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Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Montse Tuset Servicio de Farmacia Hospital.

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1 Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Nuevos antirretrovirales e interacciones farmacocinéticas Montse Tuset Servicio de Farmacia Hospital Clínic i Universitari Barcelona Montse Tuset Servicio de Farmacia Hospital Clínic i Universitari Barcelona Taller sobre tratamiento de la infección tuberculosa. VIH y Tuberculosis. Casos importados. UITB-2003 Taller sobre tratamiento de la infección tuberculosa. VIH y Tuberculosis. Casos importados. UITB-2003 Barcelona, 27 y 28 de Octubre 2003.

2 v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir, tipranavir Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir, tipranavir Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

3 NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleósidos EMTRICITABINA (FTC, Coviracil®) ITIAN derivado del 3TC activo frente a VIH y VHB Prolongada vida media intracelular administración c/24h Potencia superior a 3TC Perfil de resistencias similar a 3TC ã Eliminación renal ã Bajo potencial de interacciones metabólicas

4 CAPRAVIRINA Activa in vitro frente a algunas cepas resistentes a otros ITINN Estudio en fase II en pacientes con fracaso previo a ITINN capravirina/NEL/2 ITIAN. Estudios suspendidos por toxicidad (vasculitis en perros). Resultados alentadores porque en la fase abierta no mostró resistencia cruzada (el 70% de las cepas resistentes continuaron siendo sensibles a capravirina después de meses). No se ha observado toxicidad en humanos. ã Metabolismo sustrato e inductor del citocromo P450 NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI no análogos de nucleósidos

5 v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: Capravirine IP: atazanavir, tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: Capravirine IP: atazanavir, tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

6 Citocromo P450

7 NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: Inhibidores de la proteasa TIPRANAVIR (PNU ) ã Metabolizado por CYP3A4/substrato glicoproteína-P Uso de RTV para mejorar su farmacocinética ã Inductor del CYP3A4 y glucuronidación>> Interacciones metabólicas. Rifampicina/rifabutina podrían reducir sus concentraciones Tipranavir puede reducir las conc. de rifabutina y etionamida

8 Atazanavir (BMS ) ãmetabolizado por CYP3A4 e inhibidor moderado CYP3A4) 3 n=30 voluntarios sanos rifabutina 150 mg c/24h ATV 600 mg c/24h o 400 mg +/- RTV 100 mg c/24h con una comida ligera ATV AUC > Sin cambios ATV 400 mg c/24h x 2 ATV 600 mg c/24h x 3 ATV/RTV 400/100 c/24h rifabutina AUC ----->x2,5 (versus rifabutina 300 mg c/24h) Utilizar la misma dosis de ATV y reducir rifabutina a <150 mg c/24h (Agarwala S. Abst#445. CROI 2002) New antiretrovirals (III) Atazanavir + Rifamicinas

9 v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir,tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación ITIANs: emtricitabina ITINN: capravirine IP: atazanavir,tipranavir. Inhibidores de la fusión: T-20 v Actualización. Comunicaciones de interés v Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

10 Se confirma su bajo riesgo de interacciones metabólicas –In vitro: no es un substrato del citocromo P-450. –ausencia de interación con –SQV/r –RTV –Rifampicina T-20 (enfuvirtide) Boyd M. Abst#541. CROI Su farmacocinética no se modifica en presencia de IR (datos de un paciente) Leen C. Abst#191. Glasgow 2002.

11 v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

12 ITIAN Rifampicina y rifabutina aumentan la glucuronidación 32% niveles AZT con rifabutina 47% niveles AZT levels con rifampicina posiblemente niveles ABC ITIAN Rifampicina y rifabutina aumentan la glucuronidación 32% niveles AZT con rifabutina 47% niveles AZT levels con rifampicina posiblemente niveles ABC Rifamicinas-3ITIANs Relevancia clínica incierta Parece prudente usar rifabutina con combinaciones de 3 ITIANs Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

13 NUEVOS ANTIRRETROVIRALES: ITI análogos de nucleótidos TENOFOVIR ã Eliminación renal contraindicado con nefrotóxicos TBC: aminoglucósidos probenecid puede reducir su eliminación renal ã ¿Riesgo de IT a otros niveles? 25% AUC atazanavir AUC ddI

14 v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP v Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP v Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

15 * Datos preliminares # En pautas que no lleven IP

16 horas Efavirenz (µg/ml) Pacientes > 50 kg EFV 600 mg EFV 800 mg + R Pacientes < 50 kg EFV 600 mg EFV 800 mg + R EFV 600 mg + R Rifampicina + EFV n=24 Lopez-Cortes LF et al. Abst#32. CROI 2001 Lopez-Cortes LF et al. Abst#895. CROI 2003 Datos eficacia/seguridad apoyan estas dosis (n=52)

17 Rifabutina + EFV Lewthwaite P. Abst# 851. IAS Paris Manchester 5/5 pacientes con niveles EFV subterapéuticos Liverpool TDM database 430 muestras EFV +Rifampicina (n=65) +Rifabutina (n=31) 600 mg/día (n=9) 800 mg/día (n=52) 1000 mg/día (n=4) 600 mg/día (n=21) 800 mg/día (n=8) 1000 mg/día (n=2) sin rifamicinas(n=334) Niveles EFV 1543 ng/ml 1844 ng/ml 1181 ng/ml % Cmin subterap 30% 17% 55% Monitorizar niveles plasmáticos

18 0 n=10 SIDA+TBC rifampicina 600 mg c/24h AUC NVP 31% ( máx 41.6%); 36% Cmáx; 21% Cmin(ns) Sin cambios AUC Rifampicina NVP Cmin ref. 4, 5 1,9 mcg/mL NVP Cmin menor valor 1, 06 mcg/mL IC 50 WT mcg/mL Los autores sugieren que que no es necesario aumentar la dosis de NVP. (Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28: ) Rifampicina + NVP (I) > x 40 n=5 TARV incluyendo NVP 200 mg c/12h n=5 sin TARV

19 Rifampicina + NVP (II) 0 Estudio español multicéntrico observ. retrosp. (7 hosp) n=27 ( CD4 104 cél/mm 3 ; CV copias/ml). TARV: NVP 200 mg c/12h + 2 ITIAN Tuberculostáticos: RFP 600 mg/día (+ INH) x 9m + PZN x2m. Resultados: (Oliva J. AIDS 2003;17:637-8) pérdidas seguim. 100% curación TBC 74% CV<400 c/mL CD cél/mm 3 2 stop rifamp x toxicidad (hepatitis) 4 stop NVP x toxicidad 60% naive

20 Rifampicina + NVP Niveles bajos de NVP incluso en ausencia de rifampicina !! 541pacientes que iniciaban:CV<200 copias/mL EFV 411 (45% naive a ITINN) 56% NVP 130 (92% naive a ITINN)28% EFV: Cmin entre 1.1 y 5 mg/L NVP: entre 3 y 8 mg/L Peytavin G. [abstract nº 4.1]. 4th Int.Workshop on Clin Pharmacology of HIV Therapy. Cannes, France, March sem Cmin subterapéuticas Ref ANRS Franc: 50% 10%

21 (Ribera E. J Acquir Immune Defic Syndr 2001;28: ) Rifampicina + NVP (III) NVP 200 mg c/12h (n=5) +rifampicina 600 mg/día. NVP: valores referencia Cmin recomendada: 3.4 mcg/mL

22 v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP v Conclusiones v Nuevos antirretrovirales en investigación v Actualización. Comunicaciones de interés Rifamicinas Rifamicinas-ITIAN Rifamicinas- ITINN Rifamicinas- IP v Conclusiones Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos Nuevos antirretrovirales y sus interacciones con los fármacos antituberculosos

23 * Moreno S et al. AIDS 2001;15: # SQV+RTV400/400 mg BID may be used with rifampin (standard dose) (Veldkcamp AI et al. Clin Infect Dis 1999;29:1586) or rifabutin 150 mg 2 times/week (Gallicano K et al. Clin Pharmacol Ther 2001;70: ). Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:7-12.

24 Rifampicina + IDV/RTV ? 0 Rifampicina 600 mg c/24h x1semana+ IDV/RTV 800/100 mg Estudio con dosis única IDV/r: 81% AUC IDV, 89% AUC RTV (de Gast. Abst# nd Int Workshop on Clin Pharmacol HIV Ther 2001). Estudio con dosis múltiples en 6 pacientes IDV/r 800/100 mg c/12h mg rifampicina c/24h: 87% Cmin IDV, 94% Cmin RTV. (Justesen U. Abst# 542. CROI 2003). Asociación contraindicada NO

25 Rifampicina + SQV/RTV? (Veldkamp AI. CID 1999;29:1586.) Pac 1 SQV600 mg c/8h + rifampicina 600 mg c/24h Pac 2 SQV/RTV 400/400 mg c/12h + rifampicina 600 mg c/24h Pac 3 SQV/RTV 1000/100 mg c/12h + rifampicina 450 mg c/24h Referencia (n=7) SQV/RTV 400/400 mg c/12h SQV/RTV 1000/100 mg c/12h eficaz y seguro a las 36s (n=14) (Toibaro J. Abst# 894. IAS Paris 2003) Sí

26 Rifampicina + SQV/RTV 1600/200 mg QD ---> En estudio Buenos resultados iniciales en 17 pacientes naive TARVcon TBC. (Ribera E. Abst#ThPeB7280. XIV Int AIDS Conf 2002). Rifampicina + SQV/RTV? + SQV/RTV c/24? Rifampicina + SQV/RTV? + SQV/RTV c/24? Sí

27 0 LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) ã Metabolizado por CYP3A > RTV mejora PK ã Inhibidor CYP3A4>2D6 ã Inductor de la glucuronidación y algunos isoenzimas del CYP > Riesgo de interacciones metabólicas Rifamicinas + LPV/RTV

28 0 LOPINAVIR/ritonavir (Kaletra®) Rifabutina x5.7 AUC rifabutina+metabolito Adjustar dosis rifabutina: 150 mg 3 veces/semana Algunos autores proponen 150 mg/día. ( Bonora S. Abst#263. IAS 2003) Rifampicina 75% AUC LPV/r. Evitar asociación En estudio LPV/r 800/200 mg c/12h 400/400 mg c/12h (La Porte CJL. Abst#A ICAAC 2002). Rifamicinas + LPV/RTV + variabilidad PK Niveles más estables Peor tolerancia

29 IP + rifabutina asociado a NVP/EFV IP + rifabutina asociado a NVP/EFV 0 Considerar 300 mg/día RFB o en terapia intermitente 300 mg 3 veces x semana. Burman WJ. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Asociaciones de varios inductores/inhibidores Determinar niveles plasmáticos

30 Conclusiones ã Las interacciones entre antirretrovirales y antituberculosos son complejas. ã Es importante garantizar una adecuada adherencia DOT ã Nuevos datos ã Rifampicina + EFV: valorar 800 mg/día EFV ã Rifabutina + EFV: 600 mg/día RFB, ¿valorar EFV? ã Rifampicina + NVP: no requiere aumento de dosis ¿Cmin baja? ã Rifampicina + LPV/r: LPV/r 400/400 (ó 800/200) mg c/12h ã Rifabutina + IP: 150 mg RFB c/24h (3x sem con RTV) terapia interm 300 mg RFB 3x sem (150 si RTV) ã Interacciones complejas: monitorizar niveles.


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