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Hepatitis C Jorge Daruich Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires GEDyT.

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Presentación del tema: "Hepatitis C Jorge Daruich Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires GEDyT."— Transcripción de la presentación:

1 Hepatitis C Jorge Daruich Hepatología - Hospital de Clínicas Universidad de Buenos Aires GEDyT

2 Hepatitis C El virus Epidemilogía Historia natural Diagnóstico Tratamiento

3 E1/E2 Envoltura lipídica RNA Cápside (core) Hepatitis C. El virus

4 Capacidad para persistir en el huésped HCV. Características 3NC 5NC NS3NS2CE2E1NS4ANS4B NS5B NS5A p7 Familia Flaviviridae, género Hepacivirus Virus RNA monocatenario con polaridad (+) Hepatotrópico primario Capacidad replicativa en células linfoides Producción ( viriones/día) – VT ½ : 2.7 h Mecanismo patogénico: inmunomediado y directo A Neumann. Science J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

5 Hepatitis C y enfermedad crónica Evasión de la Respuesta Inmune Variabilidad genómica Baja inmunogenicidad Interacción de proteínas virales Infección extrahepática Mecanismos de persistencia A Neumann. Science 1998 J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

6 HCV. Genotipos P Simmonds Clado 1 HCV - 1 HCV - Tr NZLI JK049 EUKI 480 JK045 EUHK2 HC – G9 HCV - J ED43 HC-J8 3a 5a 1c 1a 1b4a 2b 2a Clado 2 Clado 3 (G 3 y 10) Clado 5 Clado 6 (G 6,7,8,9,11) HC-J6 BEBEt 3b 6a 2c Clado 4

7 HCV. Genotipos en la Argentina Genotipos HCV en infecciones crónicas Técnica INNO LiPA II - (n=963) J Daruich y col. AAEEH 1999 G1G No 1

8 Hepatitis C. Los hechos Infectados crónicos: millones (~3 % de la población) Riesgo de cronicidad: % Riesgo de cirrosis: ~20% a los 20 años ~30% a los 30 años Mortalidad vinculable a cirrosis: 2–5%/año Incidencia de HCC en cirrosis: 1 – 7%/año Curación: ~55%

9 Anti HCV. Prevalencia en Bancos de Sangre Anti HCV (+) Centros Donantes O Fay y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH Anti HCV (+) (%)

10 FuenteN Prevalencia Estudios por demanda espontánea en población general: FAPLHE (1996) ( 1 ) % CTSP ( ) ( 2 ) % CABA (1996) ( 3 ) % Salta (2000) ( 4 ) % Estudios en población general: Derqui, Bs. As. (2003) (5) % Estudios por demanda espontánea en poblaciones con sospecha de elevada endemicidad: O´Brien, Bs. As. 1999) (6) 1817 (79% de la población) 5.6% Weelright, Santa Fe (2004) (7) 1814 (31% de la población) 4.9% 1- Hospitales: Clínicas, Ramos Mejía y Méndez (Bs. As.) 2- Sur de Santa Fe y Entre Ríos (Gualeguay). 3- Argerich, Muñiz, Udaondo, y Malbrán (Bs. As.). 4- Hospitales del Milagro (Salta) y Muñiz y Malbrán (Bs. As.). 5- O¨Flaherty y col. AAEEH Soria y col, AAEEH 2001 ). 7- Bessone y col., AAEEH HCV. Prevalencia en la Argentina

11 Hepatitis C. Vías de transmisión Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) A- Transfusional Riesgo transfusional: 1/ (prevalencia: 0,001%) Eficiencia: 67% (min 45 – max 100) B- Drogadicción endovenosa Prevalencia: 33 – 67% Eficiencia: elevada Inhalatoria: % C- Transmisión nosocomial Procedimientos invasivos: FCC, cirugía, diabéticos Eficiencia: baja

12 Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) C- Transmisión sexual Prevalencia: 0,4 – 28% Eficiencia: baja (variable) Riesgo Tipo de práctica Número de parejas Duración D- Transmisión vertical Coinfección HIV: % Eficiencia: baja (<10%) E- Otras vías de transmisión Parenterales no aparentes: convivientes (30)% Esporádicas: 10 – 40% Hepatitis C. Vías de transmisión

13 HCV. Transmisión sexual Mayor prevalencia en promiscuos sexuales Homosexuales: 4-8% Baja prevalencia en parejas sexuales estables Parejas de hemofílicos (Argentina<0,3%) Thomas DL, Lemon SM. Infectious Diseases and Their Etiologic Agents. Chapter 143, Hepatitis C, J Rey y col. AAEEH Fundación de la Hemofilia Argentina, C Vandelli y col. Am J Gastroenterol 2004; 99: Transmisión poco eficaz Monógamos 0.37/1000 personas-año Baja prevalencia en trabajadoras sexuales Trabajadoras sexuales: <1%

14 Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19) C- Transmisión sexual Prevalencia: 0,4 – 28% Eficiencia: baja (variable) Riesgo Tipo de práctica Número de parejas Duración D- Transmisión vertical Coinfección HIV: % Eficiencia: baja (<10%) E- Otras vías de transmisión Parenterales no aparentes: convivientes (30)% Esporádicas: 10 – 40% Hepatitis C. Vías de transmisión

15 Drogadicción: IV, nasal, bucal y/o anal, Transfusión y/o transplante de órganos sólidos antes de..., Concentrado de factores de la coagulación antes de 1987, Hemodiálisis, Infección HIV y/o HBV, Hepatopatías agudas o crónicas, Hemodonantes negativos con receptores que evolucionan con hepatitis C, ¿Cuándo investigar hepatitis C? Centers for Disease Control and Prevention. En: June, Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

16 ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

17 ¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Centers for Disease Control and Prevention. En: June, Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,

18 ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

19 Hepatitis C Nacidos entre 1945 y ,2%

20 ¿Cuándo se piensa en una hepatitis C? ¡Cuando hay antecedentes!

21 ¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Con aminotransferasas normales o elevadas Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Centers for Disease Control and Prevention. En: June, Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

22 ¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Hipertransaminasemia, Centers for Disease Control and Prevention. En: June, Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Nacidos entre 1945 y 1965.

23 ¿Cuándo investigar hepatitis C? Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas, Nacidos de madres HCV (+), Trabajadores de la salud, Encarcelados, MSM, promiscuos, Pareja de paciente anti HCV (+), Vivir en áreas sin precauciones universales, Hipertransaminasemia, Centers for Disease Control and Prevention. En: June, Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV, Nacidos entre 1945 y 1965.

24 ¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT elevada Investigar enfermedad hepática Spradling PR et al. CID 2012:55;

25 ¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT elevada Investigar enfermedad hepática Spradling PR et al. CID 2012:55;

26 ¿Cuándo investigar hepatitis C? ALT x2VN inicialmente Spradling PR et al. CID 2012:55; HBV estudiado en 42,2%: HBsAg (+) 1,7% HCV estudiado en 43,9%: Anti HCV (+) 8,7%

27 ¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C? Poblaciones sin o con riesgo... Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

28 ¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

29 GRUPO ETARIO TOTAL DS % DS ANTI HCV + ANTI HCV+ (%) ANTES 1945 G ,943030, G234373,43471,37 DESPUÉS 1965 G ,633080,57 TOTALES Rey J et al. AAEEH 2013.

30 ¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

31 Anti HCV (EIA) Manifestaciones clínicas HCV RNA (PCR) Aminotransferasas (ALT) Ecografía abdominal Biopsia hepática Antecedentes Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales

32 Gretch DR. Hepatology 1997;26(Suppl 1):43S-47S. AAEEH. Consenso HCV, 2000 Hepatitis C. Diagnóstico anti HCV (EIA 3) Sensibilidad y especificidad: 95% Falsos negativos: inmunosuprimidos anti HCV (RIBA 3) Prueba suplementaria Costosa y utilidad escasa HCV RNA (PCR) Confirma infección Sensibilidad y especificidad: >95%

33 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA)

34 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías

35 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías

36 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) ALT

37 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-) ALT Anti HCV HCV RNA Otras causas

38 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (+) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías

39 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) Anti HBc / HBs Ag Otras etiologías ALT Anti HCV HCV RNA Otras causa s

40 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) ALT Anti HCV HCV RNA (-) Otras causa s

41 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) ALT Anti HCV HCV RNA (-) HCV RNA Otras causas (-) Repetir en 3 – 6 meses

42 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) ALT Anti HCV HCV RNA (-) HCV RNA Otras causas (-)(+) Repetir en 3 – 6 meses

43 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) ALT Anti HCV HCV RNA (-) HCV RNA Otras causas (-)(+) Repetir en 3 – 6 meses (+)

44 ¿Cómo investigar hepatitis C? Anti HCV (ELISA) (-)(+) ALT Anti HCV HCV RNA (-) HCV RNA Otras causas de hepatopatías (-)(+) Repetir en 3 – 6 meses (+)

45 ¿Cuándo investigar HCV con ALT elevada? En todos los casos Otras causas

46 Diagnóstico Título anti-HCV ALT Norm al años meses HCV RNA Clínica (-) Anti HCV (+) ALT (+/-) HCV RNA (+) Hepatitis Crónica Síntomas Hepatitis crónica C

47 Hepatitis C Diagnóstico títul o anti- HCV ALT NormalNormal años meses HCV RNA Clínica (-) Anti HCV (-) ALT (-) HCV RNA (+) Hepatitis Aguda Síntomas

48 ALT. ¿Es útil estudiarla? No tanto como antes, pero aún es útil ¿correlación con actividad necroinflamatoria? ALT persistentemente normal: histología leve, aunque... NO SIEMPRE Útil para monitorear la terapia antiviral No muestra correlación con el grado de fibrosis

49 Anti HCV (EIA) Manifestaciones clínicas HCV RNA (PCR) Aminotransferasas (ALT) Ecografía abdominal Biopsia hepática Antecedentes Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales

50 Hepatitis C. Biopsia hepática y terapia Riesgo de lesión hepática Necesidad de biopsia Terapia Grupo etario BajoModeradaProbable Niños - jóvenes ModeradoAlta Según fibrosis Adultos ElevadoAlta Según lesión Ancianos

51 ¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C? Poblaciones sin o con riesgo... Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

52 HCV. Manifestaciones hepáticas HCV

53 HCV. Manifestaciones hepáticas

54 HCV HCV. Manifestaciones hepáticas

55 HCV HCV. Manifestaciones hepáticas

56 HCV. Manifestaciones extrahepáticas

57

58 Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17. HCV. Manifestaciones extrahepáticas A- Asociación Fuerte (Por prevalencia y patogenia) - Crioglobulinemia mixta B- Asociación débil (Mayor prevalencia que en los controles aunque con datos insuficientes) - DM - Gammapatía monoclonal - Porfiria cutánea tarda - Liquen plano - ITP - Síndrome de Sjogren - Linfoma NH - Trastornos neurocognitivos

59 Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17. HCV. Manifestaciones extrahepáticas C- Asociaciones que requieren confirmación - Tiroiditis de Hashimoto - Cáncer de tiroides - Síndrome Sicca/CREST - DM - Nefropatía no CM - Ateroesclerosis aórtica - Alveolitis fibrosante - GNF membranosa/proliferativa - Mieloma múltiple - LES - Uveítis/pancreatitis - S. de Guillian Barre

60 Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17. HCV. Manifestaciones extrahepáticas D- Asociaciones (Observaciones) anecdóticas - Psoriasis - Poliartrititis crónicas - Artritis reumatoidea - Poliarteritis nodosa - Fibromialgia - Urticaria crónica - Prurito crónico - Vitiligo - Úlcera de Mooren - Disfunción eréctil - Poli/dermatomiosistis - Síndrome de Bechet - Neuropatía central - Neuropatía periférica - Pseudo sarcoma de Kaposi - Miocardiopatía - Eritema necrolítico acral - Trastornos neurocognitivos - S. de fatiga crónica

61 ¿Existe una asociación real entre el HCV y las MEH o este diagnóstico simultáneo es sólo una coincidencia? ¿Tiene el HCV un rol etiológico en el desarrollo de las MEH? ¿Son las MEH verdaderas enfermedades autoinmunes? HCV. Manifestaciones extrahepáticas

62 Hepatitis Crónica C Genotipo 1. Tratamiento en pacientes naive.

63 Tratamiento actual de la hepatitis C. Genotipos 2 y 3 Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140: SVR (%) PEG IFN + RBV 24 S Buenos respondedores al tratamiento

64 Terapia guiada por la respuesta en pacientes con HCV-2 y 3

65 Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007;357: Diago M, et al. Hepatology 2010;51: RVS en RVR (%) Global n= n= 458 P= RVS en pacientes con HCV-2/3 con respuesta viral rápida 16 S 24 S

66 EASL HCV Guideline RGT in HCV 2/3 patients HCV RNA Wk0412 Neg (RVR) Pos Pos < 2 log drop or positive at Wk 24 Neg (EVR) Stop Tx 48 wks of therapy wks of therapy* 24 wks of therapy Pos > 2 log drop but negative thereafter (DVR) Risk factors (fibrosis, IR) * Marginally less effective due to higher relapse rates, especially for G3 with high HCV RNA level. EASL Guideline HCV J Hepatol 2011;55:

67 En pacientes con HCV 2 y 3 la terapia dual con PEG IFN + RBV es la recomendada en la actualidad Terapias cortas pueden ser consideradas en una minoría de pacientes altamente seleccionados Pacientes con cirrosis no deberían incluirse en un esquema de terapia guiada por la respuesta intratratamiento Terapia actual en pacientes con HCV 2 y 3. Conclusiones

68 Hepatitis C Avances terapéuticos en HCV-1 RVS (%) IFN 24S IFN 48S 100 PEG+RBV 48S IFN+RBV 24S PEG+RBV+ AAD TGR IFN+RBV 48S CUAD McHutchison JG,1998. Poynard T, Zeuzem S, Lindsay KL, Manns MP, Fried M, Hadziyannis SJ, 2004.

69 Tratamiento en pacientes sin terapia previa

70 BOC y TVR, inhibidores de la proteasa HCV NS3/4A Aprobados (FDA y EMEA) en asociación con PEG IFN alfa 2a o 2b-RBV BOC (Fase 3) SPRINT-2 : näive HCV-1 SPRINT-2 : näive HCV-1 RESPOND-2: HCV-1 NR (Respondedores parciales y RR) RESPOND-2: HCV-1 NR (Respondedores parciales y RR) TVR (Fase 3) ADVANCE: Näive HCV-1 ADVANCE: Näive HCV-1 ILLUMINATE: TGR en näive HCV-1 ILLUMINATE: TGR en näive HCV-1 REALIZE: HCV-1 NR (null responders, RR y Respondedores parciales) REALIZE: HCV-1 NR (null responders, RR y Respondedores parciales) Boceprevir y Telaprevir

71 Conclusiones Hepatitis aguda C con HCV RNA detectable en S12 debe iniciar monoterapia con PEG IFN durante 24S (RVS ~90%) Hepatitis crónica C genotipos 2 y 3 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV durante 16S a 48S (RVS ~80%) Hepatitis crónica C genotipo 1 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV + Telaprevir o Boceprevir durante 24/28S a 48S (RVS 35% en NR a 67-85% en naïve o RR) RVS = Curación


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