina retrasa significativamente el tiempo hasta el inicio de HAART


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