Paciente VIH con Infección Oportunista IV encuentro GESIDA Alicante, 15-17 de noviembre de 2007 Agradecimiento organizadores: Junta Directiva de Gesida,

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1 Paciente VIH con Infección Oportunista IV encuentro GESIDA Alicante, 15-17 de noviembre de 2007
Agradecimiento organizadores: Junta Directiva de Gesida, especialmente Pepe López Aldeguer y Ximo Portilla Dr. Sergio Reus Unidad de Enfermedades Infecciosas Hospital General Universitario de Alicante

2 Enfermedades asociadas a SIDA: a propósito de un caso
Historia Natural de la infección por VIH Manejo conjunto de infecciones oportunistas y TARGA: Interacciones Indicación de los moderadores: que los casos sean “docentes” para colegas sin mucha experiencia, por lo que no deben ser difíciles.

3 Paciente con infección por VIH estadio B3 con pancitopenia

4 2005 Infección VIH B3 Homosexual
CD4 < 200 durante los últimos 3 años Herpes genital, Moluscum contagiosum Rechazo de tratamiento Pancitopenia grave, megalias, adenopatías y placas cutáneas violáceas

5 Pruebas diagnósticas Leishmaniasis Kaposi Linfocitos CD4: 30/mm3
CVP-VIH cop Serología de leishmania: 1/640 Aspirado de médula ósea PAAF de adenopatía Biopsia cutánea Leishmaniasis Kaposi

6 DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO Leishmaniasis GlucantimeR Sarcoma de Kaposi
Estadio T0I1S1 Infección VIH C3 TRATAMIENTO GlucantimeR Profilaxis 2ª TARGA (FTC-TDF-EFV) Leishmaniasis (Guía Gatell 2007): Profilaxis: - Primaria: no indicada - Secundaria: Glucantime i.m. /mes o Ambisome 3-5 mg/kg/2-4 sem. Tratamiento: - Glucantime i.m. 3-4 sem o Ambisome 4 mg/kg/d, 10 dosis.

7 EVOLUCIÓN 4-6º mes Empeoramiento de las citopenias
Progresión del sarcoma de Kaposi: Piel: linfedema, afectación oral HDA (melenas), HDB, anemia ferropénica Afectación pulmonar Fracaso inmunovirológico del TARGA: CD4 69 CVP cop (descenso < 2 log) Kaposi (Gatell 2007) 50% afec. Visceral: la más f. ID y colon. Tb gg, pulmón, hígado, corazón y cerebro. TARGA: Se considera fracaso si la CVP no es indetectable al 6º mes. Conveniencia de test de resistencias en pacientes naive

8 Pruebas diagnósticas Aspirado de médula ósea y biopsia
Inflamación granulomatosa Colonoscopia Kaposi + leishmanias Gastroscopia TC Broncoscopia Test de R R a 3TC/EFV Ausencia leishmanias M. avium Kaposi PMO es no diagnóstica por lo que se realiza Bx médula ósea, que muestra inflamación granulomatosa muy intensa, sin células neoplásicas y sin microorganismos por tinción (Giemsa, PAS y Ziehl). Colono: “Angiodisplasias”, que no se Bx. Nódulo en recto, cuya Bx muestra pólipo hipeplásico infiltrado por Kaposi y Leishmanias. Lesiones en íleon que parecen Kaposi pero cuya biopsia muestra sólo Leishmania. Broncoscopia: aspecto típico del Kaposi: no suele requerir Bx, pq además puede sangrar.

9 Biopsia colon Pólipo hiperplásico Histiocitos con leishmanias Kaposi

10 TC tórax La distribución peribroncovascular es muy típica y frecuente en el Kaposi, y no en otras neoplasias o infecciones oportunistas.

11 ¿? DIAGNÓSTICO Leishmaniasis Kaposi M. avium
Fracaso GlucantimeR Kaposi Progresión M. avium VIH avanzado mal controlado TRATAMIENTO Amfotericina B liposomal Profilaxis 2ª Doxorrubicina liposomal Con G-CSF Claritro+ETB+Levo/RFB ¿TARGA ÓPTIMO? ¿? Doxo liposomal en SK-sida: - Toxicidad más f. neutropenia: reducir dosis o asociar G-CSF - Miocardiopatía posible con dosis acumulada de por vida > 450 mg/m2. Hacer ecocardio

12 ¿TARGA ÓPTIMO? DIAGNÓSTICO Leishmaniasis Kaposi MAI
Fracaso GlucantimeR Kaposi Progresión MAI VIH avanzado mal controlado TRATAMIENTO Amfotericina B liposomal Profilaxis 2ª Doxorrubicina liposomal Con G-CSF Claritro/Azitro+ETB+RFB ¿TARGA ÓPTIMO? Doxo liposomal en SK-sida: - Toxicidad más f. neutropenia: reducir dosis o asociar G-CSF Miocardiopatía posible con dosis acumulada de por vida > 450 mg/m2. Hacer ecocardio MAI (Gatell 2007): RFB añadida a Claritro-ETB aclara antes la bacteriemia, mejora la supervivencia y disminuye la aparición de R. Azitromicina es igual de eficaz que claritro.

13 Leishmaniasis visceral Efecto la profilaxis secundaria sobre recidivas
RR 0.85 P=0.01 Leishmaniasis in HIV: relapse and mortality in 228 episodes Pasquau et al. EJCMID 2005; 24: 411 Cohorte retrospectiva de 228 primeros episodios de LV en 155 pacientes El episodio inicial se trató generalm. Con Glucantime (89%). HAART no salió como factor de protección (PERO NO DEFINEN BIEN LA VARIABLE. Parece toma de HAART en el momento de la recidiva. Además la mayoría de pacientes son de la era pre-TARGA). NOTA: otros estudios también sugieren que la profilaxis 2ª es necesaria en la LV, sobretodo si no se recuperan los CD4. Como sólo hay 1 ensayo clínico (N=17 ambisome vs placebo), no se pueden hacer recomendaciones. Efficacy of liposomal amphotericin B for secondary prophylaxis of visceral leishmaniasis in HIV N=17 VIH con al menos 1 episodio de LV y que recibieron profilaxis 2ª con Ambisome Pauta: tras un tto inicial de Ambisome 4 mg/kg/d 5 días seguidos de 1 vez por semana, 5 semanas (total 10 dosis, 40 mg/kg). Profilaxis 2ª: 5 mg/kg cada 3 sem. Todos reciben TARGA Recidivas: 9, tras un sgto mediano de 14 meses (5-44). Probabilidad de recidiva a los 12 meses: 21%. Similar a una cohorte histórica de proxilaxis 2ª con Glucantime mensual (figura 1). La principal diferencia entre los pacientes que recidivan y los que no, es la cifra de CD4: los que recidivan suelen tener <100 de forma persistente. En los pacientes en que fracasa la profilaxis 2ª, plantearse que puede aparecer resistencia a la amfotericina. Pasquau et al. EJCMID 2005; 24: 411 Molina I et al. JAC 2007; 60, 837–842

14 ¿TARGA ÓPTIMO? DIAGNÓSTICO Leishmaniasis Kaposi M. avium
Fracaso GlucantimeR Kaposi Progresión M. avium VIH avanzado mal controlado TRATAMIENTO Amfotericina B liposomal Profilaxis 2ª Doxorrubicina liposomal Con G-CSF Claritro/Azitro+ETB+RFB ¿TARGA ÓPTIMO? Doxo liposomal en SK-sida: - Toxicidad más f. neutropenia: reducir dosis o asociar G-CSF Miocardiopatía posible con dosis acumulada de por vida > 450 mg/m2. Hacer ecocardio MAI (Gatell 2007): RFB añadida a Claritro-ETB aclara antes la bacteriemia, mejora la supervivencia y disminuye la aparición de R. Azitromicina es igual de eficaz que claritro.

15 Antraciclinas liposomales (Gatell 2007):
Doxo lipo- (Caelyx): 20 mg/m2/3 sem Dauno lipo- (Daunoxome) 40 mg/m2/2 sem Paclitaxel (Taxol), Docetaxel (Taxotere) e Irinotecan: Mielotoxicidad tb.

16 Sarcoma de Kaposi: respuesta a doxorrubicina liposomal (+ HAART)
Response to Liposomal Doxo (Caelyx) of HIV with Kaposi receiving HAART Nuñez et al. HIV Clin Trials 2001; 2: 429 Estudio prospectivo no comparativo Ver definiciones del tipo de respuesta Duración del tto: 7 meses (mediana) (rango 0-21 meses) Seguimiento medio 12 meses (rango 1-28 meses) Nuñez et al. HIV Clin Trials 2001

17 ¿TARGA ÓPTIMO? DIAGNÓSTICO Leishmaniasis Kaposi M. avium
Fracaso GlucantimeR Kaposi Progresión M. avium VIH avanzado mal controlado TRATAMIENTO Amfotericina B liposomal Profilaxis 2ª Doxorrubicina liposomal Con G-CSF Claritro/Azitro+ETB+RFB ¿TARGA ÓPTIMO? Doxo liposomal en SK-sida: - Toxicidad más f. neutropenia: reducir dosis o asociar G-CSF Miocardiopatía posible con dosis acumulada de por vida > 450 mg/m2. Hacer ecocardio MAI (Gatell 2007): RFB añadida a Claritro-ETB aclara antes la bacteriemia, mejora la supervivencia y disminuye la aparición de R. Azitromicina es igual de eficaz que claritro.

18 M. avium complex bacteriemia en VIH Tratamiento
Supervivencia Claritro-Etambutol-Rifabutina Claritro-Etambutol P=0.02 EC randomizado abierto. N= 160 VIH con bacteriemia por MAC. 3 ramas: claritro-ETB, claritro-RFB o claritro-ETB-RFB. Durante 48 semanas. Tiempo mediano hasta aclarar bacteriemia con pauta de 3 fármacos: 16 semanas. Sandford: En pacientes que no evolucionan bien, añadir 1-2 fármacos activos frente al MAI: cipro, amika, clofacimina. Los fracasos del tto pueden ser por toxicidad, resistencia del MAI o niveles plasmáticos infraterapéuticos (rifabutina baja la claritro). Benson CA et al. CID 2003

19 ¿TARGA ÓPTIMO? DIAGNÓSTICO Leishmaniasis Kaposi M. avium
Fracaso GlucantimeR Kaposi Progresión M. avium VIH avanzado mal controlado TRATAMIENTO Amfotericina B liposomal Profilaxis 2ª Doxorrubicina liposomal Con G-CSF Claritro/Azitro+ETB+RFB ¿TARGA ÓPTIMO? Doxo liposomal en SK-sida: - Toxicidad más f. neutropenia: reducir dosis o asociar G-CSF Miocardiopatía posible con dosis acumulada de por vida > 450 mg/m2. Hacer ecocardio MAI (Gatell 2007): RFB añadida a Claritro-ETB aclara antes la bacteriemia, mejora la supervivencia y disminuye la aparición de R. Azitromicina es igual de eficaz que claritro.

20 TARGA óptimo del paciente problema
Evitar mielotóxicos (AZT) Considerar resistencias Considerar interacciones con IP e no análogos: Claritromicina Rifabutina Utilizar un fármaco s.c. por problemas frecuentes con la ingesta (HDA): T20

21 Interacciones Efavirenz
Con Claritromicina: 35% AUC Efavirenz 40% AUC Claritro 40% Exantema Con Rifabutina: = AUC Efavirenz 35% Rifabutina CONTRAINDICADO Ajustar dosis RFB ( mg/d)

22 Interacción LPV/r - Rifabutina
Disminuir dosis de Rifabutina: 150 mg/48h Variabilidad interindividual alta: monitorizar niveles plasmáticos de rifabutina. LPV/r no interacciona con Azitro ni Claritro.

23 Tratamiento del paciente Amfotericina B liposomal 4 mg/kg /2 sem Doxorrubicina liposomal 20 mg/m2 /2-3 sem Pentamidina inhalada mensual Ddi LPV/r T20 Azitromicina Etambutol Levo Rifabutina (/48h)

24 Seguimiento 18 meses CD4+ 100-180/mm3
Ausencia de Leishmania y M. avium en médula ósea Kaposi en remisión: Mejoría lesiones cutáneas y desaparición de las orales Ausencia de hemorragias digestivas / a. ferropénica Desaparición infiltrados pulmonares

25 Respuesta a Doxorrubicina liposomal (+ TARGA) Kaposi cutáneo

26 Respuesta a Doxorrubicina liposomal Kaposi Pulmonar
Pre-QT PostQT Aparte de la mejoría pulmonar, hay gran aumento de partes blandas (ganancia de peso)

27 ¿Cuál es el pronóstico del paciente
¿Cuál es el pronóstico del paciente? VIH C3 que no recupera CD4+ ¿Aparecerán nuevas enfermedades definitorias de sida? ¿Progresarán las que ya tiene?

28 Probabilidad de enfermedad definitoria de sida tras 6 meses de TARGA según CD4 y CVP al 6º mes
AIDS-related opportunistic illnesses ocurring after initiation ofpotent antiretroviral therapy N=2410 VIH (Swiss HIV cohort study), entre Sgto mínimo 15 meses tras el inicio de TARGA. Ledergerber B et al. JAMA 1999

29 Leishmaniasis visceral Efecto del TARGA sobre recidivas
Cohorte retrospectiva Tiempo libre de recidiva tras primer episodio de LV TARGA Estudio de cohorte retrospectiva en el Clínico de Barcelona N=45. No TARGA Tortajada et al. JAIDS 2002; 30: 364

30 Leishmaniasis visceral: Recidivas durante profilaxis secundaria con Ambisome®
No recidivan los que recuperan CD4+ Recidivan (CD4<100) Efficacy of liposomal amphotericin B for secondary prophylaxis of visceral leishmaniasis in HIV N=17 VIH con al menos 1 episodio de LV y que recibieron profilaxis 2ª con Ambisome Pauta: tras un tto inicial de Ambisome 4 mg/kg/d 5 días seguidos de 1 vez por semana, 5 semanas (total 10 dosis, 40 mg/kg). Profilaxis 2ª: 5 mg/kg cada 3 sem. Todos reciben TARGA Recidivas: 9, tras un sgto mediano de 14 meses (5-44). Probabilidad de recidiva a los 12 meses: 21%. Similar a una cohorte histórica de proxilaxis 2ª con Glucantime mensual (figura 1). La principal diferencia entre los pacientes que recidivan y los que no, es la cifra de CD4: los que recidivan suelen tener <100 de forma persistente. En los pacientes en que fracasa la profilaxis 2ª, plantearse que puede aparecer resistencia a la amfotericina. Molina I et al. JAC 2007; 60, 837–842

31 Effect of HAART on survival among HIV-associated Kaposi
Cohorte observacional de homo/bisexuales (MACS). N=5622 N=287 VIH con Kaposi. Pre-HAART Int J Cancer 2002

32 AIDS related Kaposi’s Sarcoma: New Prognostic Factors in HAART era
SK pulmonar N=211 pac VIH con SK. De ellos, 31 SK pulmonar. TODOS los pacientes recibieron HAART. 69 pac recibieron QT variada Nasti G et al. J Clin Oncol 2003

33 M. avium complex Interrupción del tratamiento/profilaxis 2ª
La interrupción del tratamiento del MAC es segura con 2 condiciones: Tras > 1 año de tratamiento antimicobacteriano Tras TARGA con >100 CD4+ y CVP-VIH indetectable No son EC. Aberg: estudio prospectivo NO randomizado. Recidiva 1 de 48 pac. a los que se suspende el tto antimicobacteriano con > 80 CD4. Sgto mediano: 77 sem. Shafran: retrospectivo. N=52. Aberg JA et al. JID 2003 Shafran SD et al. Ann Intern Med 2002

34 Planteamiento general de la enfermedades oportunistas
TARGA eficaz (CVP-VIH suprimida) ¿Y si no suben los CD4? ¿IL-2? IL2 sc TARGAsólo EC randomizado y controlado pero abierto. N=159 en 3 ramas: sólo HAART, HAART+IL-2 iv, o bien HAART + IL2-sc. Todos eran naive, con CD4 basales , y el HAART se basaba en IP. Sto 72 sem: - Mediana de aumento de CD4: 102, 459 y 312/mm3 respectivamente. - Disminución de enf definitorias de sida (p<0.05) ACTG 328. Mitsuyasi R et al, Arch Intern Med 2007

35 CONCLUSIONES Tratamiento de enfermedades asociadas al sida
Hay que luchar por los pacientes que debutan con sida por muy deteriorados que estén Sarcoma de Kaposi M. avium Leishmaniasis visceral + Tratamiento antirretroviral

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37 Riesgo de sida y muerte en el paciente con inmunodepresión grave Mi paciente llevaba 3 años con < 200 CD4+ y sin tratamiento: ¿Qué riesgo tenía de sida y muerte?

38 Probabilidad acumulada de SIDA en pacientes con < 200 CD4 según CVP: pre-HAART
CD4<200 y CVP 70% N=522. Cohorte iniciada en 1988 con sgto medio de 8 años Figure 1.—Kaplan-Meier curves of cumulative probabilities for AIDS and for death due to infectious disease by 4 strata of plasma HIV-1 viral load for 3 strata of CD4+ cell count, the AIDS Link to Intravenous Experiences (ALIVE) study, Baltimore, Md, There were significant linear trends by viral load in all strata of CD4+ cell count (P=.02 for AIDS within a CD4+ cell count <0.20x109/L [<200/µL]; P =.003 for infectious disease death within a CD4+ cell count <0.20x109/L; and P =.0001 for all other categories). 3 Años JAMA. Vlahov D et al Vol. 279 No. 1, 1998

39 Probabilidad acumulada de MUERTE en pacientes con < 200 CD4 según CVP: pre-HAART
CD4<200 y CVP 40% Figure 1.—Kaplan-Meier curves of cumulative probabilities for AIDS and for death due to infectious disease by 4 strata of plasma human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) viral load for 3 strata of CD4+ cell count, the AIDS Link to Intravenous Experiences (ALIVE) study, Baltimore, Md, There were significant linear trends by viral load in all strata of CD4+ cell count (P=.02 for AIDS within a CD4+ cell count <0.20x109/L [<200/µL]; P =.003 for infectious disease death within a CD4+ cell count <0.20x109/L; and P =.0001 for all other categories). (In A and D, there were no HIV-infected individuals with a CD4+ cell count of <0.20x109/L who had undetectable viral load [<500 copies/mL].) 3 Años JAMA. Vlahov D et al Vol. 279 No. 1, 1998

40 ¿Cuáles son las enfermedades definitorias de sida más frecuentes y con qué cifras de CD4+ se presentan?

41 Incidencia de enfermedades definitorias de SIDA en homosexuales (pre-TARGA)
Cohorte de 4883 pacientes, seguidos entre 1982 y 1995. Seguimiento medio: 28 meses Mocroft A et al. Ann Intern Med 1998

42 CD4+ count at the time of the development of opportunistic disease
Boxplot of the median (line inside the box), first quartile (bottom of the box), third quartile (top of the box), and mean (asterisk) Can = Candida esophagitis; CMV = cytomegalovirus infection; Crp = cryptosporidiosis; Cry = cryptococcal meningitis; DEM = acquired immunodeficiency virus dementia complex; HSV = herpes simplex virus infection; HZos = herpes zoster; KS = Kaposi sarcoma; MAC = Mycobacterium avium complex bacteremia; NHL = non-Hodgkin lymphoma; PCP = primary Pneumocystis carinii pneumonia; PCP2 = secondary Pneumocystis carinii pneumonia; PML = progressive multifocal leukoencephalopathy; Tox = Toxoplasma gondii encephalitis; WS = the wasting syndrome Moore, R. D. et. al. Ann Intern Med 1996;124:

43 ¿Cuál es el pronóstico tras una Infección Oportunista si no utilizo TARGA?

44 Survival after Opportunistic Diseases in HIV: pre-HAART
Moore, R. D. et. al. Ann Intern Med 1996;124:

45 Leishmaniasis Visceral en VIH: Supervivencia
Supervivencia media: 1 año Leishmaniasis in HIV: relapse and mortality in 228 episodes Pasquau et al. EJCMID 2005; 24: 411 Periodo : la mayoría de pacientes pre-TARGA. Pasquau et al. EJCMID 2005; 24: 411

46 ¿Cuál es el efecto del tratamiento antirretroviral sobre:
Linfocitos CD4+ Riesgo de Infecciones oportunistas Mortalidad

47 TARGA: evolución de CD4+ con CVP suprimida
Estudio observacional de la cohorte del Johns Hopkins Hospital. N=655 VIH con HAART y CVP indetectable. Sgto mediano: 46 meses. Ascenso mediano de CD4 274/mm3. Se ve cómo si inicio HAART con muy pocos CD4 no lograré normalizarlos. Moore RD. CID 2007; 44: 441

48 Survival After AIDS-Defining Opportunistic Infection by Year of Diagnosis, United States
TARGA Horizontal dotted line indicates median survival; vertical dotted line, proportion surviving beyond 24 months for all cohorts. Number of OI AIDS cases diagnosed each year used to calculate survival probabilities: 5391 in 1984; 10 096 in 1985; 16 105 in 1986; 24 073 in 1987; 29 575 in 1988; 34 678 in 1989; 37 876 in 1990; 42 731 in 1991; 44 565 in 1992; 38 688 in 1993; 35 981 in 1994; 32 010 in 1995; 24 952 in 1996; and 17 984 in 1997. Lee ML et al. JAMA, vol. 285 No. 10, March 14, 2001

49 Incidencia de enfermedades oportunistas tras inicio de TARGA
Ledergerber B. et al JAMA 1999; 282: 220

50 Probabilidad acumulada de enfermedad definitoria de sida tras inicio de TARGA según CD4 basal
Ledergerber. JAMA 1999

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52 Clasificación pronóstica del SK ACTG Oncology Committee
piel y/o ganglios y/o oral leve T1 Ulceración/edema piel Oral extensa, visceral I I0: CD4> I1: CD4 <150 S S0: No historia de infec oportunista No síntomas B Karnosfsky > 70 S1 Clasificación del ACTG, validada en J Clin Oncol 1997; 15: 3085 ¿Es válida con TARGA?

53 AIDS related Kaposi’s Sarcoma: New Prognostic Factors in HAART era
T1S1 Clasificación pronóstica de los ACTG para el SK es de 1988 y fue validada en un estudio de 1997 por Krown et al (J Clin Oncol 1997; 15: 3085). Es de la era pre-HAART. ¿Sigue valiendo esa clasificación en la era HAART (desde 1996)?: Nasti G et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2876: SÓLO la combinación T1S1 identifica a pacientes con mal pronóstico: el nivel basal de CD4 NO aporta nada al pronóstico La afectación pulmonar por SK sigue siendo de muy mal pronóstico Nasti G et al. J Clin Oncol 2003; 21: 2876:

54 Prognostic index for AIDS-associated Kaposi HAART era
Escala pronóstica: Edad > 50 años Otras IO Kaposi como enfermedad definitoria de sida Incremento CD4 con TARGA Stebbing J et al. Lancet 2006; 367: 1495 Curiosamente la afec. Pulmonar NO era factor de mal pronóstico en el multivariante. El tipo de HAART (IP vs ITINAN) NO fue factor pronóstico. Stebbing J et al. Lancet 2006; 367: 1495

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56 Moore, R. D. et. al. Ann Intern Med 1996;124:633-642
Incidence of and CD4+ Associated with Opportunistic Infection and Cancer in HIV-Infected Patients* Moore, R. D. et. al. Ann Intern Med 1996;124: