ETRAVIRINA QUE HAY DE NUEVO? Parte 1

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1 ETRAVIRINA QUE HAY DE NUEVO? Parte 1
Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&H Fundación Apoyarte

2 Nuevos Conceptos – Reservorios virales
1. La TARAE reduce la viremia hasta niveles indetectables (< 50 cop/mL) en dos fases iniciales: La mayoría de la viremia es aportada por LTCD4+ activados que desaparecen rápidamente al inicio de la TARAE. Otras líneas celulares como macrófagos, monocitos y CD4+ en activación parcial aportan el resto y son destruidos en una segunda fase. 2. Incluso en pacientes en TARAE supresiva, el virus permanece en reservorios estables de CD4+ “durmientes” en santuarios inmunológicos. 3. Por este motivo la TARAE sola no es capaz de erradicar el virus. 4. En pacientes en TARAE con CV < 50 copias, es posible detectar viremias residuales (VR) entre 1 y 5 copias/mL.

3 Nuevos conceptos – potencia ATRV
Potencia ARV es medida por parámetros: IC50 (concentración a la que un ARV inhibe al 50% de su efectividad máxima), Cociente inhibitorio (IQ): Concentración plasmatica/ IC50. Estos parámetros no tienen en cuenta la pendiente de actividad m de cada droga. Lin Shen, MD, and Robert F. Siliciano. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2008;122:22-28 CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano

4 Nuevos conceptos – potencia ATRV
La magnitud m habla de la cooperatividad de la reacción ligando-macromolécula: , Relación dosis respuesta. M > 1 indica que en la medida que haya más ligando unido al receptor aumenta la afinidad por otros ligandos. M= 1 es independiente y M < 1 es negativo.

5 Nuevos conceptos – potencia ATRV

6 Nuevos conceptos – potencia ATRV

7 Nuevos conceptos – potencia ATRV
En ensayos In vitro se calcularon las m de diferentes medicamentos. La m de los INTR e inhibidores de integrasa fue cercana 1. La de los INNTR e IPs fue > 1. El nuevo parametro: Potencial Instantaneo Inhibitorio (PII): IC50, m y concentración clinica efectiva. El PII refleja la reducción logarítmica en un ciclo de infección in vitro a la concentración clínica relevante de cada droga.

8 Nuevos conceptos – potencia ATRV
Este PII varía en cada ARV debido a la magnitud de m. PII de los ATRV a concentraciones mínimas, promedio y máximas

9 Nuevos conceptos – potencia ATRV
Matematicamente demostrable porque son mejores los esquemas con INNTR e IPs. El parámetro m es determinante en la evaluación de la actividad antiviral y se relaciona positivamente con el PII. El PII varía además de acuerdo a la concentración y la vida media del ARV: IDV y SQV : PII cae rápido con el intervalo interdosis o con dosis perdidas, EFV y DRV mantiene su PII gracias a su T1/2 más larga. Los ATRV que mantienen su PPI a pesar de la concentración se correlacionan con el éxito observado en ensayos clínicos.

10 PIIs de los ATRV en el tiempo después de alcanzar la Cmax
Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, McMahon MA, Callender M, Zhang H, Zhou Y, Pitt E, Anderson KS, Acosta EP, Siliciano RF. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med Jul;14(7):762-6 CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano PIIs de los ATRV en el tiempo después de alcanzar la Cmax

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12 Enero 2008

13 Semana 24 Desenlace primario
DUET-1 y 2: Ensayos de fase III de ETR + DRV/RTV- Conteniendo TOB Semana 24 Desenlace primario Semana 48 Pacientes VIH en falla virológica en TARAE con historia de ≥ 1 mutaciones de resistencia a INNTR, ≥ 3 mutaciones primarias a IPs y cv VIH-ARN > 5000 copias/mL (DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591) ETR 200 mg BID + DRV/RTV + TOB* (n = 599) Placebo + DRV/RTV+ TOB* (n = 604) BID, twice daily; DRV, darunavir; ETR, etravirine; OBR, optimized background regimen; RTV, ritonavir; TLOVR, time to loss of virologic response. Finally, the next-generation NNRTI etravirine was approved based on data from the pivotal DUET-1 and DUET-2 trials. In these trials, treatment-experienced patients were randomly assigned to receive placebo or etravirine 200 mg twice daily, each combined with a darunavir/ritonavir-containing OBR. *Terapia optimizada de base selecionada por el investigador, contiene DRV/RTV 600/100 mg/day BID + ≥ 2 INTRs ± ENF Haubrich R, et al. CROI Abstract Johnson M, et al. CROI Abstract 791. 13 13 13 13

14 Demografía y antecedentes ATRV
Parámetro, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Género Masculino 90 89 Raza Caucásico 70 Negro 13 Latino 11 12 Uso previo de ARV Numero de ARVs previamente tomados (media) DRV/r 4 5 Uso previos de NVP 57 59 Uso previo de EFV 72 Mutaciones Detectables ≥2 INNTR MARs* 69 ≥3 IPs primarias MARs‡ 97 BR Uso de ENF (total) 46 47 Reuso de ENF 20 Uo ENF de novo 26 No uso de ENF 55 53 Agentes activos de base (SSf) = 0 17 16 Agentes activos de base (SSf) = 1 37 39 *De la lista extendida de MAR de INNTR (Tambuyzer L, et al. EHDRW Abstract 67); ‡From Johnson et al. Top HIV Med 2005;13: ARVs = antiretrovirals; EFV = efavirenz; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; MAR = Mutación asociada a Resistencia; IP = inhibidor de proteasar; SSF = Score de Sensibilidad fenotipica; NVP = nevirapine

15 Características de base de la enfermedad
Parámetro ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Características de la enfermedad Duración de la infección por VIH, años, media (rango) 14 (2.5–25.4) 14 (4.6–26.2) CDC categoría C, % 58 59 Carga viral, log10 copias/mL, media (rango) 4.8 (2.7–6.8) 4.8 (2.2–6.5) Recuento CD4, cels/mL, media (rango) 99 (1–789) 109 (0–912) Carga viral categórica (copias/mL) <30 000, % 28 29 30 000– , % 34 35 > , % 38 36 Recuento CD4 categórica (cels/mm3) <50, % 50–200, % 200–350, % 20 21 ≥350, % 10 Coinfección Hepatitis B/C Positive, % 13 12 ETR = etravirine; BR = background regimen; CDC = Centers for Disease Control

16 Pacientes con cv VIH-1 < 50 c/mL (% ± 95% CI)
DUET-1 y -2: CV < 50 c/mL a la semana 48, total, y por agentes activos en TOB Diferencia de media en recuento de CD4 a la semana 48 significativamente mayor en el brazo ETR: +98 cels/mm3 vs +73 cels/mm3 en placebo[1,2] 100 ETR (n = 599) ITT-TLOVR 90 Placebo (n = 604) 80 70 61% 60 Pacientes con cv VIH-1 < 50 c/mL (% ± 95% CI) 50 ETR, etravirine; ITT, intent to treat; OBR, optimized background regimen; TLOVR, time to loss of virologic response. At Week 48 in a combined analysis from the DUET-1 and DUET-2 trials, the proportion of patients who achieved HIV-1 RNA < 50 copies/mL was significantly higher among those who received etravirine vs placebo with OBR. An important difference in this study from the other trials of new antiretrovirals in treatment-experienced patients is that the OBR in both treatment arms had to include darunavir/ritonavir and the majority of subjects were darunavir naive. Therefore, it is important to point out that the patients in these trials were receiving one of the newer PIs that is often active against even PI-resistant viruses. 40 30 40% 20 10 P < .0001 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 Tiempo (semanas) Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791. ITT: Intent to treat; TLOVR: Time to loss of virologic response 16

17 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso de ENF (ITT-TLOVR) Placebo + BR ETR + BR p=0.0116 80 71% p<0.0001 59% p<0.0001 58% 60 52% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 40 36% 24% 20 192/327 117/322 62/119 30/123 109/153 93/159 No uso de ENF Reuso de ENF ENF de novo Sin importar el uso de ENF, los pacientes en el grupo de ETR lograron una respuesta virológica mayor que los pacientes en el grupo placebo El uso de ENF fue un predictor significativo de la respuesta en los dos grupos de tratamiento (ETR: p=0.0018; placebo: p<0.0001) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; valor p del modelo de regresión logística

18 DUET-1 y -2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 por SSF
100 80 76 61 60 60 Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL (%) 40 33 26 ETR, etravirine; OBR, optimized background regimen; PSS, phenotypic sensitivity score. Again, there was a strong relationship between the number of active drugs in the background regimen (0, 1, or ≥ 2, here assessed by phenotypic susceptibility score) and the virologic response, both in the etravirine group as well as in the placebo group. 20 121/203 51/196 229/300 187/305 12/36 0/35 1 ≥ 2 No. de agentes activos en TOB por SSF DRV Considerado activo si FC < 40) Haubrich R, et al. CROI Abstract 790. Johnson M, et al. CROI Abstract 791. 18

19 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por SSF en línea de base (TLOVR): todos los pacientes
100 Placebo + BR ETR + BR p=0.0022 78% 80 p<0.0001 67% 63% p<0.0001 60 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 46% 40 32% 20 6% 40/87 5/83 125/200 64/201 197/252 169/252 1 ≥2 Número de agentes ARV sensibles de base (SSF) La diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos ETR y placebo fue más evidente en los pacientes que no tenían agentes sensibles en su esquema de base (40%) El número de agentes sensibles en el esquema de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) Valores p de los modelos de regresión logístical; ENF se tomó como sensible si se usaba de novo DRV se tomó como sensible si el cambio en el aumento (FC) ≤10 ETR no incluido en SSF El análisis excluye pacientes que descontinuaron por razónez diferentes a falla virológica ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; p value from logistic regression model; PSS = phenotypic sensitivity score

20 Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por raza (ITT-TLOVR)
Placebo + BR ETR + BR 80 p<0.0001 p=0.0118 61% p=0.0150 60 57% 53% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 41% 40 36% 34% 20 37/70 24/70 228/373 156/376 34/60 24/66 Negra Caucasica Hispano ETR + BR mostraron respuesta virológica superior vs placebo + BR, sin importar la raza La raza no fue un prdictor significativo de respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.3757; placebo: p=0.6864) Debido al bajo número de pacientes, grupos asiáticos y otros no se analizaron ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

21 Respuesta (<50 copias/mL) a ala semana 48 por género (ITT-TLOVR)
Placebo + BR ETR + BR 80 p=0.1185 p<0.0001 62% 60% 60 49% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 38% 40 20 37/60 34/69 326/539 206/535 Female Male A pesar de que las tasas de respuesta en el grupo ETR + BR fueron similares entre hombres y mujeres, este grupo mostró una respuesta estadísticamente mayor versus placebo + BR, solo en hombres La falta de significancia estadística para mujeres puede ser por la alta respuesta en el grupo placevo y el tamaño de muestra limitado El genero no fue un predictor significativo de la respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.8115; placebo: p=0.0703) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

22 Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por carga viral de base (ITT-TLOVR)
Placebo + BR ETR + BR 80 76% p<0.0001 61% 60 56% p<0.0001 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 49% 38% 40 28% 20 125/165 97/174 126/206 82/213 112/228 61/217 <30 000 30 000– > Carga viral de base (copias/mL) La carga viral de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) ETR mostró sin embargo superior respuesta virológica did however provide superior virologic response versus placebo in each subgroup ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

23 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por recuento de CD4(ITT-TLOVR)
Placebo + BR ETR + BR p<0.0061 80 74% p<0.0002 72% 65% 60 p<0.0001 52% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 51% 48% 45% 40 45/ 209 22% 20 96/213 45/209 136/208 99/208 88/119 65/125 42/58 31/61 <50 50–200 200–350 ≥350 Recuento de CD4 de base (cel/mm3) El recuento de CD4 de base fue u predictor significativo de la respuesta virológica (ETR: p=0.0012; placebo: p<0.0001) ETR sin embargo mostró respuesta virológica superior versus placebo en cada grupo ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

24 Respuesta (<50 copies/mL) a la semana 48 por coinfección con hepatitis B and C (ITT-TLOVR)
Placebo + BR ETR + BR 80 p<0.0001 p=0.3028 61% 60% 60 51% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 38% 40 20 304/495 190/495 43/72 34/67 Hepatitis B y C negativo Hepatitis B y C positivo La coinfección con Hepatitis no fue un predictor significativo de la respuesta virológicaen el grupo ETR (ETR p=0.7555; placebo p=0.0219) ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

25 Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de INNNTR (ITT-TLOVR)
80 Placebo + BR ETR + BR p<0.0001 67% p<0.0001 58% 60 45% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 40 35% 20 187/281 128/282 155/269 95/274 1 2 Número de INNTRs previamente usados hasta la línea de base El número de INNTR previamente usados fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.0052; placebo: p=0.0535) ETR mostró un respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el número de INNTR previamente usados ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

26 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de EFV (ITT-TLOVR) 80 Placebo + BR ETR + BR p<0.0001 p=0.0206 60% 61% 60 48% Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 40 37% 20 107/178 79/166 256/421 161/438 No uso de EFV Uso de EFV El uso previo de EFV no fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.5647; placebo: p=0.0119) ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso previo de EFV ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

27 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%)
Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de NVP (ITT-TLOVR) 80 Placebo + BR ETR + BR p<0.0001 p<0.0001 60% 61% 60 Pacientes con carga viral <50 copias/mL a la semana 48 (%) 39% 40% 40 20 153/257 97/250 210/342 143/354 No uso de NVP Uso de NVP El uso previo de NVP no fue u predictor significativo de la respuesta virológica en ningún grupo (ETR: p=0.8995; placebo: p=0.6032) ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso de NVP ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

28 Eventos adversos (sin importar causalidad) a las 48 semanas de tratamiento
Parámetro ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Duración del tratamiento, semanas 52 51 Cualquier EA (cualquier cause), % 96 Grade 3 or 4 EA 33 35 Suspención por EA 7 6 EA serio 20 23 Muerte (cualquier causa)* 2 3 Eas más comunes‡, % Rash (cualquier tipo) 19 11 Diarrea 18 24 Nausea 15 13 Cefalea Nasofaringitis 10 EAs de interes, % Desordene sdel SNC 17 Psiquiátricos Hepáticos *All deaths in the ETR group were considered not or doubtfully related to ETR. One death in the pooled placebo group was considered possibly related to the BR; ‡Occurring in at least 10% of patients in the ETR group EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

29 Incidencia de Rash (cualquier tipo) en el tiempo
8 12 10 6 4 2 16 14 Patients with new onset rash (%) 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Tiempo (semanas) Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) El Rash fue más frecuente durante las dos primeras semanas de tratamiento con ETR Para los pacientes en el grupo ETR Promedio de aparición inicial 14 days Promedio de duración 15 días ETR = etravirine; BR = background regimen

30 Rash (cualquier tipo) después de 48 semanas de tratamiento
Parameter ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Cualquier rash , % 19 11 Grado 1 10 8 Grado 2 9 4 Grado 3 1* Grado 4 <1‡ Suspensión por rash, % 2 Promedio de inicio, días 14 50 Promedio de duración , días 15 26 *Ocho pacientes en el grupo ETR reportaron rash grado 3; ‡ El evento grado rash 4 parece fue producido por reacción a trimethoprim/sulfamethoxazole Para la mayoría de pacientes, el rash fue leve a moderado La tasa de abandono fue baja en el grupo ETR ETR = etravirine; BR = background regimen; AE = adverse event; SJS = Stevens-Johnson syndrome

31 Resumen de eventos neuropsiquiátricos de interés a las 48 semanas
Parameter, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Cualquier EA neuropsi. De interès* 30 34 Cualquier EA neuropsi. Grados 1 o 2 33 Grado 1 21 23 Grado 2 12 15 Cualquier EA neuropsi. Grados 3 o 4 <1 2 Grado 3 Grado 4 EA neuropsi. Relacionado al tto.‡ 11 14 Cualquier EA neuropsi. Serio Suspensión por EA neuropsi. Interrupción temporal po EA neuropsi. 1 *Neuropsychiatric events of interest were identified based on the type of events commonly seen with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ‘neuropsychiatric events’ ‡Possibly, probably or very likely related to the investigational medication EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; EFV = efavirenz; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

32 Eventos neuropsiquiátricos a las 48 semanas por historia psiquiátrica
Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) Incidencia (%) Pacientes sin historia de síntomas psiquiátricos Pacientes con historia de síntomas psiquiátricos 22% 40% 30% 10 20 30 40 50 110/278 104/263 71/321 101/341 No hubo diferencia significativa entre grupos EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

33 Eventos del sistema nervioso de interés a las 48 semanas
Parameter, % ETR + BR (n=599) Placebo + BR (n=604) Desordenes del SNC * 17 20‡ Cefalea 11 13 Mareo 3 4 Somnolencia 2 Perdida de memoria 1 Amnesia Alteración de la atención <1 Grado 3 o 4 de EA del SNC Suspención por EA del SNC *Most common nervous system events are listed (reported in at least 0.3% of patients in the ETR group); Nervous system events of interest were selected based the type of AEs commonly reported with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ,nervous system disorders’; ‡p=0.2660; Fisher’s exact test Todos los EA del SNC de interés, fueron reportados en ≤1% de los pacientes tratados con ETR, con la excepción de la cefalea, mareo y somnolencia EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

34 Eventos del SNC de interés: incidencia de nuevos Eas a en 48 semanas
10 Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) 9 8 7 6 Pacientes con nuevo EA(%) 5 4 3 2 1 2 4 6 8 10 12 14 16 20 24 28 30 32 34 36 38 42 46 48 44 40 26 22 18 Inicio (semana) La incidencia de eventos nuevos del SNC con ETR fue comparable al placeboy decayó en el tiempo EA: evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen